Ch.59 Dermatitis Herpetiformis 疱疹樣皮膚炎

1. Definition & History（定義與沿革）

Dermatitis herpetiformis（DH）：極癢、慢性的 papulovesicular eruption，對稱分布於 extensor surfaces106-47。p.1002 McKee 另稱 Duhring-Brocq disease，並把 DH 與 celiac disease 視為同一遺傳傾向（common inherited tendency to autoimmune disease）的不同表現，DH 因此被視為 celiac disease 的 extraintestinal manifestation。McKee p.163

At-a-glance（Fitzpatrick 重點摘要）：p.1002

• 組織學特徵是 dermal papillary collections of neutrophils（真皮乳頭的嗜中性球聚集）108-16。
• Normal-appearing skin 中的 granular IgA deposits 具診斷意義106-47。
• Epidermal transglutaminases（eTG）似乎是主要的 autoantigen。
• Most, if not all，DH 病人都有 gluten-sensitive enteropathy106-47。
• 皮疹對 dapsone 反應迅速，且許多病人嚴格無麩質飲食（gluten-free diet）也有效。

p.1002（歷史沿革段落）。

2. Epidemiology（流行病學）

• 不同白種人族群的 prevalence 介於 10–75 / 100,000；男女比 1.1 : 1 至 1.5 : 1。p.1002
• 任何年齡都可能發病，包括兒童；但 second, third, and fourth decades 最常見。發病（after presentation）後多數病人 DH 持續不退（persists indefinitely），嚴重度不一。p.1002
• DH 病人合併的 gluten-sensitive enteropathy（celiac disease）通常沒有症狀。p.1002

McKee 補充：McKee p.163

• 男女比 2 : 1（與 Fitzpatrick 的數字不同）；兒童發病少得多，芬蘭兒童年發生率 0.56 / 100,000，為成人發生率的 one sixth。
• Prevalence 以北歐最高：Scotland 11.5、Sweden 19.6–39.2、Finland 最高 75.3（每 100,000）；美國較少見。
• 主要見於 Caucasians，在亞洲人與黑人罕見。家族性（DH 或 celiac disease）可能為 autosomal dominant 遺傳，有記錄者最多達（up to）10.5% 病例；DH 病人的親屬發生 celiac disease 的風險增加。
• UK 研究：celiac disease 發生率 20 多年間增加為四倍（5.2 → 19.1 / 100,000），DH 則每年下降 4%（1.8 → 0.8 / 100,000）。

3. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

Gluten 與腸道免疫（gut mucosal immune response）

• Gluten（存在於 wheat、barley、rye）在 DH 致病機轉中扮演關鍵角色；長期被認為含 gluten 的 oats 對 DH 病人無毒性（devoid of toxicity）。p.1004
• 與 celiac disease 相同，DH 病人 jejunum 的 small bowel intraepithelial T cells（具 γ/δ T-cell receptor）密度增加。
• DH 病人的 T-cell lines 產生的 IL-4 顯著多於 celiac disease 病人；有症狀的 isolated celiac disease 病人腸道 biopsy 則 interferon-γ 表現增加，提示不同 cytokine pattern 可能與兩病不同臨床表現有關。
• 吃一般含 gluten 飲食的 DH 病人：血清 IL-2 receptor 與 IL-8 上升、皮膚 endothelial cell E-selectin 表現增加、循環嗜中性球 CD11b 表現增加；這些可能造成皮膚形成病灶所需的 proinflammatory environment。
• 腸病變可能與皮膚的 IgA 沉積有關，但直接關係尚未被證實；也有臨床像 DH 且 partial IgA deficiency 的病例報告。

