Ch.162 Deep Fungal Infections 深部黴菌感染

1. Overview of Deep Fungal Infections（深部黴菌感染總論）

• Deep fungal infections 分兩大群：subcutaneous mycoses 與 systemic mycoses；兩者都不常見，subcutaneous mycoses 除少數例外，多侷限於熱帶與亞熱帶。p.2965
• Subcutaneous mycoses（又稱 mycoses of implantation）：真菌經穿刺傷（如 thorn prick）直接進入 dermis 或皮下組織；最常見的是 sporotrichosis、mycetoma、chromoblastomycosis，較少見的有 lobomycosis 與 subcutaneous mucormycosis。p.2965
• Subcutaneous mycoses 病人常因皮膚表現就醫；systemic mycoses 只是偶爾有皮膚病灶（皮膚當作入侵門戶，或自深部感染灶散播）。p.2965
• 來自流行區的病人，subcutaneous mycoses 可能以輸入性疾病（imported disease）表現，有時（sometimes）在相隔很多年後。p.2965
• Systemic mycoses 近年成為免疫低下病人（包括 AIDS 與接受惡性腫瘤治療者）的重要伺機性感染；另有一群原發性呼吸道感染（如 histoplasmosis、coccidioidomycosis），可能侵犯原本健康的人以及有基礎疾病者（otherwise healthy individuals and those with underlying illness）。這些致病菌通常是 dimorphic，在生活史不同階段呈現不同型態（yeast 或 mold）。p.2965

AT-A-GLANCE：Subcutaneous mycoses（p.2965）

• 通常是散發性（sporadic），多在熱帶與亞熱帶感染；可造成慢性失能。
• 最適合靠 histopathology 診斷，sporotrichosis 除外；常需要數個月的成功抗黴菌治療。

Table 162-1：Subcutaneous mycoses 摘要

Table 162-1，p.2966–2967（表中的學名拼字有誤，本表依內文改正）。

2. Sporotrichosis（孢子絲菌病）

Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• Sporotrichosis 是由 dimorphic fungus Sporothrix 引起的 subcutaneous 或 systemic fungal infection104-09；以分子技術已知至少 5 種：S. schenckii、S. brasiliensis、S. globosa、S. luriei、S. mexicana，地理分布各異。p.2965
• McKee：S. schenckii sensu lato 是由五個種組成的 complex（S. schenckii sensu stricto、S. globosa、S. brasiliensis、S. luriei、S. mexicana）。McKee p.960
• 此菌存在於自然環境（推測為 mold 型），在感染時以 yeast 型存在；最常見侵犯部位是 dermis 或 subcutis；另有 systemic form。p.2965
• 溫帶與熱帶國家都有；感染率最高的國家是 Mexico、Brazil、South Africa；美國以 midwestern river valleys 最常見；歐洲多數地區現已罕見。自然界生長於腐爛植物（plant debris、leaves、wood）。p.2965
• 通常是散發性，但也可侵犯接觸此菌的工作群體：以 straw 當包裝材料者、gardeners、forestry workers，以及休閒活動會接觸植物殘屑的人102-37。p.2965、p.2968
• Brazil 近來的疫情（主要由 S. brasiliensis 引起）凸顯了其他感染來源：家貓或野貓。感染被認為經局部外傷進入皮膚。p.2968
• McKee：常（often）經木刺（wood splinters）、荊棘（thorns）與 sphagnum moss 接種進皮膚，常為職業性感染102-37；成年男性最常見，兒童也可受影響；少數經 ritual tattooing 或貓傳播。McKee p.960

Clinical features（臨床表現）

• 臨床上有 subcutaneous 與 systemic 兩型104-09；subcutaneous 遠較常見，又分 (a) lymphangitic 與 (b) fixed。p.2968
• Lymphangitic form（較常見）：多在手、足等暴露部位；先出現 dermal nodule，破潰成小潰瘍；引流淋巴管發炎腫脹，沿淋巴管出現一串柔軟的次發結節，也可能破潰。p.2968
• Fixed form：約 15% 的病例；感染侷限於一處（如臉部），形成 granuloma 後可能潰瘍；原發病灶周圍可有 satellite nodules 或潰瘍。p.2968
• 其他變型可能類似 mycetoma、lupus vulgaris、chronic venous ulceration；某些病例（in some cases）深部延伸可能侵犯關節或 tendon sheaths。AIDS 病人常有多處皮膚病灶、沒有明顯淋巴管受侵，也有關節炎等深部感染的報告。p.2968
• Systemic form 少見得多：病灶幾乎可出現在任何部位，最常被描述的是慢性 lung nodules（伴 cavitation）、arthritis 與 meningitis104-09，可與皮膚病灶並存。p.2968
• McKee 把皮膚反應分成三型：lymphocutaneous（最常見）、localized（fixed）與 disseminated cutaneous（罕見，HIV/AIDS 有報告）；fixed form 可能代表高度免疫力。Pulmonary 與 systemic 型多見於免疫抑制者（如酗酒、肺結核、sarcoidosis、DM、長期類固醇）。McKee p.961

Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 診斷材料的主要來源：smears、exudates、biopsies。直接鏡檢很少看到 Sporothrix（yeast 通常數量很少）；但容易在 Sabouraud agar 培養分離104-09。p.2968
• Primary culture 長成 mold：緊密的白色菌落，隨時間變暗；hyphae 產生小的 oval 或 triangular conidia。理想上要在 enriched media（如 brain-heart infusion agar，37°C）轉成 yeast phase 才算完成鑑定。p.2968
• Histopathology：mixed granulomatous reaction 伴 neutrophil microabscesses；若看得到菌，多為 3–5 µm cigar-shaped 或 oval yeast，偶爾被厚的放射狀 eosinophilic fringe 包圍，形成 asteroid body。菌體通常（usually）稀疏分布，可能需要掃描多張切片才找到一個 yeast104-09。p.2968
• Asteroid body 是此菌的特徵，但類似現象也可見於其他感染性病原（如 Schistosoma eggs）。p.2965
• 有些國家有 intradermal sporotrichin skin test，可能（may）有助於決定該做哪些實驗室檢查。p.2968
• McKee：菌體 4–6 µm、round 至 oval，偶為最長 8 µm 的 cigar-shaped；常規染色不易見，以 methenamine silver 或 PAS 染色顯示得最清楚；可位於 eosinophilic radiating material 中心（Splendore-Hoeppli phenomenon，即 asteroid body），多位於 intradermal microabscesses 與 suppurative granulomas，常需檢視許多連續切片；表皮 acanthosis 與 pseudoepitheliomatous hyperplasia；淋巴擴散的結節由中央壞死（含 neutrophils）、epithelioid／giant cells、外層 plasma cells／lymphocytes 與纖維化組成。McKee p.961–962

Differential diagnosis（鑑別診斷）

• 常與 mycobacterial infection（Chap. 157）、primary cutaneous Nocardia infection（Chap. 158）、leishmaniasis（Chap. 178）混淆；Mycobacterium marinum（fish-tank granuloma）尤其酷似 lymphangitic sporotrichosis。p.2968

Course & Management（病程與治療）

• 正確治療下容易痊癒；未治療可持續超過 3 years。p.2968
• 可能自發緩解，但多數病人仍接受抗黴菌治療：itraconazole 200 mg daily 與 terbinafine 250 mg daily（兩者耐受性較好）；deep infection 用 IV amphotericin B；voriconazole、posaconazole 經驗很少。所有情況都治療到臨床痊癒後至少 1 week。p.2968
• 較便宜的替代方案：saturated solution of potassium iodide（SSKI）4–6 mL thrice daily，對 cutaneous types 有效，要持續到臨床痊癒後 3–4 weeks；每日劑量要在 2–3 weeks 內從 1 mL thrice daily 慢慢加上去104-09，以避免 hypersalivation、nausea 等副作用；價格低但難喝。p.2968–2969
• 沒有預防性處置（no preventive management）。p.2969

