Ch.200 Radiotherapy 放射治療

1. Overview（概論）

• Radiotherapy 包含 brachytherapy 與 external-beam radiation 等多種治療方式。p.3687
• 臨床效應分 acute 與 late：acute effects 包括 inflammatory reaction 與 desquamation；late effects 包括 fibrotic changes 與 atrophy of skin adnexa113-02。p.3687
• Radiation-induced malignancy 是 rare but serious 的副作用，發生時間中位數為治療後 10 years113-02。p.3687
• Benign proliferative diseases：用於部分（selected）病例，在較保守的治療失敗後才考慮；malignant skin disease：可作 primary 或 adjuvant therapy。p.3687
• 第一筆有記錄的放射治療是用於皮膚惡性腫瘤（鼻部 squamous cell cancer，1900 年）。長期後果（尤其 radiation-induced malignancy）浮現後，用於良性疾病者減少，特別是兒童；目前較常作為 premalignant 與 malignant lesions 手術的輔助或替代。p.3687

2. Radiation Modalities（放射治療種類）

選擇依據：target 的解剖位置與大小、tumor biology、周圍重要構造、可近性；就皮膚 target 而言，病灶深度在選擇上影響很大（plays a large role）。p.3687

p.3687–3688。

• Figure 200-1：photon 能量越高，表淺劑量百分比越低、深部越高；electrons 則是表淺與深部劑量百分比都隨能量增加，且相較 photons，electron 能量幾乎完全（almost completely）在較淺深度被吸收。p.3688

3. Modulation of External-Beam Radiation（治療計畫與輔具）

• Bolus：tissue-density material，常用於表淺皮膚惡性腫瘤，可客製厚度、每天治療時放在皮膚上。p.3688
  • Megavolt X-rays 或 low-energy electrons 的表面劑量相對深部低 → 加適當厚度 bolus 可把皮膚劑量提高到治療水準（Fig. 200-2）。p.3688
  • 衰減入射束以降低深部劑量，例如治療太陽穴皮膚癌時減少到達腦部的劑量。p.3688–3689
  • 也可用於補償複雜地形、使鼻與耳周圍劑量分布平滑（tissue compensator，Fig. 200-3）。p.3689
• Beam shaping：megavoltage 可用客製 7-cm 厚 lead alloy blocks，或多數現代 LINAC 的 multileaf collimator（MLC，tungsten leaves）；electron beam 通常用客製 lead 或 lead alloy blocks；orthovoltage 用薄得多的客製 lead shielding，通常直接放在病人皮膚上（Fig. 200-4）。p.3689
• Intensity-modulated radiation therapy（IMRT）：射束孔徑在治療中變化，需 dynamic MLC；target 靠近 dose-limiting structure 時越來越常用 "inverse planned" 方法；耗時且昂貴，可治療形狀複雜的 target 並保護鄰近重要組織。p.3689

4. Mechanism of Action（作用機轉）

• X-rays 與 γ-rays 都是 photons，只差在產生方式：γ-rays 來自 nuclear reactions，X-rays 來自 orbital electrons 的能階轉換。p.3690
• 細胞多為水分，游離多發生在水分子 → 產生短命的 free radicals（如 hydroxyl radicals）。因此放射效果取決於 oxygen：hypoxic tissue 反應較差，術後（microcirculation 減少）因此使用較高劑量。p.3690
• 腫瘤與正常組織細胞死亡的主要媒介：free radicals indirect ionization 造成的 DNA damage。Sparsely ionizing radiation（X-rays、electrons、protons）以間接傷害為特徵；densely ionizing radiation（neutrons、α particles，linear energy transfer 較高）較常直接造成 double-strand DNA breaks。p.3690
• 能量沉積與 DNA damage 在千分之一秒內發生；之後的生物反應慢好幾個數量級。細胞最終可修復、senescence、differentiation 或死亡。p.3690
• Cell death 可經 apoptosis（相對快速），但更常見的是 mitotic cell death：double-strand DNA breaks 修復錯誤產生 chromosomal abnormalities，細胞在失敗的 mitosis 中死亡，常在數個世代之後102-44。p.3690