Epidermal transglutaminase（eTG）與 IgA

• eTG 似乎是 DH 的主要 autoantigen：真皮 eTG 沉積與皮膚 IgA 沉積在 papillary tips 共同定位；eTG 在上層表皮高度表現，有人提出（it has been suggested）在受創處 eTG 可能由角質細胞釋出後擴散通過 basement membrane。eTG 也出現在距離病灶至少 5 cm 的未受侵犯皮膚。p.1004
• 同時有 gluten-sensitive enteropathy 與 DH 的病人有針對 eTG 的 circulating IgA antibodies；DH 的 circulating IgA 自體抗體似乎（appears）傾向結合 eTG，celiac disease 則傾向結合 tissue transglutaminase。Gluten-free diet 後 circulating IgA anti-eTG 會下降。
• Epitope spreading 假說：celiac disease 兒童的 circulating IgA anti-eTG 低於成人 celiac disease 病人（anti-tissue TG 則兩者無顯著差異），推測 IgA anti-eTG 晚發，可能與 DH 典型發生於第二至第三個十年有關。
• IgA 如何結合皮膚尚未完全了解：IgA–eTG immune complexes 沉積於皮膚的概念近來受到重視（DH 病人 circulating IgA–TG immune complexes 在開始無麩質飲食前較高）。p.1004–1005另有假說：transglutaminase 能 crosslink proteins，使 IgA 與真皮蛋白（可能是 fibrin 或 fibrinogen）交聯，形成穩定長久的 IgA 沉積；此假說尚待證實。p.1005
• IgA 沉積是否參與水疱形成並不清楚；IgA 與 complement 幾乎出現在所有皮膚部位（不只病灶），使人推測（postulate）：若 IgA 確實有作用，仍需其他因素來解釋病灶的起始。p.1005
• 輕微外傷使皮膚 IL-8 與 E-selectin 表現增加，可能促成 neutrophilic infiltrate；加上 DH 病灶典型位於 extensor surfaces 的外傷處，提示外傷後的局部 cytokine/chemokine 產生可能是誘發因素之一。
• 可能機轉：嗜中性球結合皮膚 IgA 後，釋出 cytokines、chemokines、proteases，直接造成水疱，並使基底角質細胞產生 collagenases 或 stromelysin-1，進一步促成水疱。其他研究提示（suggest）T cells 可能也有角色，但尚未偵測到特定針對 gluten 的 T-cell response。

McKee 補充：IgA 以某種方式「固著」於皮膚，經 alternative pathway 活化 complement，釋出 neutrophil chemotaxins，引起 dermal papillary edema、fibrin 沉積並最終形成水疱；腸道的 transglutaminase 是 TG2，皮膚是 TG3；cell-mediated immunity 可能也有角色，或許（perhaps）涉及 γ/δ T cells。McKee p.165

Iodides（碘）

• 口服 iodides 可加重或誘發 DH 皮疹113-13，以前曾用於診斷；有了偵測皮膚 IgA 的免疫病理技術後，這類 provocation tests 已經淘汰。p.1005
• McKee：暴露於 iodine 也可能誘發或使疾病發作。McKee p.164

Genetics（遺傳）

• Fitzpatrick：幾乎所有 DH 病人都有 HLA-DQ（α1*0501, β1*02）或 HLA-DQ（α1*03, β1*0302）heterodimers 的基因，與 celiac disease 相同；DH 與 celiac disease 在 monozygotic twins 高度 concordance；兩病病人的 first-degree relatives 常（4–5%）患其中一種。Non-MHC 感受性基因也與 DH 有關：Ig heavy-chain regulatory region 的 enhancers DNase-hypersensitivity regions 1 與 2 在 DH 病人頻率較高。p.1005
• McKee：HLA-B8 與 -DR3 的增加來自 positive linkage disequilibrium，最新資料提示（suggest）顯著的 positive HLA 關聯在 class II antigen DQ2；缺乏 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8 haplotypes 的 negative predictive value 高，這些病人不太可能是 DH。McKee p.164
• 動物模型：HLA-DQ8 transgenic nonobese diabetic mouse 以 gluten 免疫後出現 neutrophilic 皮膚病灶與皮膚 IgA 沉積；停止飲食 gluten 後病灶消退。p.1005

