Ch.158 Actinomycosis, Nocardiosis, and Actinomycetoma 放線菌病、奴卡氏菌病與放線菌性足菌腫

1. Overview & Grain-producing Diseases（總論與產生顆粒的疾病）

• Actinomyces 與 Nocardia 是同屬 class Actinobacteria、order Actinomycetales 的絲狀細菌（filamentous bacteria）；因為傾向長出分枝絲狀構造、類似放射狀菌絲（actino = sun），長期被誤歸為真菌。p.2876
• 三種疾病的來源：
  • Actinomycosis：厭氧、內源性（endogenous）Actinomyces，屬呼吸道、腸道、泌尿生殖道正常菌叢，造成局部化膿與瘻管（類似牛的 lumpy jaw）。
  • Nocardiosis：好氧、環境中的 Nocardia，可造成 primary cutaneous disease（cellulitis、paronychia、abscess），最醒目的是 lymphocutaneous sporotrichoid 型；由肺部經血行散播到皮膚者，特徵上見於免疫抑制。
  • Actinomycetoma：其他好氧、環境中的 Nocardia 與 Actinomyces（原文用字）菌種造成，是 mycetoma 兩型之一。
  p.2876
• Actinomycosis 與 actinomycetoma 的主要區分概念在於來源：前者 endogenous，mycetoma 的病原為環境中的 actinomyces（exogenous origin）。p.2876
• Sulfur granule（grain）：感染組織內絲狀細菌聚集成團，被視為這類感染的特徵，但不一定出現、也不具特異性。p.2876

Table 158-1 Diagnostic Approach to Diseases That Produce Grains，p.2877（已對照原頁圖片）。

2. Actinomycosis: Epidemiology & Clinical Features（放線菌病：流行病學與臨床）

Definition & Epidemiology

• Definition：由內源性 Actinomyces 造成的慢性、進行性、緩慢（indolent）感染；菌為口腔、咽、遠端食道、泌尿生殖道黏膜的常居菌。p.2876
• History：Israel 於 1878 年描述；目前自人體檢體分離、正式發表的 Actinomyces 有 25 種。p.2876
• 全球分布、相對少見，有下降趨勢，尤其在已開發國家（口腔照護較好、對許多抗生素敏感）。p.2876–2877
• 較常見於男性、20–60 歲；但 genitourinary actinomycosis 以女性為主（與 IUD 有關）。現今有見到較多侷限於口腔、尚未形成皮膚瘻管之輕微病例的趨勢，診斷需高度懷疑。p.2877

Clinical clues（何時懷疑）

• 出現以下 1 of 3 features 時應懷疑：皮膚與皮下的腫塊狀發炎浸潤、竇道（sinus）形成並引流、短期抗生素治療後復發或治療無效。肉眼可見 actinomycotic granules 時非常具提示性。p.2877

Clinical forms（臨床型）

• Cervicofacial 其他特點：有時被報告為無痛，但可能有疼痛、發燒、白血球增多；表面皮膚可能呈 purplish red；可能出現 trismus；骨侵犯（多為下顎）10%；延伸到耳朵可表現為 chronic otitis media 或 mastoiditis；淋巴結擴散與 regional lymphadenopathy 不常見。p.2877–2878

3. Actinomycosis: Etiology, Diagnosis & Pathology（病因、診斷與病理）

Etiology & Pathogenesis

• 病原：endogenous、anaerobic 或 microaerophile、Gram-positive、non–spore-forming 細菌（family Actinomycetaceae, genus Actinomyces）。p.2879
• A. israelii 是最常見病原，通常為 polymicrobial infection 的一部分（混合厭氧菌與 Gram-positive cocci）。p.2876 口頸部以 A. israelii、A. naeslundii、A. viscosus、A. odontolyticus 為主；胸部疾病似乎以 Actinomyces graevenitzii 為主。p.2879
• 多數病例混合同一棲位的其他菌，應視為 synergistic infection：Actinomyces 是 guiding organism，伴隨菌可有 1–9 種（如 Bacteroides、厭氧鏈球菌、Aggregatibacter、coagulase-negative staphylococci）。p.2879
• 入侵門戶為黏膜破損；口頸部多來自 periapical abscess 或牙科處置後，牙科處置後 Actinomyces bacteremia 似乎相當常見。內源性來源的唯一例外是拳擊或咬傷後的手部感染。p.2879
• 組織中細菌聚成 sulfur granules，周圍常為急慢性發炎（通常為 neutrophils）、肉芽組織與纖維化；可有 foamy histiocytes，但真正的 granuloma 形成罕見。顆粒也可見於 mycetoma 與 botryomycosis，不具特異性。p.2879
• Risk factors：多數病人免疫正常；與長期類固醇、bisphosphonates、白血病化療、HIV、肺與腎移植、酒精濫用，以及外傷、近期手術或放射造成的局部組織傷害有關。p.2879