5. Dose & Fractionation（劑量與分次）

• SI 單位 gray（Gy） = 每公斤組織吸收 1 J；1 Gy = 100 rads（rad 已大多被 Gy 取代）。p.3690

p.3690。

• Fractionation 目的：提高對 target 的效果，並讓正常照射組織修復放射傷害；常見間隔從每天兩次到每週一次。p.3690
• 常見每日分次劑量 1.8–2 Gy/day，每週 5 days。不同分次可換算成 biologically effective dose（BED）比較。p.3690
• 皮膚惡性腫瘤常用 60 Gy／30 fractions 與 48 Gy／12 fractions：對腫瘤的 BED 相近，但 48 Gy／12 fractions 預期 acute 與 late side effects 較嚴重。p.3690

6. Acute Radiation Dermatitis（急性放射性皮膚炎）

Early transient erythema（最早期紅斑）

• 最早的反應是可在數小時內出現並消退的 erythema，通常只在相對高劑量後才明顯；threshold 為皮膚劑量 ≥2 Gy。使用 skin-sparing megavoltage 分次治療內臟時通常看不到；皮膚 target（皮膚受 full dose）或大分次劑量時可見。p.3690
• 顯微下為 vasodilation 與暫時性 capillary permeability 增加 → 照射後 2–24 hours 出現輕微 erythema 與 edema。過去用 skin erythema dose（SED）粗估劑量。p.3690
• 因高能量 skin-sparing 與小分次劑量普及，現已不常見；但 fluoroscopy 時間長的介入性診斷或治療後仍有報告。p.3690–3691

CTCAE grading（分級）

更持久、常見且重要的反應發生在分次放療期間到結束後不久的數週內。Radiation dermatitis 由 National Cancer Institute 的 Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）依嚴重度分級，主要描述急性反應112-49；chronic changes 可在數月到數年後出現，以 fibrosis 與 atrophy 為特徵。p.3691

Table 200-1，p.3691（依原頁圖片核對）。

Progression（病程演變）

• Grade 1：照射區先出現 faint erythema。紅斑有兩種情境：單次皮膚劑量 ≥2 Gy 後數小時可能有 transient vasodilation；更常見的是分次放療最初 2–3 weeks 隨累積劑量出現 erythema or hyperpigmentation102-44。Vasodilation、vascular permeability 增加與 perivascular inflammation → erythema 與 edema；moderate-to-brisk erythema 為 grade 2。p.3691
• 持續或更高劑量照射時，epidermal basal cells 的損傷可能進展到此 stem cell population 在局部消失 → dry desquamation（CTCAE grade 1）。p.3691
• 基底層進一步受損 → 更廣泛的 desquamation，加上 arteriole permeability 增加、basement membrane integrity 喪失與真皮 edema 造成 fibrinous exudate → moist desquamation。p.3691

Skin adnexa（皮膚附屬器）

• Skin adnexal cells relatively radiosensitive，照射後可能無法再生102-44 112-49。p.3691
• Epilation 在照射後數天內就開始102-44 112-49；sebaceous glands 敏感度相近；eccrine sweat glands 在分次療程中稍後不久即功能失調。組織上見 apoptosis、necrosis 與 normal mitotic activity 喪失；慢性期可有 fibrotic replacement 與支持微血管喪失 → acute 與 chronic hypohidrosis 或 anhidrosis。p.3691
• McKee：tapered hairs 的形成與任何突然抑制 hair matrix 細胞分裂、同時引發 anagen effluvium 的過程（如 cytotoxic agents 或 intense radiotherapy）相關102-44。McKee p.1114

Healing（癒合）

• Desquamation 區由 epidermal basal cells 再生修復：來自表皮內殘存的完整細胞島，或由鄰近未受累區域遷移。臨床上約在照射後 2 weeks 可見癒合，與 basal cell turnover time 一致。p.3691
• 廣泛 confluent moist desquamation（grade 3）或更嚴重的表皮／真皮 necrosis，可能無法完整再生結構與附屬器，而可出現持續發炎、fibroblast activation、collagen deposition。這種 fibrosis 常稱為 consequential late effect（是急性反應嚴重度的結果），有別於較常見、在皮膚相對正常再生後、可於數年後出現的 late fibrosis。p.3691–3692