4. Clinical Features（臨床表現）

Cutaneous findings（皮膚）

• 原發疹：erythematous papule、urticaria-like plaque，最常見是 vesicle；large bullae 不常見；vesicles（特別在手掌）可能 hemorrhagic。p.1002
• 病灶不斷出現與消退，可留下 hyperpigmentation 和／或 hypopigmentation；病人可能只表現為 crusted lesions，仔細尋找也可能找不到原發疹。
• 局部常見 herpetiform（類似疱疹）群聚，但也可有許多獨立不群聚的病灶。
• 症狀：多數病人通常有嚴重的 burning 與 itching112-46，極少數幾乎沒有症狀。多數病人通常可在病灶出現前最多 8–12 hours 預知（局部 stinging、burning 或 itching）。
• 典型對稱分布於 elbows、knees、buttocks、shoulders、sacral areas106-47（多數病人在病程某些時候可見）；多數病人有 scalp 和／或 posterior nuchal area 病灶；臉部常見於 mandible 沿線、upper eyelid、facial hairline。Mucous membrane lesions 罕見。

McKee 補充：McKee p.163

• 病灶集中在 posterior scalp、shoulders、back、buttocks、extensor aspects of limbs；搔抓常很劇烈，因此典型以 excoriation 與／或 lichenification 為主，完整 vesicles 罕見；偶爾有類似 bullous pemphigoid 的大水疱；有時表現為 urticarial plaques 與 crusted erosions；口腔侵犯罕見。
• 少見表現：局限於掌蹠的 palmoplantar purpura（背面不受侵犯，較常見於兒童）；極少數情況下（exceptionally）petechiae 可能局限於指尖。

Noncutaneous：Gastrointestinal（腸道）

• Most, if not all，DH 病人都有 gluten sensitivity 造成的 GI abnormality106-47。p.1003
• McKee：至少 65–75% 有 celiac disease（GSE）的組織學證據，但只有約 20% 有 malabsorption 的臨床表現，通常輕微；實際比例可能更高，因為 DH 的黏膜變化是 patchy，沒有多處 jejunal biopsies 可能漏掉。看似（apparently）沒有腸病變的病人，大量 gluten 刺激後可能出現（latent GSE）；因此相信所有 DH 病人或多或少都有 GSE。McKee p.163–164
• McKee：DH 病人可能有 antigastric parietal cell antibody 10–25%、gastric hypochlorhydria 50–90%、gastric atrophy 50–70%。McKee p.164
• Fitzpatrick：DH 的小腸病變與 celiac disease（未合併 DH）基本相同，但後者通常嚴重得多（上皮細胞異常與 lymphoplasmacytic infiltrate 皆然）；小腸病變分布一般也是 celiac disease 較廣。DH 病人 steatorrhea 20–30%、abnormal D-xylose absorption 10–33%、偶有 iron 或 folate deficiency 造成的貧血（未服 dapsone 等藥者貧血通常由 malabsorption 造成）。另有 achlorhydria 與 atrophic gastritis 發生率增加，pernicious anemia 與 anti-gastric parietal cell antibodies 的報告因此可能不只是巧合。p.1007
• Finland 過去 45 年 DH 病人 severe villous atrophy 的 prevalence 下降。p.1007

Malignancy（惡性腫瘤）

• 大多數大型研究報告 DH 病人 non-Hodgkin lymphoma 顯著增加，偶有 GI lymphoma，但其他惡性腫瘤風險沒有增加108-04。p.1003
• 回溯性研究提示 gluten-free diet 對 GI lymphoma 有保護作用115-16。Hervonen 等 1104 位 DH 病人中 11（1%）在 DH 診斷後 2–31 年發生 lymphoma，其中只有 2 例是 enteropathy-associated type，8 例 B-cell type，1 例未分類；發生 lymphoma 的病人遵守 gluten-free diet 的程度比沒有 lymphoma 者鬆散115-16。p.1003–1004
• DH 病人死亡率等於或低於一般人口；Lewis 等以 UK General Practice Research Database 研究 846 位 DH 與 4225 位配對對照，沒有發現惡性腫瘤風險增加，並認為較小研究中住院病人的 population bias 可能造成差異。這些研究提示 DH 病人可能沒有增加惡性腫瘤風險。p.1004
• McKee：與 isolated celiac disease 相同，DH 有 intestinal lymphoma 風險增加108-04。McKee p.164