Laboratory testing

• 直接鏡檢：Gram stain 可見絲狀 Actinomyces。來自無菌部位的培養分離可視為診斷，但部分研究的培養陽性率低至 35%。p.2879
• 需在厭氧條件處理並告知實驗室臨床懷疑；best material 為膿、組織或顆粒，培養前避免抗生素；swab 不是適當採檢方式。p.2879
• 培養：thioglycolate（加 0.5 sterile rabbit serum），35°C，14 days；菌落 5–7 days 可出現，但可能需最多 2 weeks。A. israelii 典型為 “molar tooth” colony，broth 中呈團塊狀；A. odontolyticus 菌落呈紅或鏽色；Actinomyces 為 indole-negative。新技術包括 PCR、16S rDNA 定序、FISH、mass spectrometry。p.2879

Pathology

• Grains 通常為黃色（故名 sulfur granules），也可為白、粉灰、灰或棕色。組織中需特殊染色（Brown-Brenn、Gram、Giemsa、Gomori）顯示絲狀構造。p.2879
• 顆粒可能很少：一項 181 例研究中 25% 檢體整片只有一顆。顯微鏡下顆粒周圍可能可見 Splendore-Hoeppli phenomenon（嗜酸性物質環）。p.2879–2880
• Fite-modified acid-fast stain 不染色可將 Actinomyces 與通常 acid-fast 陽性的 Nocardia 區分110-25；eumycetoma 顆粒 PAS 與 Gomori 陽性；botryomycosis 顆粒為非絲狀細菌團塊。部分菌種（含 A. israelii）有 direct immunofluorescent staining。p.2880
• Imaging：早期非特異、無診斷性；晚期 CT／MRI 可能只見非特異發現（abscess 或 phlegmon），但可能提供良好解剖定位，利於抽吸取膿做鏡檢與培養。p.2880

4. Actinomycosis: Differential Diagnosis & Management（鑑別診斷與治療）

Table 158-2 Differential Diagnosis of Actinomycosis（Site-Specific），p.2880。

Medications

• Treatment of choice：penicillin G 18–24 million units IV，2–6 weeks，接著口服 penicillin 或 amoxicillin 6–12 months；產生 penicillin 抗藥的風險低。p.2880
• 此長療程可能並非所有病人都需要：cervicofacial 或侷限性疾病可較短；原則是治療到臨床病灶完全消失。早期、侷限者可短至 cervicofacial 30 days、pelvic 或 thoracic 3 months（需密切追蹤）；periapical actinomycosis 可用 curettage 加 10 days 抗生素。p.2880
• 部分作者建議起始用 β-lactam 加 β-lactamase inhibitor（clavulanate 或 tazobactam），以額外涵蓋 S. aureus 與 Gram-negative anaerobes 等潛在的 β-lactamase 產生菌（原文誤植為 β-lactam inhibitor／β-lactam producers）。p.2880
• Penicillin 過敏的替代：tetracycline、doxycycline、erythromycin、clindamycin；imipenem 曾成功作為短期治療；CNS 侵犯時以 chloramphenicol 替代 penicillin；部分研究顯示許多菌種對 linezolid、tigecycline 敏感。p.2880
• 復發或死亡的危險因子：病程超過 2 months、未接受抗生素或手術治療、以針吸而非開放引流或切除。p.2880
• Surgery：胸、腹、骨盆、CNS 的大範圍病灶適用（切除壞死組織、竇道、引流膿瘍、骨刮除），一定合併抗生素。p.2880
• Prevention：良好口腔衛生、預防牙周病可能減少 colonization；照顧 IUD 使用者的醫師應注意此風險。p.2880