7. Late Radiation Toxicity（晚期放射毒性）

• 在照射後數月到數年出現，之前皮膚可能沒有明顯異常；風險與嚴重度取決於 irradiation dose 與 volume。p.3692
• Landmark study：grade 4 以上毒性（ulceration 或 necrosis）風險為 5%，條件為 10 cm² 皮膚照 70 Gy，或 30 cm² 照 60 Gy。p.3692
• Comorbidity 可能加重風險：advanced age、diabetes、peripheral vascular disease、tobacco use 與症狀較嚴重相關。p.3692
• 同時給 radiosensitizing drugs 會明顯加重 acute radiation dermatitis 並延長傷口癒合。p.3692
• 有皮膚纖維化成分的 collagen vascular diseases（e.g. scleroderma、SLE）與明顯且常致殘的 late subcutaneous fibrosis 相關。p.3692
• 某些遺傳症候群，尤其 DNA damage repair 缺陷（e.g. ataxia-telangiectasia），易有嚴重的 acute 與 late 正常組織反應。p.3692

Clinical late changes（晚期臨床變化）

• 功能影響最大的 late skin toxicity 是 subcutaneous fibrosis：皮下脂肪被纖維組織取代 → 活動範圍受限、contraction、pain、外觀不佳。p.3692
• 即使沒有明顯纖維化，也可能有 atrophy of skin adnexa113-02：hair follicles、sebaceous 與 sweat glands 在曾照射皮膚可能消失，因為放射傷口修復時不會再生112-49；大範圍照射（如 total-skin electron therapy）可致 anhidrosis。p.3692
• 真皮與皮下微血管可有 abnormal myointimal proliferation → hypoperfusion；小血管扭曲與 microthrombi → 可見的 telangiectasia。p.3692
• 表皮基底層不規則再生可表現為 dyspigmentation102-44。p.3692
• 矛盾的是，atrophic skin 的 resident fibroblasts 可能減少 → 正常 collagen 結構喪失、組織重塑受損、皮膚脆弱、傷口癒合差。p.3692

Pathophysiology of fibrosis（纖維化機轉）

• Late changes（尤其 fibrosis）的機轉尚未完全了解。p.3692
• TGF-β：照射後數小時內上升，其升高與 late fibrotic changes 相關。實驗模型中阻斷下游 SMAD3 似乎能保護組織免於 late fibrosis。p.3692
• TGF-β 增加 fibroblast proliferation、differentiation、activation → extracellular matrix 分泌增加；以 self-amplifying cascade 促進 fibroblast 自身分泌，並減少 matrix proteinases；epithelial proliferation 減少，mast cells 與 macrophages 趨化 → collagen 沉積（fibrosis）。p.3692
• 放射引起 TGF-β 活化的啟動事件了解甚少（poorly understood）：extracellular matrix 中的 latent TGF-β 可能在 radiation-induced reactive oxygen species 存在下被 proteolytic enzymes 活化；其他可能來源包括 endothelial cells、fibroblasts、epithelial cells、tissue macrophages。p.3692