3. Mycetoma（足菌腫／Madura foot）

Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• Mycetoma 是由不同種的 fungi 或 actinomycetes 引起的慢性局部感染；特徵是病原體聚集成 grains，位於 abscesses 內；grains 經 sinus 排到皮膚表面，或侵犯鄰近骨頭造成一種 osteomyelitis。p.2969
• 疾病以直接蔓延進展，遠處轉移性感染灶非常罕見。p.2969
• 真菌引起者稱 eumycetoma；由 aerobic actinomycetes（filamentous bacteria）引起者稱 actinomycetoma101-16 105-02（見 Chap. 158）。致病菌通常是 soil 或 plant saprophytes，只是偶然的人類病原。p.2969
• WHO 已將 mycetoma 列為 neglected tropical disease。p.2969
• 主要（但非唯一）見於雨量少的 dry tropics；散發性，即使在流行區也少見；溫帶偶有（occasionally）非輸入性病例報告，這些病例最常見菌種是 Scedosporium apiospermum。p.2969
• Actinomycetoma 由 Nocardia sp. 引起者，最常見於 Central America 與 Mexico；世界其他地區最常見的致病菌是真菌 Madurella mycetomatis；actinomycete Streptomyces somaliensis 最常自來自 Sudan 與 Middle East 的病人分離到。p.2969
• 病原體自流行區的土壤或植物（包括 Acacia thorns）中分離或以分子方法偵測到；通常（usually）在穿刺傷後植入皮下。病人通常找不到任何潛在易感因素；病原體能持續存在，似乎與逃避宿主防禦的多種適應有關（如 cell-wall thickening 與 melanin deposition）。p.2969
• McKee：多在 15°S 到 30°N 之間的熱帶（"mycetoma belt"）；最常見於足部；需要反覆輕微外傷接種；多見於 20–50 歲，明顯男性居多；真菌引起者通常比細菌引起者較不發炎、侵犯也較不深。真菌只佔少數病例，其中 M. mycetomatis 是全球最重要的。McKee p.952–953

Clinical features（臨床表現）

• 真菌性與 actinomycete 性 mycetoma 的臨床表現非常相似105-02；最常見於 foot、lower leg、hand，也可侵犯頭部或背部；chest wall 感染最具 Nocardia 的特徵（Chap. 158）。p.2969
• 最早期是堅實、無痛的結節，緩慢擴大，表面出現 papules 與 draining sinus tracts101-16。p.2969
• 併發症：局部腫脹、慢性 sinus 形成，之後侵犯骨頭，使原感染部位變形；病灶除了晚期與 sinus tract 即將穿出皮膚時，很少疼痛。p.2969
• 自原發部位散播極為罕見（exceptionally rare），但可有局部 lymphadenopathy。p.2969

Diagnosis（診斷）

• 找到 grains 是診斷關鍵：通常自 sinus 開口排出；也可用無菌針移除 pustule 或 sinus tract 表面痂皮、輕壓邊緣取得。Grains 是 250–1000 µm 的白色、黑色或紅色顆粒，肉眼可見。p.2970
• Grains 直接鏡檢很重要：可看出 grain 是由細小的 actinomycete 還是較粗的 fungal filaments 組成。一般來說，在 KOH 或 H&E 切片中分不出細的 actinomycete filaments。p.2970
• 黑色 grains 一定由真菌引起；紅色 grains 由 actinomycetes 引起；淺色（白色）grains 可由真菌或 actinomycetes 產生109-30。p.2970
• 最終鑑定需要培養（應使用多種培養基與培養條件）；少數例子已用 PCR 特異引子鑑定；serology 只在部分情況有用（如 S. somaliensis），而且比較是治療反應的參考。p.2970
• McKee：用特殊染色可區分 actinomycetic 與 fungal（eumycetic）原因：真菌性者 PAS 與 silver stain 陽性、Gram stain 陰性105-02；M. mycetomatis 的黑色 grains 來自 melanin；Table 18.3 的顆粒顏色表中，black grains 全是 eumycetic 菌種、red 是 Actinomadura pelletieri。McKee p.953–954

Table 162-2，p.2970（已對照原頁圖片）。

Histopathology, Imaging & DDx（病理、影像、鑑別診斷）

• Histology：chronic inflammatory reaction，含 neutrophil abscesses、scattered giant cells 與 fibrosis；grains 位於發炎中心；grains 的大小與形狀可能（may）有助於鑑定，但 nonpigmented（pale／white grain）eumycetoma 通常不足以靠此鑑定。p.2970
• McKee：grains 位於 suppuration 區，周圍有 palisaded histiocytes；grain 是緊密排列的 hyphae 團塊，可附著 neutrophils 或有 crystalline matrix；外側有 multinucleate giant cells，最外圍是水腫的 granulation tissue；有時可見 Splendore-Hoeppli phenomenon。McKee p.953
• Imaging：X-ray 可見 periosteal erosion 與 proliferation，以及骨 lytic lesions；bone scan 或 MRI 可能（may）更早發現骨與軟組織變化。p.2970
• DDx：chronic bacterial 或 tuberculous osteomyelitis；actinomycosis（Chap. 158）類似，但通常發生在口腔或 cecum 附近等致病菌有時為 commensal 的部位。p.2970

Course & Management（病程與治療）

• 沒有自發緩解（no spontaneous remission）。p.2971
• 真菌性中，部分 M. mycetomatis 感染對 ketoconazole 200 mg、itraconazole 200 mg 或 voriconazole 200–400 mg daily（數個月）有反應；其他可試 griseofulvin 或 terbinafine；化學治療反應不可預測，不過 antifungals 可能減緩病程。p.2971
• Actinomycetomas 通常對抗生素有反應：dapsone + streptomycin，或 sulfamethoxazole-trimethoprim + rifampin 或 streptomycin；頑固的 Nocardia 感染也可用 amikacin、moxifloxacin、imipenem；除少數病例外反應良好。p.2971
• Fitzpatrick Chap. 162 的 Procedures：surgery（通常是 amputation）是 definitive procedure，晚期病例可能需要；邊界明確的病灶在抗黴菌治療後做 surgical dissection 可得很好結果。p.2971
• Fitzpatrick Chap. 158（actinomycetoma）：amputation is not indicated in actinomycetoma，因 lymphangitic 或 hematogenous dissemination 的風險高；osseous、pulmonary 或腹部 visceral 侵犯常造成功能障礙，疾病可能致命（may be fatal）101-16 105-02。Chap. 158，p.2890

4. Chromoblastomycosis（著色芽生菌病）

Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• Chromoblastomycosis 是皮膚與皮下組織的慢性真菌感染，由色素性（dematiaceous）真菌自環境植入 dermis 所致104-50；發炎過程中形成厚壁的單細胞或細胞團（sclerotic 或 muriform bodies），可引發明顯的 pseudoepitheliomatous hyperplasia，常伴 transepidermal elimination。p.2971
• 可由多種色素性真菌引起，最常見的（the most common being）是：Phialophora verrucosa、Fonsecaea pedrosoi、Fonsecaea compactum、Wangiella dermatitidis、Cladophialophora carrionii；多數感染由 F. pedrosoi 與 C. carrionii 引起104-50。p.2971
• McKee：主要五種是 F. pedrosoi、C. carrionii、F. compacta、P. verrucosa、Rhinocladiella aquaspersa（p.950）；F. pedrosoi 在部分報告可佔 70–90% 以上；色素是 melanin（p.951）。McKee p.950–951
• 真菌可自環境中的 wood、plant debris、soil 分離；經組織外傷植入。散發於 Central 與 South America，北美罕見；也見於 Caribbean、Africa（特別是 Madagascar）、South Asia、Australasia、Japan。男性鄉村工作者最常見。p.2971
• McKee：幾乎都是成年男性（部分報告超過 90%），特別是農民與農業工人；多數是原本健康者。McKee p.951