5. Nocardiosis: Epidemiology & Clinical Features（奴卡氏菌病：流行病學與臨床）

Definition & Epidemiology

• Nocardia：aerobic Gram-positive filamentous bacteria110-25；全球分布、由環境取得，經外傷接種造成感染。p.2880
• Cutaneous nocardiosis 分兩種：primary（外傷直接接種）是免疫正常者的疾病；secondary（通常由肺部經血行播種）見於免疫抑制。肺部感染多見於免疫不全者，皮膚感染多見於免疫正常者。p.2880–2881
• Primary skin disease 多由 N. brasiliensis 造成；血行散播者最可能是 N. asteroides。p.2880
• History：Edward Nocard 1888 年自患 farcy 的牛分離；首例人類病例由 Eppinger 1890 年描述（肺與肋膜侵犯，稱 “pseudotuberculosis”）。p.2881
• 到 2017 年美國每年約 1000 例，可能低估；至少 50% 病人有某種免疫抑制；男性較多；最常見表現為肺部疾病。Primary cutaneous 佔 nocardiosis 的 5–24%；歐洲 primary cutaneous 較多，可能因環境中較常分離出 N. brasiliensis。p.2881

Cutaneous findings

• 表現：abscess、cellulitis，或更具特徵的 lymphocutaneous nodules in a sporotrichoid pattern；血行散播時皮膚可見 hemorrhagic pustules、ecthyma、abscesses。多數系列中皮膚是僅次於肺的第二常見部位。p.2881
• Predisposing：園藝或農作接觸土壤沙子、灌木刺傷、跌倒、意外；常見的刺傷或園藝史可能讓人誤診為 sporotrichosis。昆蟲咬傷、貓抓傷（甚至只是接觸）曾被報告為入侵門戶，尤其在兒童。p.2881
• 免疫抑制者也可發生：AIDS 病人系列中 11% 有皮膚病灶（多為皮膚膿瘍、suppurative adenitis）；曾報告於使用 anti-TNF 生物製劑治療 Crohn disease、以及 pemphigus 免疫抑制治療的病人。p.2881
• 其他型態：ulcerative bullous、linear/keloid、nodulopustular，可能演變為較典型的 sporotrichoid 型；sporotrichoid（lymphocutaneous）型可能佔所有 Nocardia 皮膚感染的 24%。p.2881
• Sporotrichoid 型：upper extremity 是最常見部位（下肢與頸臉部也有報告）；常見病史是接種後 2–4 weeks 在上肢出現單一丘疹或結節，之後沿淋巴引流往近端出現結節110-25。原發病灶先溫熱壓痛，再波動、潰瘍；全身症狀輕微；regional lymphadenitis 常見，lymphangitis 不常見。p.2881
• 可急性表現為 eccrine hidradenitis，或慢性表現為 hyperkeratotic plaques；可突然發生、數月到數年後再活化，或慢性病程長達 10 years。極罕見情況下單純皮膚病灶可能導致全身性疾病。p.2881–2882
• Cellulitis 型最常侵犯下肢，相對地 sporotrichoid 型最常侵犯上肢110-25。p.2882
• 臉部曾被報告為罕見部位，可有多個引流竇道但沒有 grains，以此與 mycetoma 型區分。p.2882
• 兒童常表現為下肢與軀幹的 cellulitis、abscesses、lymphadenitis；20% 有多處病灶。p.2882
• Sternal wound infection：通常在胸腔手術後約 1 month 發生；diabetes mellitus 似乎是唯一可辨識的危險因子；一次群聚中麻醉科醫師手部培養出 Nocardia farcinica。p.2882

Noncutaneous findings

• 肺部是最常見的臨床感染型，致病菌種常與 primary cutaneous 不同（以 N. asteroides 為主）：可為急性肺炎，或慢性 bronchopneumonia、膿瘍、空洞。p.2882
• Nocardia bacteremia 見於合併惡性腫瘤者，最常分離出 N. asteroides；許多病人有皮膚或皮下結節與膿瘍；catheter-associated nocardemia 有充分記載。p.2882