Associated diseases（合併疾病）

• 除 celiac disease 外，DH 病人 atrophic gastritis、pernicious anemia 以及其他自體免疫疾病發生率較高：thyroid disease、insulin-dependent diabetes、lupus erythematosus、Sjögren syndrome、vitiligo；這種傾向可能與這些病人 8.1 ancestral haplotype 頻率高有關。p.1004
• McKee：可有 antithyroid antibodies，以及 thyroid disease、insulin-dependent diabetes mellitus、包括 SLE 與 Sjögren syndrome 在內的結締組織病發生率增加；DH 另有與 erythema elevatum diutinum、transverse myelitis、bullous pemphigoid 合併的個案報告。McKee p.164
• 神經疾病（epilepsy、ataxia、opsoclonus-myoclonus、dementia）在 isolated celiac disease 有報告，但仍待大型流行病學研究證實；有人提出 DH 因長期攝取 gluten 風險可能較高，但 Wills 等在 DH 病人中沒有發現免疫媒介的神經疾病證據。p.1004
• 骨質：未治療 celiac disease 病人 bone loss 增加；DH 病人常繼續含 gluten 飲食，長期有輕度 malabsorption；Di Stefano 等發現吃含 gluten 飲食的 DH 病人 bone mineral density 顯著降低，但其他研究反駁此點，也有研究發現骨折率沒有增加。p.1004

5. Laboratory & Diagnosis（檢驗與診斷）

Direct immunofluorescence（DIF）

• Cormane 發現 perilesional 與 uninvolved skin 的 dermal papillary tips 都有 granular Ig deposits；van der Meer 發現最常偵測到的是 IgA。多數病人為 granular IgA，部分為更明顯的 fibrillary pattern。IgA 沉積在 celiac disease 病人皮膚大致看不到（Cannistraci 等的研究除外，其在致病機轉上的意義不明）。p.1005–1006
• Normal-appearing skin 中的 granular IgA deposits 是診斷 DH 最可靠的標準。這些 IgA 沉積不受藥物治療影響，但長期遵守 gluten-free diet 後可能減弱或消失106-47。p.1006
• IgA 沉積在皮膚並非處處同樣強，在活動病灶附近的 normal-appearing skin 可能較容易偵測。DH 中有時其他 immunoglobulins 也出現在同一區域。
• IgA 沉積也可能見於 bullous pemphigoid、scarring pemphigoid、Henoch-Schönlein purpura、alcoholic liver disease 病人的皮膚，但分布 pattern 與 DH 不同。
• IgA 次型：皮膚以 IgA1 為主（或唯一）。
• C3 常與 IgA 在同一位置；perilesional 與 normal-appearing skin 的 C3 不受 dapsone 影響，但無麩質飲食後可能偵測不到。C5 與 alternative pathway 成分也可能見於 IgA 沉積處，C5–C9 membrane attack complex 亦見於 normal-appearing 與 perilesional 皮膚。p.1006
• Immunoelectron microscopy：早期研究顯示 IgA 傾向（preferentially）與 basal lamina 下方 papillary dermis 的 microfibrils 束與 anchoring fibrils 相關；其他研究則顯示部分或幾乎全部 IgA 沉積與非纖維性成分相關；IgA 是否與 fibrillin 共同定位也沒有共識。

McKee 補充：McKee p.164–165

• 所有 DH 病人的 perilesional skin 都有 granular IgA 在 dermal papillae，且許多病人合併 in vivo-bound fibrin；口腔黏膜也可見 IgA。可見 granular linear pattern，在 linear pattern 的病人要注意是否有 granularity，以免誤診為 linear IgA disease；另有 fibrillar pattern（日本研究超過三分之一病人呈 fibrillary IgA；這些病人傾向沒有侵犯 DH 好發部位，也與 HLA-DQ2、HLA-DQ8 haplotype 沒有關聯）。
• 其他 immunoglobulins 通常不見，但 C3 常見，與 membrane attack complex（C5–C9）形成有關，被認為造成 neutrophil chemotaxis 與表皮下水疱（subepidermal vesiculation）形成。
• 皮膚 IgA 沉積在 dapsone 治療後仍可能偵測到，長期 gluten-free diet 後有時才會消失106-47；celiac disease 病人皮膚沒有 IgA 沉積。
• Electron microscopy：superficial dermis 有電子緻密、無定形的 granular deposits，與 basement membrane 或其他特定結構沒有特別關係。