Clinical features（臨床表現）

• 起始部位通常在 feet、legs、arms 或 upper trunk。p.2971
• 初始病灶常是 warty papule，在數個月至數年間緩慢擴大104-50；也可呈中央萎縮的 plaque-like。較常見的 verrucous form 緩慢局部擴展；個別病灶可很厚，常併發次發性細菌感染。p.2971
• 初始病灶周圍的 satellite lesions 是感染的局部延伸，通常因搔抓而產生。p.2971
• 併發症：局部 lymphedema 導致 elephantiasis；某些慢性病灶可發生 squamous cell carcinoma。p.2971
• McKee：先出現鱗屑性粉紅色 papules（多在小腿或足），逐漸成為 nodules、紫紅色不規則 plaques 與 verrucous nodules，最後成為搔癢的大 papillomatous 病灶；病程緩慢，持續多年。McKee p.951

Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 典型的 sclerotic（muriform）fungal cells 可在病灶表面刮屑的 KOH 檢查中看到，尤其是有小黑點的區域104-50 109-30。p.2971–2972
• 培養：菌落黑色、表面絨毛狀；各菌種外觀很像，靠不同型式的 sporulation 鑑定，精確區分可能困難；目前治療選擇並不關鍵地取決於（does not depend critically on）正確鑑定，不過對 azole 的反應速度可能有差異。p.2972
• 病灶也應切片，因病理變化與 muriform cells 具典型性：mixed granulomatous response、small neutrophil abscesses，常有 exuberant epidermal hyperplasia；菌體常在 giant cells 或 neutrophil abscesses 內，單顆或小群呈棕色，常有一或兩個 septum 與厚壁。p.2972
• McKee：sclerotic bodies（又稱 Medlar bodies）是圓形或多角形、有色素、厚壁的真菌細胞，直徑 5–12 µm；雖名為 "blast"，但並不 blast formation；細胞在兩個平面上有 cross walls；組織反應似 blastomycosis，表皮明顯 acanthosis 且 neutrophil microabscesses，增生常成為 pseudoepitheliomatous；真皮有膿瘍、壞死與肉芽腫性混合浸潤（neutrophils、eosinophils、lymphocytes、plasma cells）；可見 transepidermal elimination 與明顯纖維化。McKee p.951–952
• McKee：neutrophil microabscesses 與 granulomatous inflammation 混合稱為 mixed（mycotic）granuloma，也見於 blastomycosis、sporotrichosis、pheohyphomycosis、coccidioidomycosis、paracoccidioidomycosis。McKee p.951
• DDx：podoconiosis（chronic tropical lymphedema with hyperplasia，mossy foot，為對 soil microparticles 的反應）；其他慢性 verrucous lesions 如 tuberculosis、sporotrichosis、blastomycosis；病灶中找到病原體是必要的。p.2972

Course & Management（病程與治療）

• 沒有自發緩解。p.2972
• Itraconazole 200 mg daily、terbinafine 250 mg daily；廣泛病灶用 IV amphotericin B（up to 1 mg/kg daily）104-50。p.2972
• 各種真菌對不同抗黴菌藥的反應似乎無明顯差異，不過有些證據顯示 C. carrionii 對 terbinafine 與 itraconazole 反應較快；治療持續到臨床痊癒，通常需數個月。廣泛病灶常反應不佳，曾使用合併療法（amphotericin B + flucytosine，或 itraconazole + terbinafine）。p.2972
• 手術可能使病灶擴散，只應在藥物治療後當作輔助治療104-50；局部加熱在某些情況可能有幫助。p.2972

5. Phaeohyphomycosis, Lobomycosis & Other Subcutaneous Mycoses（其他皮下黴菌病）

Phaeohyphomycosis（暗色絲孢黴菌病）

• 罕見感染，特徵是形成皮下發炎性 cysts 或 plaques；由 dematiaceous fungi 引起，最常見的是 Exophiala jeanselmei 與 W. dermatitidis，但已描述約 103 種致病菌。p.2972
• 與 chromoblastomycosis 不同：這些菌在組織中形成短而不規則的色素性 hyphae。任何氣候區都可發生，但熱帶較常見；也可見於免疫抑制病人，特別是長期 glucocorticoid 治療者。p.2972
• 病灶呈 cysts，可能被誤認為其他類似結構，如 synovial cyst 或 Baker cyst；診斷通常在 surgical excision 之後才做出109-30。p.2972
• Histology：cyst wall 由 macrophages 與其他發炎細胞排成 palisade，外圍有纖維包膜；fungal hyphae 位於 macrophage zone。組織中的真菌通常有色素，但不一定；非色素性真菌引起的 cystic lesions 稱為 hyalohyphomycotic cysts。p.2972
• 治療是 surgical excision，但可復發，特別是免疫低下病人。p.2972
• McKee：cystic lesion 稱為 pheohyphomycotic cyst，也可位於皮下109-30；超過 100 種致病菌；不見 chromoblastomycosis 的 sclerotic bodies；E. jeanselmei 是 subcutaneous pheohyphomycosis 最常見的原因，表現為單一、無症狀、邊界清楚的皮下結節，多在外傷後（常見於四肢）。McKee p.954
• McKee：結節可大到數公分，但無表皮侵犯；成熟病灶可抽出壞死的黃灰色內容物；播散性（systemic）pheohyphomycosis 死亡率將近 80%。McKee p.955
• McKee 病理：E. jeanselmei 呈黃褐／栗褐色、不規則腫大、有隔的 hyphae，也有 yeast-like forms；位於膿瘍壞死中心及周圍 epithelioid macrophages、giant cells、neutrophils 的浸潤中；周圍有緻密纖維化；PAS 或 methenamine silver 有助找菌；H&E 看不出色素時，Masson-Fontana 可突顯 melanin；與 chromoblastomycosis 的區別是沒有色素性 sclerotic bodies，且同一種真菌可能依宿主反應造成其中任一種。McKee p.955–956

Lobomycosis（Lobo disease, keloidal blastomycosis）

• 少見，見於 Central 與 tropical South America，常在偏遠鄉村；來源不明，但 freshwater dolphins 身上也發現類似病灶。p.2972–2973
• 特徵是暴露部位的 keloid-like 皮膚病灶；致病菌 Lacazia loboi 無法 in vitro 培養；組織中呈 圓形細胞鏈，細胞間以小管相連（Table 162-1 稱 large "pop-bead" organisms，位於 histiocytes 與 multinucleated giant cells 內）。p.2973、p.2967
• 病灶多在腿、手臂、臉，可經 autoinoculation 在部位間擴散；antifungal drugs 無效，surgical removal 是主要治療。p.2973
• McKee：細胞 6–12 µm（一般 9–10 µm）、厚（雙層）壁，呈串珠狀鏈並有連接的管狀結構；真皮被含菌的 foamy histiocytes 與 giant cells 浸潤，無化膿與壞死；病灶沒有自癒傾向、對藥物治療有抗性；偶有 squamous carcinoma 的長期併發症。McKee p.962