6. Nocardiosis: Etiology, Risk Factors & Diagnosis（病因、危險因子與診斷）

Etiology & Pathogenesis

• Nocardia 屬超過 80 種，約 30 種曾致人類疾病。N. asteroides 最常與肺部及全身性疾病有關，N. brasiliensis 最常與皮膚感染有關；primary cutaneous nocardiosis 最常見病原為 N. brasiliensis，另有 N. asteroides、N. otitidiscaviarum、N. nova、N. farcinica、N. takedensis。p.2882
• Nocardia 屬 aerobic nocardioform actinomycetes（同組還有 Mycobacterium、Corynebacterium、Rhodococcus、Gordona）：細胞壁含 mycolic acid，因此有不同程度的 acid fastness。p.2882
• 組織反應通常為 neutrophilic，膿瘍內可見分枝、念珠狀（beading）絲狀菌；primary cutaneous nocardiosis 中 sulfur granules 不常見，曾見於 disseminated disease，在 mycetoma 型較常見且被視為特徵。p.2882
• 毒力：部分強毒株可抵抗 neutrophil 殺菌，並可在 in vitro 抑制 phagosome-lysosome fusion，形成可在巨噬細胞內存活的 L-forms（細胞壁缺陷的 L-forms 可能解釋偶發的晚期復發）；superoxide dismutase、細胞壁 glycolipids 也與毒力有關。p.2882
• 缺乏細胞免疫使移植與 AIDS 病人易感染；美國移植病人最多佔 13% 病例。p.2883
• 較難治的菌種：N. farcinica 對多種抗生素高度抗藥（p.2883 寫 third-generation cephalosporins 與 aminoglycosides；p.2884 寫 third-generation cephalosporin 與 imipenem）；Nocardia pseudobrasiliensis 散播率較高。p.2883–2884

Risk factors

• Primary cutaneous 典型發生於免疫正常者；但許多肺部感染後散播的病例發生於免疫抑制：惡性腫瘤（化療或類固醇中）、移植（以腎與心臟移植最常見）、AIDS、IV drug abuse、systemic lupus、nephrotic syndrome。Corticosteroids（單用或合併其他免疫抑制藥）是重要危險因子。p.2883

Diagnosis

• 確定診斷只能靠培養分離出 Nocardia。p.2883
• 直接鏡檢：Gram-positive、分枝的絲狀 “hyphae”（實為細菌），特徵上呈直角分枝；acid-fast stains（Fite-Faraco、modified Kinyoun）可染出；At-a-glance 寫法為 thin, Gram-positive branching bacteria，weakly positive with acid-fast staining110-25。對 disseminated 與化膿病灶直接鏡檢找顆粒非常重要。p.2881、p.2883
• 培養：應觀察最多 2–3 weeks（At-a-glance 寫 5–7 days）；在一般培養基上 2 days 至 2 weeks 緩慢生長，易被其他細菌蓋過，故從土壤與非無菌部位分離可能困難；Nocardia 無法耐受 mycobacterial culture 的消化處理。可用 Thayer-Martin、buffered charcoal-yeast extract agar，檢體需先以低 pH potassium chloride–hydrochloric acid 處理 4 minutes。p.2881、p.2883
• 次培養於 25°C、35°C、45°C；N. asteroides grows best at 35°C；培養可見 chalky 外觀的 aerial “hyphae”。菌落顏色：N. asteroides complex salmon pink 至 orange、N. brasiliensis 通常 orange、N. otitidiscaviarum 通常 pale。p.2883
• 16S ribosomal RNA sequencing 是 the best tool，已成為鑑定 Nocardia 菌種的 gold standard（但昂貴、耗時）；鑑定菌種有助選擇抗生素。p.2883
• Pathology：monocytic infiltrates、fibrinopurulent exudates、granuloma、chronic nodular dermatitis、microabscess、coccobacillary organisms；顆粒曾見於 disseminated cases。p.2883
• Imaging（肺）：irregular nodular、reticulonodular 或 diffuse pneumonitic patterns；CT 可找空洞。p.2883
• Diagnostic algorithm：sporotrichoid 病灶應做細菌、黴菌、分枝桿菌培養（鑑別 sporotrichosis、tuberculosis、Mycobacterium marinum）；leishmaniasis 盛行區另加直接鏡檢、NNN（Novy-MacNeal-Nicolle）culture、leishmanin test；切片可判斷有無 granuloma。p.2883