8. Histopathology & Clinical Correlates（病理，McKee 補充）

Clinical（McKee 定義）

• Radiation dermatitis 可為 acute 或 chronic，來自治療性或意外過量暴露；表現取決於 ionizing radiation 種類、劑量與個人敏感度。McKee p.1047
• Acute：照射後最初 6 months 內；表現為紅腫、hair loss、blistering（moist desquamation），有時（尤其重症）有 ulceration。至少某種程度的 significant radiation dermatitis 見於絕大多數治療病人（依部位而定），合併 chemotherapy 時發生率增加（incidence is accentuated）。McKee p.1047
• 與 burns 一樣分級，但分為五級而非三級（NCI CTCAE）。McKee p.1047
• McKee 引用的 CTCAE v4.0 grade 4 另列 life-threatening consequences 與 skin graft indicated。McKee p.1048
• 照射野外較廣泛的疹子（morbilliform、papular、annular、bullous，可侵犯黏膜）有報告；erythema multiforme-like dermatosis 是重要但罕見的併發症，尤其合併 adjuvant chemotherapy；bullous pemphigoid 與 lichen sclerosus 也有報告。McKee p.1048
• Chronic radiation dermatitis（依慣例為放療後 >6 months）起病隱匿，通常在暴露多年後出現：atrophy 與 scaling、variable hypo- and hyperpigmentation（poikiloderma）、telangiectasia，常有 alopecia102-44；ulceration 有時可見，morphea 罕見。McKee p.1048
• Chronic radiation dermatitis 可併發多種腫瘤：BCC、SCC（常為 spindle cell pseudosarcomatous variant）102-44、Pinkus tumor、Merkel cell carcinoma、sebaceous carcinoma、melanoma；BCC 在臉部最常見且傾向多發。Atypical fibroxanthoma 與 angiosarcoma 也是公認併發症，cutaneous osteosarcoma 偶見。McKee p.1048
• 受照皮膚長期後可見 atypical vascular proliferations，尤其見於乳癌放療後：良性但可能被誤認為 angiosarcoma（乳癌放療後也會發生 angiosarcoma）；罕見情況會進展為 angiosarcoma。McKee p.1048
• Systemic EGFR inhibitors 合併放療可加重 radiation dermatitis。Grenz rays 引起 SCC 的風險被認為可忽略。McKee p.1049

McKee p.1049。

• DDx：急性放射暴露的組織像可高度類似 acute graft-versus-host disease（interface dermatitis 伴明顯 satellite cell necrosis），bone marrow transplant 後出現皮膚病灶時要考慮。McKee p.1049

9. Radiation Recall Reactions（放射回憶反應）

• 定義：先前照射區域對特定 systemic agents 產生的皮膚反應112-49。最常被提及的化療藥：anthracyclines、taxanes、gemcitabine。p.3692
• Timing：在初次給予 systemic agent 時發生——IV 藥物數分鐘到數天，口服藥數天到數週。出現時間可能與藥物劑量有關；嚴重度與時間可能與先前放射劑量有關；持續時間可為數週到數月。p.3692
• 再次給予同一藥物不一定會再次引發（does not consistently lead to recurrence）112-49。p.3692
• Recall reaction 可發生於任何器官，但皮膚最常見113-02。p.3692
• 界線清楚，以先前照射野邊界為界；即使先前放療時沒有明顯皮膚反應也可能發生。表現類似 acute radiation dermatitis（erythema 到 desquamation、necrosis）；也有局部 maculopapular rash（hypersensitivity reaction 特徵）的報告。p.3692
• Pathogenesis 尚未完全了解（not well understood）：早期假說是組織 stem cells 長期耗竭、對 cytotoxics 更敏感，但無法解釋 noncytotoxics 引起的反應，或部分病人再次用藥沒有反應。臨床病理表現最能以 localized, acquired hypersensitivity reaction 解釋112-49：先前放療可能改變 basal 與 stimulated cytokine production；組織見 acute inflammation（vasodilation、發炎細胞浸潤）。p.3692–3693
• Treatment：對 topical 或 oral corticosteroids 有反應。p.3693

Table 200-2，p.3693（依原頁圖片核對）。McKee：radiation recall dermatitis 可由 cytotoxic 與 targeted chemotherapeutic agents 引起，McKee p.1049。