Subcutaneous mucormycosis（皮下毛黴菌病；basidiobolomycosis 與 conidiobolomycosis）

• 罕見熱帶皮下黴菌病，特徵是慢性、堅硬的皮下腫脹發展與擴展；有兩型：p.2973
• Basidiobolus ranarum（B. haptosporus）（第一型最常由此菌引起，most often caused by）：較常見於兒童；South America 到 Africa、Indonesia；菌存在於 plant debris 與爬蟲類、兩棲類腸道；病灶多發生在 limb girdle 部位，表現為堅實、緩慢擴展的 woody cellulitis。
• Conidiobolus coronatus：見於成人；來自 soil、plant debris 與部分昆蟲；早期感染從鼻下鼻甲（inferior turbinates）開始，擴及臉中央，腫脹硬而無痛，可造成鼻、唇、頰的嚴重變形。
• Histopathology：chronic granulomatous response 伴大量 eosinophils；真菌為大而呈帶狀（strap-like）、無隔（without cross walls or septa）的 hyphae，常被折光性 eosinophilic material 包圍（Splendore-Hoeppli phenomenon）；在 Sabouraud agar 容易培養。p.2973
• 治療：ketoconazole 400 mg daily、itraconazole 100–200 mg daily 也可能有用（may be useful），但目前經驗僅限少數病例；病灶也對口服 potassium iodide 有反應（劑量與 sporotrichosis 相似）。p.2973
• McKee：Entomophthoramycosis 的 hyphae 為 variably septate、平均直徑 8–10 µm，沒有 mucormycosis 那麼寬，且不傾向 angioinvasion；有廣泛 granulomatous inflammation、neutrophilic microabscesses 與大量 eosinophils，常伴 Splendore-Hoeppli phenomenon。McKee p.950

Rhinosporidiosis

• Rhinosporidium seeberi 造成黏膜 polyps 的慢性感染；從未被培養，現被認為是 aquatic protist（Mesomycetozoea 的成員）。p.2973
• 最常見於 Southern India 與 Sri Lanka；South America、Caribbean、South Africa 也有；與接觸水（lakes、pools）有關。主要部位 nasal mucosa，也可侵犯 conjunctival mucosa。p.2973
• Polyps 上布滿白色小點（含 spores 的小 cysts 或 sporangia）；組織切片可見不同發育階段的 large sporangia／spore sacs；唯一治療是 surgical excision。p.2973
• McKee：rhinosporidiosis 的 spherules 與 endospores 比 coccidioidomycosis 大得多。McKee p.945

6. Systemic Mycoses Overview（系統性黴菌病總論）

• Systemic mycoses 的起始入侵門戶通常是深部部位（lung、GI tract、paranasal sinuses），能經血流擴散造成全身性感染。實務上有兩大類：(a) opportunistic mycoses，(b) endemic respiratory mycoses。p.2973
• Opportunistic：主要是 systemic／deep candidiasis、aspergillosis、systemic zygomycosis；發生於 AIDS 或惡性腫瘤相關 neutropenia、solid-organ transplant、immunomodulating biologic therapies、大手術等嚴重基礎疾病的病人。使用 combination antiretroviral therapy 後，HIV 感染者的 systemic mycoses 發生率明顯下降；neutropenic 病人偶爾也會被其他真菌感染。p.2973–2974
• 多數 opportunistic infections 的皮膚侵犯並不常見，可在任何氣候與環境發生；臨床表現依入侵部位與基礎疾病而異。p.2974
• Endemic respiratory mycoses：histoplasmosis（classic 與 African）、blastomycosis、coccidioidomycosis、paracoccidioidomycosis、Talaromyces marneffei 感染；臨床表現受病人基礎狀態影響，許多在特定免疫缺陷（特別是 AIDS）下發生，也可侵犯原本健康的人；有明確的流行區（由氣候等影響環境中病原體存活的因素決定）；通常經肺感染。p.2974
• 由於兩群都傾向在易感病人發生，opportunistic 與 endemic 的區分已模糊；cryptococcosis 具有兩大類呼吸道系統性黴菌病的臨床與病理特徵，現今主要見於未治療的 AIDS 病人。p.2975
• Fig. 162-8：endemic mycoses 經 inhalation 進肺（primary 或 chronic pulmonary infection），再經血行自肺散播到其他器官（如 CNS、skin）；直接皮膚接種罕見，影響局部淋巴引流，通常不散播。p.2974

AT-A-GLANCE：Systemic mycoses（p.2973）

• 病人住過或去過哪裡，對診斷很重要；基礎疾病與其治療史也很關鍵。
• 某些 endemic mycoses（如 coccidioidomycosis）可造成 erythema nodosum；skin biopsy 對診斷很重要。
• 黴菌培養陽性要小心解讀，可能只是 colonization；若懷疑 endemic mycosis 要事先告知實驗室（這些是危險病原，需要 containment facilities）。
• 治療可能需要長期使用 IV drugs，如 amphotericin B、voriconazole、caspofungin。

Table 162-3，p.2974（已對照原頁圖片）。

7. Histoplasmosis（組織漿菌病）

Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• Histoplasma 是 dimorphic genus；人類有兩種感染：(a) classic／small-form histoplasmosis（H. capsulatum var. capsulatum）與 (b) African histoplasmosis（H. capsulatum var. duboisii）。兩者 yeast phase 大小不同：capsulatum 細胞 2–5 µm、duboisii 細胞 10–15 µm；mycelial phases 相同，血清學有小抗原差異。p.2975
• Classic histoplasmosis 由吸入孢子起始為肺部感染，多數人無症狀並自行痊癒，只留下 intradermal histoplasmin skin test 陽性；也可有症狀性疾病（呼吸道感染、acute／chronic pulmonary histoplasmosis），以及可散播至皮膚或黏膜的 disseminated infection；實驗室意外可造成直接皮膚接種。p.2975
• 流行於 Americas、Africa、India、Far East；美國的 Mississippi 與 Ohio River valleys 為流行區，常有超過 80% 人口可能已無症狀地感染；歐洲沒有。p.2975
• 環境菌，可自 soil 分離，特別是受 bird 或 bat excreta 汙染者；吸入孢子感染；在洞穴探險或清理 bird roosts、barns 等接觸大量孢子的人可造成呼吸道感染流行。細胞免疫受損者（如 AIDS、lymphoma）會出現特殊的 disseminated infection。p.2975