Differential diagnosis

Abscess 型需與 S. aureus 化膿感染區分；lymphocutaneous sporotrichoid 型見下表。p.2883

Table 158-3 Differential Diagnosis of Lymphocutaneous Nocardiosis，p.2884。

7. Nocardiosis: Course & Management（病程與治療）

• Prognosis：primary cutaneous nocardiosis 給予適當抗生素時預後良好；disseminated（尤其合併免疫抑制、廣泛肺部侵犯或 bacteremia）預後較差。兒童 Nocardia cellulitis 或 lymphadenitis 曾有自發緩解或在不適當治療下仍好轉的報告。p.2884
• 治療 = 適當抗生素 + 手術引流與清創；考量部位與嚴重度、宿主免疫狀態、藥物交互作用與菌種。p.2884

Medications

• Sulfonamides（單用或合併 trimethoprim，即 TMP-SMX）是 Nocardia 感染治療的基石（cornerstone）110-25；但對 N. otitidiscaviarum 無效。At-a-glance：Treatment: sulfonamides。p.2881、p.2884
• 輕至中度 primary cutaneous：sulfonamide（sulfadiazine 或 sulfisoxazole）單用被認為足夠，但其他作者認為 TMP-SMX 是首選（雖無對照試驗；依據為兩藥體外協同作用）。p.2884
• TMP-SMX 固定比例 1:5；建議劑量 TMP 5–10 mg/kg、SMX 25–50 mg/kg，分 2–4 次；primary cutaneous 用 TMP 5 mg/kg 應已足夠。臨床改善應在 3–10 days 內出現，sporotrichoid nodules 與皮膚潰瘍治療 1–4 months 應可治癒；免疫抑制者需延長治療。p.2884
• Sulfonamide 過敏或耐受差：minocycline 100–200 mg twice a day 被視為替代治療。p.2884
• 較嚴重或侵犯其他器官：建議 sulfonamide 合併第二藥；最推薦的 second-line 為 amikacin、imipenem、ceftriaxone；替代 second-line 為 amoxicillin-clavulanate、linezolid。免疫抑制是 2-drug regimen（含 amikacin）的好適應症，曾報告治癒率 88%。p.2884
• N. asteroides 胸骨感染曾對口服 ofloxacin 有反應；N. farcinica 高度建議合併治療；皮膚外 nocardiosis 需延長的靜脈治療後再接口服。p.2884
• Surgery：膿瘍（引流）或廣泛壞死（清創）。p.2884
• Prevention：免疫缺陷狀態下發生率低，不支持預防性抗生素；AIDS 病人已用 TMP-SMX 預防 Pneumocystis 者已同時受到保護。p.2884
• Dapsone 在 Table 187-2 被列為 nocardiosis 的抗感染適應症之一105-30。p.3426（ch187）

8. Actinomycetoma: Definition, Epidemiology & Clinical Features（放線菌足腫：定義、流行病學與臨床）

Definition

• Mycetoma 是皮膚、下方組織、有時骨頭、罕見內臟的慢性感染；由細菌造成者稱 actinomycetoma，相對於由真菌造成的 eumycetoma101-16。臨床為腫瘤樣腫脹與竇道，排出肉眼或顯微鏡可見的 grains。p.2884–2885
• History：近代首次描述 Madura foot 歸於 Gill（1842 年，印度 Madurai）；古印度文獻稱 “padavalmika”（foot anthill）。p.2885

Epidemiology

• Mycetoma 被列入 “top 17” neglected tropical diseases。全球分布，但流行區 “mycetoma belt” 位於北回歸線（Tropic of Cancer）附近，包括非洲、亞洲、拉丁美洲國家，特別是 India、Sudan、Somalia、Mexico、Venezuela。p.2885
• 地區病原：Mexico（97%）、South America、Australia 以 N. brasiliensis 為首；Africa、Saudi Arabia、India 以 Streptomyces somaliensis、Actinomadura pelletieri、Actinomadura madurae 為主；A. madurae 在 Mexico 與 Venezuela 也佔 10–15%。美國偶有病例（特別是南部各州）。p.2885
• 主要影響男性，M:F = 3:1，年齡 21–40 歲；18 歲以下佔 4%，兩性發生率相近；最常見於開發中國家熱帶與亞熱帶的農村農業工作者或戶外活動者。p.2885