Serum studies（血清學）

• Chorzelski 描述的 IgA antibody 結合 smooth muscle 的 intermyofibril substance（endomysium）；Sárdy 等證明這些 IgA 自體抗體對 transglutaminase（特別是 eTG）有特異性。吃含 gluten 飲食的多數 DH 病人有 circulating anti-eTG，此檢驗被認為相當敏感，但仍有不少病人沒有 circulating anti-eTG 抗體。p.1006
• McKee：Antigliadin antibodies 常用來評估 celiac disease，但對 DH 診斷價值有限（high specificity、low sensitivity）；anti-smooth muscle endomysial antibody 與 gluten-sensitive 狀態相關，出現早於小腸組織學異常，最多 70% 病人有（up to 70%）、特異性高，且針對 tissue transglutaminase；anti-epidermal transglutaminase 抗體比 anti-tTG 更常見，且似乎是 DH 最敏感的 serological marker；高 IgA 與 IgG transglutaminase antibodies 的病人通常有較明顯的 villous atrophy 與較嚴重臨床疾病；circulating IgA antibodies to tTG 被稱為 DH 與 celiac disease 的 pathognomonic。McKee p.165

6. Histopathology（病理）

Skin（皮膚）

• 早期病灶（臨床上尚未水疱化）：dermal papillary collections of neutrophils（microabscesses）108-16、neutrophilic fragments、數量不一的 eosinophils、fibrin，有時 papillary tips 與表皮分離；上、中層真皮血管周圍有 lymphohistiocytic infiltrate，並有一些 neutrophils 與偶見 eosinophils。p.1006
• 早期病灶有時很難或不可能與 linear IgA disease（ch58）、bullous eruption of lupus erythematosus（ch61）、bullous pemphigoid（ch54）、neutrophil-rich form of epidermolysis bullosa acquisita（ch56）區分107-47 112-50。p.1006較舊的病灶呈 subepidermal vesicles，可能無法與 bullous pemphigoid、erythema multiforme、bullous drug eruption、pemphigoid gestationis 區分。
• 水疱形成位置：免疫螢光與超微結構研究顯示水疱在 lamina densa 之上、lamina lucida 內形成；認為這是因為 lamina lucida 是 dermal–epidermal junction 最脆弱的部分。p.1006–1007

McKee 補充：McKee p.165–166

• 組織學特徵（hallmark）是 dermal papillary neutrophilic microabscess108-16，最容易在早期 erythematous lesions，或已形成病灶中遠離水疱處看到；有時要檢查很多切片層面才找得到。
• 微膿瘍的形成起初需要 papillary tips 內有 fibrin 與 polymorphs，伴隨 collagen 退化與水腫；接著出現小的 subepidermal microvesicles，然後形成 multilocular subepidermal blisters（Fig. 4.139 說明：早期多為 multilocular，24–48 小時後變 unilocular）。
• 水疱腔典型上（typically）含 edema fluid、fibrin 網與大量 polymorphs；與 bullous pemphigoid 不同，水疱底部通常 dermal papillary outline 消失（effacement）。
• 真皮：lymphocytes、histiocytes 與大量 neutrophils 的混合浸潤；leukocytoclasis（nuclear dust）是特徵。血管常有內皮腫脹，但沒有 vasculitis 的證據。
• Eosinophils 偶爾很多，但通常是 neutrophils 之後 24–48 小時才出現的「晚到者」108-16。
• 有時典型 DH 的切片可見 acantholysis，造成診斷混淆（水疱仍是 subepidermal）。

Small intestine（小腸）

• McKee：jejunal biopsy 可能見到 villous blunting、intestinal crypt elongation、surface epithelial cells 變扁平並失去 microvilli、intraepithelial γ/δ lymphocytic infiltration，程度從 partial 到 subtotal villous atrophy；飲食中停止 gluten 後這些變化會恢復正常。McKee p.165
• Fitzpatrick 對腸病變的比較（與 celiac disease 的差異）見上方 Clinical features。p.1007

7. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 59-1，p.1007。

• DH 因 pleomorphic manifestations 與偶爾缺乏診斷性病灶而可能與許多疾病混淆。Neurotic excoriations、eczema、papular urticaria、transient acantholytic dermatosis、pemphigoid、pemphigoid gestationis、erythema multiforme 與其他皮膚病，可依 histologic 與 immunologic criteria 輕易區分。p.1007
• Linear IgA disease 臨床與組織學上可能較難區分，但在免疫學上有鑑別性（distinctive immunologically）。
• 高度懷疑很有幫助：即使沒有原發疹，也能根據 normal-appearing skin 中 in vivo–bound 的典型 granular IgA 診斷 DH。
• McKee：neutrophil-predominant subepidermal vesicle 合併 neutrophil dermal papillary microabscesses，除 DH 外也可能見於 vesicular pemphigoid、bullous SLE、inflammatory epidermolysis bullosa、linear IgA disease；區分依賴臨床資料與免疫螢光結果。McKee p.165–166
• McKee：bullous SLE 的組織學是 subepidermal vesicle，常無法與 dermatitis herpetiformis 區分（often indistinguishable）；水疱腔含 fibrin、大量 neutrophils 與 karyorrhectic debris，旁邊的非水疱皮膚特徵性可見 subepidermal neutrophil microabscesses107-47 112-50；lymphocytes、histiocytes 與 eosinophils 只是偶爾可見（occasionally）。McKee p.161
• McKee（bullous SLE 的鑑別段落）：bullous SLE 有類似 DH 的組織學特徵（EBA 則罕見），且對 dapsone 反應顯著，EBA 則否。McKee p.163

8. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 發病（after presentation）後 DH 在多數病人持續不退，嚴重度不一；極少數病人病情起伏極大，即使不治療也可有長達 1 年沒有疾病。p.1007
• 兩項長期追蹤（免疫學確診病人）提示約 10–12% DH 病人疾病最終會緩解（remit）。
• NSAIDs 可能使 DH 惡化，即使病情已被 dapsone 或 gluten-free diet 良好控制。
• McKee：疾病持續多年，通常終身；gluten-free diet 可能使部分病人長期緩解，或使另一些病人降低每日 dapsone 需要量。McKee p.163

9. Management（治療）

Sulfones

• Diaminodiphenyl sulfone（dapsone）、sulfoxone（diazone，美國沒有）、sulfapyridine（美國一般沒有）能迅速改善症狀與徵象。p.1007
• 服第一顆藥後症狀可能最快 3 hours、最慢數天內緩解，用藥 1–2 days 後不再有新病灶；停藥後數小時到數天內復發112-46。這種治療反應長期以來是診斷最重要的依據112-46。McKee：dapsone 反應很戲劇化，因此常兼作診斷與治療；搔癢數小時內緩解，停藥後 2–3 days 復發。McKee p.163
• 成人首選治療是 dapsone，起始劑量 100–150 mg/day（通常可每日一次）105-30 106-21 106-47 108-29。極少數病人可能需要 300–400 mg 才有初步改善；應教導病人服用抑制症狀所需的最低劑量；不是所有病人都需要每日用藥，極少數 25 mg weekly 就足夠。p.1007（McKee 寫 dapsone 50–200 mg/day。McKee p.163）
• Sulfapyridine 1.0–1.5 g daily，特別適用於不耐受 dapsone、elderly、以及有 cardiopulmonary problems 的病人。
• Dapsone 的藥理、機轉、副作用與監測見 ch187。

Gluten-free diet

• 腸道病變對 gluten 戒除有反應，成人 DH 的反應時程與成人 celiac disease 相同105-30。p.1007
• 皮膚：嚴格遵守 gluten-free diet，經過 4 months 至 1 year 不等的時間，在多數但不是全部病人可減少或完全免除藥物需求。p.1007–1008
• 只有動機很強的病人能堅持飲食，需要熟悉此飲食的營養師輔導；gluten-free 食品普及與美國標準化標示使遵守較容易；仍有病人對 gluten-free diet 治療無效（refractory）。

Elemental and other diet therapy

• 小規模研究顯示 elemental diets（free amino acids、short-chain polysaccharides、少量 triglycerides）可在數週內明顯減輕皮膚病，即使病人攝取大量 gluten 也可能有效；但長期難以耐受。p.1008
• 有報告指出遵守高蛋白、不限脂肪、低碳水化合物的「Atkins Diet」可使皮膚病灶完全消退，仍需進一步研究確認。