Clinical features（臨床表現）

• 範圍從無症狀、良性有症狀感染到經血行侵犯多器官的進行性播散型。皮膚病灶可因原發感染的 immune-complex 形成（erythema multiforme）、肺部播散後直接擴散，或罕見的皮膚接種處感染而出現。p.2975
• Asymptomatic：沒有症狀，但受暴露者（those exposed）通常 histoplasmin skin test 陽性；流行區陽性比例可為 5%–90%。p.2975
• Acute pulmonary：常因接觸大量孢子（洞穴、清理鳥類棲地）；cough、chest pain、fever，常伴關節痛與皮疹（toxic erythema、erythema multiforme、erythema nodosum）；皮疹不常見（<15% 病人），但可能被急性感染的治療誘發；CXR 常有 diffuse mottling，日後可能鈣化。p.2975
• Chronic pulmonary：多為成人，表現為肺實質化與 cavitation，很像 tuberculosis；無皮膚侵犯。p.2975
• Acute progressive disseminated：廣泛散播至 liver、spleen、lymphoreticular system、bone marrow；進行性體重下降與發燒；此型最可能發生在未治療的 AIDS 病人，他們常以皮膚病灶表現播散性感染：papules、small nodules 或 small molluscum-like lesions，之後可發展成淺潰瘍106-37；皮膚病灶在 HIV 陽性者比其他 disseminated histoplasmosis 病人更常見；也可有 diffuse micronodular pulmonary infiltrates、貧血、hepatosplenomegaly。p.2976
• Acute 與 chronic dissemination 的區分有點人為（只是兩個極端：數月 vs 數年內進展），也有中間型；meninges 與 heart 等也可被侵犯。p.2976
• Chronic progressive disseminated：可在離開流行區後數月至數年才出現；最常見表現是 oral 或 pharyngeal ulceration、hepatosplenomegaly、或因腎上腺浸潤造成的 adrenal insufficiency（Addison disease）；口腔潰瘍常大而不規則、持續存在，可侵犯舌頭與頰黏膜；應排除腎上腺感染。p.2976
• Primary cutaneous：罕見，皮膚接種後（如實驗室或解剖室感染）；原發病灶為 nodule 或 indurated ulcer，常有局部 lymphadenopathy。p.2976
• McKee：皮膚侵犯不常見，幾乎都是 disseminated（fungemic）disease 的表現；一般約 4%–11% 病例，AIDS 相關病例 10%–25%；病灶多在手臂、臉、軀幹；erythema nodosum 與 erythema multiforme 是不少見（not infrequent）的過敏表現。McKee p.957

Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 診斷靠在 sputum、peripheral blood、bone marrow 或 biopsy 找到 Histoplasma 的小型細胞內 yeast-like cells；要與 T. marneffei 區分（大小相近，但後者有特徵性 septa）。p.2976
• 培養：室溫長成 mold（Sabouraud glucose agar 上白色棉絮狀菌落）；產生兩種孢子：較大（8–15 µm）圓形、tuberculate macroconidia 具典型性；較小的 microconidia 有傳染性；應（should）以 DNA probe 證實 ribosomal RNA。Mycelial-phase 培養極具傳染性，要警告實驗室。p.2976
• Histoplasmin skin test 只是流行病學工具，對診斷無幫助，播散型常為陰性。血清學常有用：complement-fixation titer 上升表示 dissemination；immunodiffusion 的 precipitins（針對 H 與 M antigens）與活動性或近期感染相關；血清或尿液抗原偵測特別有助於 AIDS 病人；部分中心有 PCR。p.2976
• 組織切片：H. capsulatum 是 intracellular parasite，常見於 macrophages；細胞小（2–4 µm）、oval、帶小芽；mycelial forms 在組織中罕見。p.2976
• McKee：細胞內小 yeast 表現為嗜鹼性小點，周圍有人工假影形成的 halo（pseudocapsule），雖名為 capsulatum 但沒有 capsule；形態似 Leishmania 但沒有 kinetoplast；用 PAS 與 methenamine silver 區分；組織反應似結核（chronic tuberculoid granulomatous inflammation）；部分 HIV/AIDS 病例沒有肉芽腫反應，可見局部壞死與 karyorrhexis，可能與 leukocytoclastic vasculitis 混淆。McKee p.957–958
• DDx：大小與 T. marneffei、小型 Blastomyces、Cryptococcus 相同，也近似 Leishmania；熱帶地區 kala azar 是重要鑑別，需靠實驗室確認。p.2976

African histoplasmosis（large-form histoplasmosis, histoplasmosis duboisii）

• 散發且少見，即使在 AIDS 病人也是；見於撒哈拉以南、Zambezi 河以北的非洲；非洲以外病例都是輸入性。p.2977
• 最常侵犯 skin 與 bone，也可侵犯 lymph nodes 及其他器官（含肺）；皮膚病灶從類似 molluscum contagiosum 的小 papules，到 cold abscesses、draining sinuses 或 ulcers。p.2977
• H. capsulatum var. duboisii 的菌體通常 10–15 µm、略呈梨形、聚集在 giant cells 內；傳統 Histoplasma serology 常為陰性。p.2977
• McKee：菌體 7–15 µm、厚壁、位於 multinucleate giant cells 內，單一核，因此可與有多核的 B. dermatitidis 區分；病灶多在 calvarium 與 long bones；與 H. capsulatum 不同，肺部疾病罕見，且病人通常沒有免疫低下。McKee p.957–958

Management（治療）

• 預後依感染部位與類型而定；治療選擇通常依疾病嚴重度。p.2977
• 部分 disseminated 或局部型：oral itraconazole 200–400 mg daily 非常有效；也用於 AIDS 病人初始治療（itraconazole 或 amphotericin B）後的長期抑制性治療；現有證據顯示（there is now evidence），若 HAART 下 CD4 不下降，可停止抑制性治療。部分接受治療的 AIDS 病人開始 HAART 後曾有（has been reported）immune reconstitution syndrome 的報告（intestinal obstruction、uveitis、arthralgia）。p.2977
• 廣泛且嚴重感染：IV amphotericin B（up to 1 mg/kg daily），是主要替代藥；posaconazole 與 voriconazole 在部分病例有效。African histoplasmosis 也以 itraconazole 為首選，重症可用 amphotericin B。p.2977

8. Blastomycosis（北美芽生菌病）

• 由 dimorphic pathogen Blastomyces dermatitidis 引起的慢性黴菌病；主要侵犯肺，播散型可侵犯 skin、bones、CNS 等。p.2977
• Epidemiology：北美（多數來自 Great Lakes region 與美國南部各州）；也零星見於 Africa（病例最多來自 Zimbabwe）、Middle East、India；棲息地可能與 wood debris、靠近河流或湖泊、或週期性氾濫地區有關，但很難自環境分離；也可侵犯狗等家畜。p.2977
• McKee：流行於 Mississippi 與 Ohio 河、Great Lakes、St. Lawrence Seaway 沿岸各州；好發於年輕至中年成人，男多於女；多發生在先前健康的宿主；吸入 airborne conidia 經肺感染。McKee p.939–940

Clinical features（臨床表現）

• 與 histoplasmosis 相同，有 subclinical form。Primary cutaneous blastomycosis 非常罕見，在皮膚外傷後（如實驗室人員、病理人員）發生：接種後 1–2 weeks 出現紅色、硬結區與 chancre，伴 lymphangitis 與 lymphadenopathy。p.2977
• Pulmonary blastomycosis 臨床表現與 pulmonary tuberculosis 很像：可無症狀，或有低燒、胸痛、咳嗽、咯血；與 histoplasmosis 不同，它常與 disseminated disease 並存。p.2977–2978
• 皮膚病灶是 disseminated blastomycosis 常見的表現：常對稱，多在臉與四肢；早期病灶是 papule 或 nodule，可潰瘍並流膿；之後擴大成 hyperkeratotic 病灶，常伴中央潰瘍和／或疤痕；口腔病灶較少見；播散型常有多處皮膚病灶，許多病人（in many patients）同時有不同形態的病灶。p.2978
• 非洲病人的皮膚與骨頭侵犯頻率較高；其他常見散播部位：bone、epididymis、adrenal gland；較少見的是快速廣泛散播，可造成 ARDS；廣泛播散的皮膚病灶多為 papules、abscesses 或小潰瘍；AIDS 病人的廣泛 blastomycosis 有報告，但不常見。p.2978

Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 膿液、皮膚刮屑或痰的 KOH 可見厚壁、圓形、折光性的球形細胞，帶 broad-based buds。培養：室溫長成 mycelial fungus，產生小的圓形或梨形 conidia；37°C 與 enriched media 長成帶特徵性 buds 的 yeast forms；分子探針可確認。p.2978
• 血清常有針對 B. dermatitidis 的 precipitating antibodies，許多已證實病例有特徵性 precipitin line（E band）；也有 ELISA；抗原偵測在尿液檢體最準確。p.2978–2979
• 組織切片可見有 broad buds 的典型菌體，可能需搜尋多個視野。p.2979
• McKee：yeasts 圓形，通常 8–15 µm（偶可達 30 µm），有折光性厚壁，多核，產生單一 broad-based bud；早期以 neutrophil infiltrate 為主，之後出現肉芽腫反應（giant cells 多、neutrophils 仍多）；表皮顯著 pseudoepitheliomatous hyperplasia（尤其 verrucous 病灶）並常含 microabscesses；菌體在 giant cells 內及游離於結締組織；免疫低下者與 pustular form 以 neutrophilic 反應為主；PAS、methenamine silver 與 Congo red 可染色；與其他深部黴菌的區別在於無色素與具有單一 broad-based bud 的多核 yeast。McKee p.940–941
• DDx：tuberculosis、其他 deep mycoses、nonmelanoma skin cancers、pyoderma gangrenosum、bromide 與 iodide 引起的藥物反應。p.2979

Management（治療）

• 與 histoplasmosis 相似：較輕或局部病例用 itraconazole 200–400 mg daily；voriconazole 也有活性；通常至少治療 6 months；因可能復發（特別是 particularly 深部感染或免疫抑制者），需追蹤；廣泛播散型一般（generally）用 amphotericin B（up to 1 mg/kg daily）。p.2979

9. Coccidioidomycosis（球黴菌病／Valley fever）

Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• 由 Coccidioides immitis 與 C. posadasii 引起；C. posadasii 在表型上與 C. immitis 相同、造成相同疾病，但主要見於 California 以外。兩者都有特殊的 dimorphism：室溫為 mold，在受感染組織中形成 spherules（含孢子的大型結構）。p.2979
• 與其他 endemic mycoses 相同，有 asymptomatic、acute 與 chronic pulmonary、disseminated 型；可侵犯健康者或易感者（含 AIDS）。p.2979
• C. immitis 流行於美國南部與西南部的部分（some）半沙漠地區；C. posadasii 見於其他地方（Arizona、New Mexico、Texas）及 Mexico、Central 與 South America 的部分地區。流行區特徵：夏季高溫、年雨量低，有仙人掌與 mesquite 灌木。Coccidioidin skin test 顯示流行區暴露率可高達 95%。p.2979
• 菌存在土壤中，也感染其他動物；短暫造訪流行區就可能（may）暴露，當地天氣可（can）決定暴露率（如沙塵暴可使大量個體感染）；通常經呼吸道感染，罕見經皮膚直接植入。p.2979
• McKee：C. immitis 在美國西南沙漠（尤其 California 與 Lower Sonoran Life Zone）；C. posadasii 流行於 northwest Mexico、Central 與 South America 乾旱半乾旱區，以及 Arizona 與 Utah；吸入 arthroconidia 感染。McKee p.943

Clinical features（臨床表現）

• 流行區常見 asymptomatic／subclinical form（依 coccidioidin skin test 反應者比例判斷）。p.2979
• Primary pulmonary form 是最常見的臨床型：胸腔感染，有 fever、cough、chest pain；可併發 pleural effusion。Erythema multiforme 或 erythema nodosum 常伴 arthralgia 或 anterior uveitis，在第 3 到 7 週、約 10%–15% 病人出現，女性較多；有時早期出現全身性斑狀紅斑疹。p.2979
• Chronic pulmonary：慢性咳嗽、類似 tuberculosis；此期通常沒有皮膚病灶。p.2979
• Primary skin infection（罕見）：局部外傷後 1–3 weeks 出現 indurated nodule，之後有 regional lymphadenopathy。p.2979
• Disseminated：< 0.5% 的感染者；主要見於特定族群背景（African Americans、Filipinos、Mexicans；似乎與職業暴露或社經階層無關）、孕婦與免疫抑制者（含 AIDS）。可侵犯皮膚、皮下組織、骨、關節與所有器官；皮膚病灶為 papules、nodules、abscesses、granulomas、ulcers，或有下方骨／關節疾病的 discharging sinuses；有些呈中央萎縮的 flat plaques。p.2979
• Meningitis 是 dissemination 的重要併發症，通常沒有其他部位感染徵象；AIDS 病人可有持續性肺炎、皮膚病灶與廣泛散播。p.2979–2980
• McKee：皮膚病灶不常見，幾乎都因肺部罕見散播而生（約 5% 病人）；散播較常見於黑人、Filipinos、Hispanics 與 native Americans；以 central face（特別是 nasolabial fold）最常受侵；valley fever 指 erythema nodosum 或 erythema multiforme 合併 arthritis 與 arthralgia。McKee p.944

Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• Spherules 很大（最大 250 µm），可在痰、CSF 或膿液的 KOH 看到；培養為 mycelial、生長快、白色棉絮狀；老 mycelium 上可見 arthrospore 鏈；mold phase 具高度傳染性，培養要小心處理；目前沒有商業分子檢驗。p.2980
• 血清學：precipitins 約 90% 感染者在 2–6 週內出現但維持不久；complement-fixing antibodies 為較嚴重感染的特徵，活動性感染中於 6 個月後升到最高；coccidioidin skin test 對診斷價值小；spherulin 是取自 C. immitis spherules 的抗原，偵測致敏可能優於 coccidioidin；嚴重感染常有對兩者的 cutaneous anergy。p.2980
• 組織切片：可見含大型 endospores 的 spherules，也有各種不清楚的中間發育階段；endospore 形成前，未成熟 spherule 的細胞質呈嗜鹼性，之後裂解成孢子；mycelium 在切片中罕見。p.2980
• McKee：spherules 10–100 µm、雙折光，內含多個 endospores（2–5 µm）；組織學類似 blastomycosis（化膿 + pseudoepitheliomatous hyperplasia + 真皮血管周圍 neutrophils、eosinophils、plasma cells、histiocytes、giant cells）；以 methenamine silver 技術顯示得最清楚；endospores PAS 陽性，spherules PAS 陰性；螢光下有 autofluorescence，也可用 Congo red；通常很難找到，需檢視多張切片。McKee p.944–945
• DDx：流行區醫師應注意 erythema nodosum 與 coccidioidomycosis 的關聯；短暫造訪流行區的人也可能出現。p.2980

Management & Prevention（治療與預防）

• Primary pulmonary infection 除休息外不需特殊治療，幾乎沒有證據顯示口服 azole 能改善或縮短症狀（雖然是普遍做法）。p.2980
• Disseminated disease：治療結果仍不一（still variable），但 amphotericin B（1 mg/kg daily）、itraconazole（200–400 mg daily）或 fluconazole（200–600 mg daily）都可使用；新藥（voriconazole、posaconazole）經驗有限；復發頻繁，需密切追蹤；meningitis 與多部位進行性播散特別難治；一般而言（generally）軟組織（skin、joint）coccidioidomycosis 預後較好，死亡率低。p.2980
• Prevention：Spherulin 疫苗曾被研究，但結果不明確，目前沒有免疫接種。p.2980