Cutaneous findings

• Actinomycetoma 是皮膚與皮下組織的慢性、侷限、緩慢進展、無痛疾病101-16，起於輕微外傷；在農村赤腳或穿涼鞋可視為危險因子。p.2885
• 部位：下肢 71%，足部最常見；小腿、膝、大腿、手、前臂、臉、頸、腹壁也可能受侵。在 Mexico，上背部佔 17–25%（與撿柴等職業有關）。軀幹被視為高風險區，因可能散播到脊髓與肺105-02。p.2885
• Nocardia 造成者發炎非常明顯：腫脹、腫瘤樣或結節樣軟組織腫脹、變形、有相通管道的排膿竇道（pus 97%）。部分作者認為以下三聯徵具 pathognomonic 意義：painless subcutaneous mass、sinus formation、含 grains 的 purulent 或 seropurulent discharge（mycetoma triad）；也可見潰瘍、結痂、疤痕。p.2884–2885
• A. madurae、A. pelletieri、S. somaliensis 造成者發炎較少、竇道較小；A. madurae 主要見於女性的足底。其中許多病原的顆粒可能以肉眼看到，通常為 creamy color，例外是 A. pelletieri 的紅色顆粒。p.2886

Noncutaneous findings & complications

• 病程慢性、進行性，可能侵犯骨頭、肺與腹腔臟器101-16 105-02；At-a-glance：visceral involvement has bad prognosis101-16 105-02。p.2884、p.2886
• 女性懷孕時病灶變大、產後自發改善；晚期可能造成功能障礙。p.2886
• Atypical forms：cryptic mycetoma（無竇道）、minimycetoma（單一或多發小病灶，主要見於兒童與青少年）、偶見足部原發灶的鼠蹊部 “metastatic” lesions。p.2886

Etiology & Pathogenesis

• 致病菌包括 3 genera：Nocardia、Actinomadura、Streptomyces；最常見為 N. brasiliensis、A. madurae、A. pelletieri、S. somaliensis101-16 105-02；較少見為 N. asteroides、N. otitidiscaviarum（N. caviae）、Nocardiopsis dassonvillei、N. transvalensis。At-a-glance：美洲以 N. brasiliensis 為主。p.2884、p.2886–2887
• 對 N. brasiliensis 的宿主反應包括 innate、Th1 與 Th2 免疫；主要細胞為 CD8+ lymphocytes 與 macrophages；在 in vitro 感染或 in vivo 實驗性 actinomycetoma 模型中，巨噬細胞與 dendritic cells 都可變成 foamy cells。病人 IgG1–IgG4 與 IgM 高於對照；動物模型中 IgM 抗體具保護作用，高效價 hyperimmune sera 則否。p.2887
• Risk factor：在高盛行區赤腳行走。p.2887

9. Actinomycetoma: Diagnosis, Pathology & Imaging（診斷、病理與影像）

Laboratory testing

• 病原鑑定仰賴專家；沒有可靠的血清學檢查，但分子技術已顯示實用性。檢體送直接鏡檢、Gram stain、培養。At-a-glance：肉眼或顯微鏡下的 grains usually white109-30；Gram stain 見絲狀細菌。p.2884、p.2887

整理自 p.2887–2888 內文。

• 黑色顆粒一定是真菌、紅色顆粒一定是 actinomycetes，但淺色（白色）顆粒可能由真菌或 actinomycetes 產生109-30。p.2970（ch162）
• 真菌與 actinomycete 造成的 mycetoma 臨床表現非常相似105-02。p.2969（ch162）
• 培養：Sabouraud dextrose agar 或 Lowenstein-Jensen，室溫。Actinomadura、A. israelii、Streptomyces 為 acid-fast–negative。p.2888
• 生化：N. brasiliensis 水解 casein 與 tyrosine、不水解 xanthine；N. otitidiscaviarum casein 與 tyrosine 陰性、xanthine 陽性；N. asteroides 三者皆陰性。p.2888
• 最精確的病原診斷是分子生物學（如 loop-mediated isothermal amplification）。Fine-needle aspiration cytology 與 cell block 技術可用於診斷。p.2887–2888
• N. brasiliensis mycetoma 的 ELISA：偵測兩個 immunodominant antigens（24 與 26 kDa）的抗體，被提議用於評估治療反應；原文認為其已證實與 N. asteroides 的交叉反應可能是額外優點。p.2888

Pathology（Fitzpatrick）

• 皮膚切片在診斷上很重要：H&E 典型見化膿反應（polymorphonuclear cells、纖維化、新生血管），罕見 tuberculoid granuloma。病原在組織中可用 Gomori methenamine silver、PAS、Brown-Brenn（Gram 變法）染色。p.2888

Imaging

• X-ray：界定病灶範圍、判斷骨侵犯；常見 soft-tissue swelling、extrinsic pressure、periosteal reaction、erosion、sclerosis、關節侵犯、骨空洞（“geoda”）。p.2888
• Ultrasonography：hyperreflective echoes 只見於 mycetoma，有助區分 mycetoma 與非 mycetoma，但有竇道時影像可能較不清楚；eumycetoma 的 grain cement 產生大量銳利明亮回音，actinomycetoma 較不明顯（可能因顆粒較小與質地）。p.2888
• MRI 與 CT 是判定範圍（尤其軀幹）最精確的工具，但無法區分 actinomycetoma 與 eumycetoma。MRI “dot-in-circle” sign（多個小圓形高訊號病灶，外圍低訊號環、中央低訊號點）被認為非常具 mycetoma 特徵。p.2889

10. Actinomycetoma: Differential Diagnosis & Botryomycosis（鑑別診斷）

• Table 158-4：eumycotic mycetoma、actinomycosis、botryomycosis、atypical mycobacterial infection、scrofuloderma 與 tuberculous pseudomycetoma。p.2889
• Botryomycosis 在臨床與組織上都可模仿 actinomycetoma 與 eumycetoma；可由多種病原造成，原文 most commonly 之後首列 S. aureus105-02，依序再列 Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Proteus vulgaris、Actinobacillus、Streptococcus、Gram-negative coccobacilli、Propionibacterium acnes 與其他厭氧菌。p.2889
• Botryomycosis：皮膚型佔 75%，內臟侵犯（主要是肺）罕見；延伸至骨頭並不少見；最常侵犯手、頭、足等暴露部位；病人通常有局部外傷、異物、糖尿病或 HIV 等誘因。顆粒中心為病原聚集（最常見 Gram-positive cocci），周圍可能有 Splendore-Hoeppli phenomenon。p.2889
• Tuberculosis 罕見情況下可表現為 pseudomycetoma。p.2889

11. Actinomycetoma: Management（治療）

• 治療需個別化，經濟因素可能影響選擇。治癒定義：無臨床活動、無 grains、培養陰性。治癒率介於 60%–90%105-02；有骨與內臟侵犯者預後差，療程應延長。p.2889
• 以抗生素治療，單用或較佳為合併使用（依部位、散播與嚴重度）；合併治療可預防抗藥並清除殘餘感染。p.2889

Medications

• N. brasiliensis actinomycetoma 首選：dapsone（diaminodiphenylsulfone）100–200 mg/day（3–5 mg/kg）+ TMP-SMX 160/800 mg twice a day，初期病例治療數月，應持續最多 2 years101-16 105-30。p.2889
• Dapsone 也可合併：streptomycin 1 g/day、clofazimine 100 mg/day、rifampin 300 mg twice/day、tetracycline 1 g/day 或 isoniazid 300–600 mg/day。部分抗藥病例用 amoxicillin 500 mg + clavulanic acid 125 mg/day，5 months，特別是懷孕時。Clindamycin、ciprofloxacin、moxifloxacin 曾被建議用於 Nocardia 感染。p.2889
• Aminoglycosides 的體外抑制效果屬 one of the best；amikacin 單用或合併 imipenem 是嚴重或多重抗藥 mycetoma（尤其骨與內臟侵犯）的替代治療。成人 amikacin 15 mg/kg/day（500 mg IM twice a day），3 weeks；可能發生耳毒性與腎毒性。較低效的替代：kanamycin、fosfomycin、streptomycin。p.2889
• Carbapenems（imipenem、meropenem）：對 N. asteroides complex 有良好體外與體內活性，對 A. madurae 體外敏感，對 N. brasiliensis 體外活性看似低；但 imipenem 被提議用於其他藥物無效的嚴重 N. brasiliensis 感染。IV imipenem 需住院，500 mg 3 times daily 單用，或合併 IV amikacin 500 mg twice daily（15 mg/kg），以 21 days 為一週期，特別是肺或腹膜侵犯者。p.2889
• Ramam 兩階段療法：強化期 IV penicillin（1,000,000 IU 每 6 小時）+ IV gentamicin（80 mg twice a day），之後口服 TMP-SMX（80–400 mg twice a day），5–7 weeks。p.2889
• Linezolid：對 N. brasiliensis 有體外活性，對 nocardiosis 病人有療效；主要缺點是價格；最重要的副作用是 myelosuppression。Benzothiazinones（抑制 DprE1）為潛在新藥。p.2889–2890