10. Paracoccidioidomycosis（副球黴菌病／南美芽生菌病）

• Paracoccidioides brasiliensis 是 dimorphic fungus，造成呼吸道感染，傾向散播到 mucous membranes 與 lymph nodes；僅限於 Central 與 South America。p.2980
• 多數拉丁美洲國家都有報告，最常見於 Brazil、Colombia、Argentina；美國沒有，Mexico 有報告。以皮膚試驗估計的暴露率男女似乎（appear to be）相近，流行區陽性者比例很少超過 25%；活動性感染以男性為主，機轉被認為與真菌有 cytoplasmic estrogen receptor 有關，in vitro 中 estradiol 會抑制 mycelium 轉成 yeast；多見於鄉村，暴露與靠近水或高濕度地區有關。p.2980–2981
• McKee：是拉丁美洲最盛行的 systemic mycosis；成年男性遠多於女性，多為鄉村農民；一項早期（historic）in vitro 研究顯示 17β-estradiol 抑制或延遲轉為病原性 yeast，提供女性相對罕見（relative rarity）的可能解釋。McKee p.941–942

Clinical features（臨床表現）

• 依主要侵犯部位分：pulmonary、mucocutaneous、lymphatic 型；許多病人是混合型。p.2981
• 很少呈急性肺部感染；多半為慢性、緩慢進行，有體重下降、慢性咳嗽；肺部病灶可為雙側結節，常有廣泛纖維化。p.2981
• Mucocutaneous：oral 或 circumoral 病灶常見，也可在鼻、結膜或肛門周圍；可為（may be）小肉芽腫或潰瘍，癒合後留疤，可造成明顯變形。頸部淋巴結有時腫大、壓痛、與表皮沾黏，很少化膿；也可侵犯 spleen、intestines、lungs、liver。p.2981
• 在 AIDS 病人不常見；另有一種快速進行的廣泛型，發生於沒有明顯易感因素的年輕成人或較大兒童。p.2981
• McKee：鼻與口的 mucocutaneous junction 受侵約 65%，其他皮膚部位約 12%；在 HIV 感染者相對少見。McKee p.942–943

Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 痰、滲出液、刮屑以 KOH 篩檢：圓形 yeasts 有特徵性多重出芽，母細胞被大量較小的 buds 包圍。室溫培養為棉絮狀 mycelial growth；在 BHI agar、37°C 可誘導出 yeast phase。血清學（immunodiffusion、complement fixation）很有助於確診；immunoblotting 中針對 pb27 與 87-kDa 抗原的抗體對本病高度特異。p.2981
• 組織：mixed granulomatous response 伴纖維化；用 methenamine silver（Grocott）可見；特徵性 budding pattern 可能需搜尋多個視野；廣泛感染時大量小型 yeast forms 可能被誤認為 Histoplasma。p.2981
• McKee：與 B. dermatitidis 形態相近，但 P. brasiliensis 細胞壁較薄、呈雙層輪廓，產生多個窄基底 buds，狀似「pilot's wheel」；yeasts 直徑 2–20 µm，pilot's wheel 最大可達 60 µm；pilot's wheel 外觀具診斷性；沒有 B. dermatitidis 的多核；Cryptococcus 則有 mucicarmine 陽性的黏液性 capsule 與單一 bud。組織反應與 blastomycosis 相似（化膿加肉芽腫，pseudoepitheliomatous hyperplasia 上有 neutrophilic abscesses，可有 eosinophils）；常見 transepidermal elimination。McKee p.943
• DDx：tuberculosis、leishmaniasis、其他 deep mycoses。p.2981

Management（治療）

• 多數病例首選 itraconazole，可在 3–6 months 達到緩解；voriconazole 反應相近；可能復發，應定期追蹤；非常廣泛感染與重症（如 progressive disseminated type）可能需 IV amphotericin B；治療後可能殘留嚴重肺部或口內纖維化。p.2981

11. Talaromyces marneffei Infection（馬內菲青黴菌病／Penicilliosis）

• T. marneffei（原被認為屬 Penicillium）所致，是較近期才認識的疾病，見於 Southeast Asia；特殊的 dimorphism：形成 yeast-like cells，以 septal formation 將細胞分成兩個來繁殖；經肺吸入；不知是否有 primary cutaneous form。p.2982
• 天然來源不明；限於 Southeast Asia，特別是 Thailand、South China、Vietnam，其他亞洲國家（含 Northeast India）也有報告；自然感染見於 bamboo rats（Cannomys 屬）；可侵犯原本健康者與免疫缺陷者，雨季後最常見；AIDS 病人與接受 rituximab 治療者似乎特別易感。p.2982
• McKee：在流行區是重要的 AIDS-defining condition；絕大多數病人為 HIV 陽性；系統性，常侵犯 lungs、spleen、liver、lymph nodes、bone marrow、skin。McKee p.960

Clinical features（臨床表現）

• 病人通常表現為局部肺部或 disseminated disease。感染本病的 AIDS 病人（AIDS patients with this infection）超過 50% 有多處皮膚病灶：umbilicated papules，可擴大並潰瘍，通常廣泛分布於臉與軀幹106-37；其他器官（liver、GI tract、spleen、bone marrow）也可受侵。p.2982

Diagnosis & Management（診斷與治療）

• 組織中有特徵性、被隔膜（septum）分開的 yeast-like cells，以 methenamine silver 染色最清楚；細胞小（2–4 µm），在血液抹片或皮膚、骨髓 smears 不易看到，但可用 leishmanin 等染色突顯。培養為綠色或灰色 mold，有典型 conidiophores 與可擴散的紅色色素；目前沒有商業血清學檢驗（抗原偵測與 PCR 曾用於診斷）。p.2982
• McKee：yeasts 直徑 2–8 µm，不出芽而以 fission 分裂，狀似有橫向 septum 的香腸；與 histoplasmosis 的區別是 H. capsulatum 為窄頸出芽，而 T. marneffei 以 fission 分裂、可見 septation；與 leishmaniasis 的區別是後者有 kinetoplast。McKee p.960
• DDx：主要是其他 disseminated mycoses，如流行區 AIDS 病人的 histoplasmosis 與 cryptococcosis；以 biopsy 及必要時培養區分。p.2982
• 治療：重症需 amphotericin B；許多病例對 itraconazole（200–400 mg daily）反應良好；AIDS 病人在初始治療後繼續使用以預防復發。p.2982

12. Cryptococcosis（隱球菌病）

Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• 由有莢膜的 yeasts Cryptococcus neoformans 與 C. gattii 引起；主要入侵門戶是吸入肺部，但通常以肺外散播（如 meningitis）表現；皮膚病灶可因散播或罕見的接種而產生；與 HIV 感染相關。p.2982
• 全世界分布。C. neoformans 有兩個 variants：var. neoformans 與 var. grubii，可自 pigeon excreta 分離，在 AIDS 病人較常見；gattii 見於 Australia 與 California 某些 eucalyptus 樹碎屑及部分熱帶地區，較少從 AIDS 病人分離，且較常造成有症狀的肺部疾病。p.2982–2983
• 特別易感：AIDS、malignant lymphomas、sarcoidosis、collagen disease、carcinoma，以及接受 systemic glucocorticoid 治療者103-22 106-37。未治療的 AIDS 病人中發生率：美國 3%–6%、英國 3%、非洲部分地區（如 Democratic Republic of the Congo）> 12%；HAART 普及後下降。p.2983
• Serotype D 菌株較可能見於皮膚病灶；皮膚病灶發生在 10%–15% 的 disseminated cryptococcosis。p.2983
• McKee：是 HIV/AIDS 病人最常見且可能致命的黴菌病；中樞神經侵犯（meningitis、meningoencephalitis）是主要的 morbidity 與 mortality 來源；次發性皮膚病灶約 10%（6–15%），可早於腦部病變；頭頸部最常受侵。McKee p.946

Clinical features（臨床表現）

• 可能有 subclinical form（未發病者的 skin test 可呈陽性）；最常見的臨床表現是 meningoencephalitis：典型腦膜炎徵象、意識改變、精神狀態改變與腦神經麻痺；AIDS 病人這些徵象可能很輕微。腦膜炎病人中約 10% 有肺部感染。p.2983
• AIDS 病人常只表現為 fever 與輕度頭痛。p.2983
• 皮膚病灶可能（may）在約 10% 病例出現，但很少具特異性106-37；acneiform papules 或 pustules 進展為 warty／vegetating crusted plaques、ulcers，以及硬的浸潤性 plaques 或 nodules，是廣泛系統性感染的特徵（Fig. 162-17 為 molluscum contagiosum 樣的 papules 與 nodules）；也可有 cold abscesses、cellulitis 與 nodular lesions。p.2983
• 原本健康者與 sarcoidosis 病人，病灶可能是單一，且可能是感染的唯一臨床表現。p.2983
• Primary cutaneous cryptococcosis（直接接種）：通常為單一結節，破潰後潰瘍，局部 lymphadenopathy；此詞也被寬鬆地用來描述單一病灶，但許多此類病例也有播散至其他內臟的證據（evidence of dissemination）；所有有皮膚病灶的病人都要檢查是否散播。p.2983

Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 菌體大（5–15 µm）、有 capsule 的 budding cells，以 India ink 或 Nigrosin 直接鏡檢觀察得最清楚；培養不難；urease 產生與在 Guizotia seed medium 上產色素是特徵；分子探針可證實。p.2983
• 血清學快速且特異：主要是 antigen-detection（latex agglutination 或 ELISA），於血液或 CSF 簡單快速；AIDS 病人血清與 CSF 有很高的 titers；non-AIDS 而只有單一局部皮膚病灶者常為抗原陰性。p.2983
• 組織切片：大的 pleomorphic yeasts 引起 granulomatous reaction 或幾乎沒有發炎；capsule 可用 mucicarmine 或 Alcian blue 染色。p.2983–2984
• McKee：球形 yeast 4–20 µm，有 mucoid capsule，以窄基底出芽繁殖；mucicarmine 陽性可區分 cryptococcus 與其他形態相似但典型為陰性的組織真菌感染（如 histoplasmosis、blastomycosis）；反應可為 gelatinous（菌多、發炎少）、granulomatous 伴壞死或 suppurative；mucicarmine、PAS、Alcian blue、methenamine silver 都可用；疑難時以 latex agglutination 偵測血清或 CSF 的 cryptococcal antigen；缺 capsule 的型式可能與 Candida 或 H. capsulatum 混淆。McKee p.946–947
• DDx：皮膚病灶可模仿許多疾病，特別是 AIDS 病人的其他 systemic mycoses；免疫低下病人的可疑病灶應切片與培養。p.2984

Management（治療）

• Non-AIDS 病人最常用 IV amphotericin B + flucytosine；只有單一皮膚病灶且無其他感染徵象者，可用 fluconazole 或 itraconazole 替代。p.2984
• AIDS 病人復發率很高：通常給 10–14 days 的 amphotericin B（可加 flucytosine），之後長期 fluconazole；接受 HAART 者可停止長期抑制性治療；單用高劑量 fluconazole 是另一種做法。p.2984

13. Cutaneous Aspects of Systemic Opportunistic Mycoses（伺機性系統性黴菌病的皮膚表現）

• 伺機性黴菌感染的皮膚病灶不常見，但可（can）發生於部分病人，特別是某些易感族群；出現時可能（may）很有幫助，因為容易切片取得診斷。p.2984

Systemic candidiasis（系統性念珠菌病）

• Systemic candidiasis 由 Candida sp. 自 GI tract 或經血流播散所致103-22。皮膚病灶特別見於兩種情況：(a) neutropenic 病人常有嚴重的 disseminated disease，伴廣泛皮膚 nodules 與肌肉痛；(b) IV drug abusers 可表現為鬍鬚區與頭皮的毛囊性膿疱疹。其他病灶：retinal 與 vitreal deposits、costochondral junctions 周圍膿瘍。p.2984
• 治療：通常（usually）用 IV amphotericin B（conventional 或 lipid-associated）、caspofungin 或 fluconazole。某些 non-albicans Candida 對 fluconazole、ketoconazole 等 azoles 的抗藥性較常見，應避免使用這些藥物；新認識的 Candida auris 可造成對 fluconazole 與 amphotericin B 等常用藥抗藥的系統性感染。p.2984
• McKee：Candida 假菌絲較細、無隔，並伴 3–5 µm 的 yeast forms，可與 hyalohyphomycosis 區分。McKee p.939

Mucormycosis（毛黴菌病／phycomycosis、zygomycosis）

• 罕見疾病，由 Mucoromycetes（如 Mucor、Lichtheimia、Rhizopus）引起；Cunninghamella bertholletiae 與 Saksenaea vasiformis 較少見。p.2984
• 發生於 poorly controlled diabetes、neutropenia 或 renal disease 的病人103-22；曾有（has been reported）天災（如 mudslide、tsunami）外傷後經擦傷直接侵入的報告；可侵犯壞死的燒傷區，或繼發於 paranasal sinuses 侵襲性感染而侵犯臉部皮膚；皮膚與受汙染敷料（Rhizopus rhizopodiformis）或木壓舌板（Rhizopus microsporus）緊貼也曾造成感染。p.2984
• 這些真菌傾向侵入血管，造成廣泛梗塞。感染可能對 IV amphotericin 有反應，近來 lipid-associated amphotericin B 製劑的結果令人鼓舞109-30。p.2984
• McKee：hyphae 寬 10–20 µm、帶狀、無隔（nonseptate）、呈 90° 不規則分支，H&E 即可清楚看到；與 Aspergillus 及 hyalohyphomycosis 病原不同（後者較窄、有隔、較規則二分支）；常侵入血管造成 vasculitis、thrombosis、hemorrhage 與 infarction；皮下脂肪侵犯可酷似 pancreatic panniculitis 或 gouty panniculitis。McKee p.949
• McKee：感染多發生於 immunosuppressed（如 neutropenia、移植）或 diabetic ketoacidosis 病人。McKee p.948

Other opportunistic mycoses（其他伺機性黴菌）

• 其他真菌也可經血行播散而產生皮膚病灶，最知名的是 Aspergillus、Scedosporium、Trichosporon、Fusarium；皮膚感染主要見於嚴重免疫低下病人（如 neutropenia）。p.2984
• Aspergillus 可造成大的壞死病灶如 ecthyma gangrenosum，也可有較小的 papules 與 cold abscesses103-22。Fusarium 感染可產生分布廣泛的 target-like lesions，可能中央壞死；有些病例在播散前先有 digital cellulitis 與 superficial white onychomycosis。p.2984
• 這些感染的治療通常是 amphotericin B，但 voriconazole 越來越常用於 aspergillosis108-38。p.2984
• 診斷：實驗室確認困難（許多菌是人體部位的 commensals，嚴重病人又難以產生診斷性抗體 titers）；galactomannan（aspergillosis）或 PCR-based assays 在某些病例有幫助。理想上應做組織學診斷，但可能因出血風險而無法切片；許多病例的診斷是推定性的，經驗性治療。p.2984–2985
• Actinomycosis 與 nocardiosis 在 Chap. 158 詳述（filamentous bacteria，actinomycosis 在膿瘍腔中形成 sulfur granules）。p.2985

14. Quick Comparison（組織形態與藥物對照）

彙整自上列各段；兩書數字或用詞不同處（如 entomophthoramycosis 的 septa、coccidioidomycosis 的 spherule 大小）兩種都列出。

整理自各疾病的 Management 段落（p.2977–2984）。