Monitoring & adverse effects

• 追蹤：臨床評估加上 hemoglobin、white cell count、CRP、ESR、ELISA（若有）、切片與培養。p.2890
• Dapsone 可能造成 methemoglobinemia、hemolytic anemia、hypersensitivity syndrome105-30；使用 dapsone 時必須檢測 G6PD。p.2890
• Amikacin：每 3–5 weeks 做 audiometry 與腎功能檢查。Carbapenems 不應用於對 penicillin 或其他 β-lactam 過敏者。TMP-SMX 與許多嚴重皮膚反應有關。p.2890

Procedures & Prognosis

• Amputation is not indicated：因為截肢有 lymphangitic 或 hematogenous dissemination 的高風險101-16 105-02。p.2890
• 骨、肺或腹腔內臟侵犯時功能障礙常見；The disease may be fatal（可能致命）101-16。p.2890

12. Histopathology（McKee 補充）

Actinomycosis

• A. israelii 是口腔共生菌，也是通常的病原（偶爾為其他菌種）；最常見為 cervicofacial 型，常見於農工、與口腔衛生差有關；兒童少見，年輕男性最常見。排出的膿中偶爾可見最大 2 mm 的黃色 sulfur granules。McKee p.909
• A. israelii：Gram-positive、nonacid-fast、microaerophilic、絲狀分枝細菌。伴隨的 A. actinomycetemcomitans 為 Gram-negative coccobacillus，可抑制纖維母細胞與角質細胞生長。McKee p.910
• 組織：慢性膿瘍與竇道，周圍纖維化與混合發炎浸潤，肉芽組織分隔成小腔；sulfur granules 為交織的細菌，放射狀絲狀，末端常有 opaque clubs；可伴隨 Splendore-Hoeppli phenomenon。McKee p.910

Nocardiosis

• Nocardia：Gram-positive、partially acid-fast 的好氧念珠狀桿菌，以類似 Actinomyces 的分枝絲狀生長。N. asteroides 毒力相對低、通常經吸入感染；N. brasiliensis 毒力較高，可經土壤接種感染免疫正常者，是 sporotrichoid 型最常見病原。McKee p.906
• 免疫正常者的 mycetoma 病灶可形成類似 actinomycosis sulfur granules 的 grains；methenamine silver 最適合顯示組織中的絲狀菌。皮膚組織見潰瘍、膿瘍、壞死、出血、纖維化與竇道；H&E 不易看到菌，可用其 weak acid-fastness 與 Actinomyces 區分；有 sulfur grains 則傾向 actinomycosis。McKee p.906–907

Botryomycosis

• 又稱 bacterial pseudomycosis；常侵犯手、足、頭；可有外傷或異物史；多數病人免疫系統無異常。McKee p.907
• 顆粒由 hyaline matrix 中的非絲狀細菌組成，含 IgG 與 C3（Splendore-Hoeppli phenomenon），呈分葉、「葡萄串」狀；中心 basophilic、周邊 eosinophilic；PAS positive。最常見 S. aureus；真菌、actinomycetes 與 Nocardia 不是病因。McKee p.907

Mycetoma

• 可由細菌（actinomycetoma）或（較少）真菌（eumycetoma）造成；主要位於南緯 15° 至北緯 30°（mycetoma belt）；最常見於足部、20–50 歲、男性明顯居多。真菌造成者一般發炎較輕、侵犯較淺。McKee p.952
• 組織：顆粒位於化膿區，周圍 palisaded histiocytes，外圍多核巨細胞與水腫性肉芽組織；特殊染色可區分：eumycetic 顆粒 PAS 與 silver 陽性、Gram 陰性；有時可見 Splendore-Hoeppli phenomenon。McKee p.953

McKee Table 18.3 Color of granules in mycetoma，McKee p.954（已對照原頁圖片）。