10. Secondary Malignancy & Chronic Radiation Keratoses（續發惡性腫瘤）

• 放療用於良性疾病大幅減少，原因包括替代療法進步，以及對 rare but serious side effects 的認識：受照皮膚的 fibrotic changes，以及更重要的 secondary malignancy 風險。p.3693
• 估計放療後惡性腫瘤 relative risk 增加 10%–50%，但 absolute risk 仍非常低。這些惡性腫瘤發生時間中位數為治療後 10 years113-02。p.3693
• 風險似乎在較年輕病人，以及照射部位為惡性腫瘤高風險區（e.g. breast 或 thyroid tissue）者較高。p.3693
• SCC：ionizing irradiation 也與 SCC 致病有關；chronic radiation dermatitis 病人發生 SCC 的 latency 通常很長（approximately 30 years），風險據報告與 ionizing radiation 的 cumulative dose 直接相關102-44。p.1904（ch112）
• NCCN 將 site of prior RT or chronic inflammatory process 列為 SCC local recurrence 或 metastases 的 risk factor103-08（Table 112-5）。p.1914（ch112）

Chronic radiation keratoses（ch110）

• Precancerous lesions，可在照射部位暴露數年後出現，並可能進展為 SCC；ionizing radiation 來源包括 X-rays、grenz rays、contaminated gold rings。p.1881（ch110）
• 常見部位：palms、soles、mucosal surfaces103-08。p.1881（ch110）
• 最常表現為 chronic radiation dermatitis 範圍內的 hyperkeratotic papules 或 plaques，偶爾在臨床正常皮膚上。p.1881（ch110）
• Latency 最長可達暴露後 50 years103-08。p.1881（ch110）
• 有 ionizing radiation 暴露與 chronic radiation keratoses 的病人，也有 internal malignancies 的風險103-08。p.1881（ch110）

11. Benign Disease（良性疾病的放射治療）

因 secondary malignancy 等風險，radiotherapy 應：(a) 良性疾病在其他治療選項用盡後才考慮；(b) 兒童與年輕成人盡可能避免；(c) 注意保護敏感正常組織。p.3693

• Inflammatory dermatoses（eczema、psoriasis、lichen planus）：相對低劑量（<10 Gy fractionated）對症治療有效；但因其他抗發炎選擇多，很少用放療。p.3693
• Benign lymphoproliferative disorders（lymphomatoid papulosis、lymphoid hyperplasia、lymphocytoma cutis）對放療反應極佳；其他選項用盡後可用，採 lymphoma regimens。p.3693
• 其他可放療的良性增生：keratoacanthomas、hemangiomas。p.3693

Table 200-3（Cutaneous Indications for Primary or Adjuvant Radiotherapy），p.3693（依原頁圖片核對；lymphocytoma cutis 原表列在 Premalignant 欄下）。表註：放療不建議作為所列所有適應症的 first-line therapy，尤其良性疾病。

Keloids／hypertrophic scars（蟹足腫）

• 多個大型系列與一個 randomized trial 研究了切除後局部低劑量照射預防復發；應在較保守治療失敗後才進行。p.3693–3694
• 最常見方案：kilovoltage X-rays 或 electrons，總劑量 10–20 Gy，分數天給予；通常在切除後 24–48 hours 內開始。p.3694
• 手術加放療後復發風險約 20% 或更低；未切除、直接照射既有 keloid 效果較差。p.3694

12. Basal Cell & Squamous Cell Carcinoma（BCC／SCC）

• Primary treatment（替代切除）：小病灶 local control rate ≥90%，被認為接近切除的效果；控制率取決於 tumor size 與 T stage。p.3694
• 因擔心放療數十年後漸進的 late skin atrophy 與 necrosis，較年輕病人（<55 years）通常認為手術切除較佳。p.3694

Adjuvant indications（切除或 Mohs 後輔助放療）

• 最明確的適應症：positive surgical margin。p.3694
• 其他考量：SCC tumor depth >4 mm，或 tumor size >2 cm。p.3694
• Cartilage 或 bone involvement 是 local recurrence 的強預測因子，consensus guidelines 建議 adjuvant。p.3694
• Perineural invasion 與 local 及 nodal recurrence 相關，為 relative indication；侵犯 large, named nerves 應考慮把 clinical target volume 延伸至近端神經。p.3694
• 其他 relative indications：poorly differentiated、adenosquamous subtype、解剖位置限制切除；病人因素：neurologic symptoms（暗示神經侵犯）、immunosuppressed host。p.3694
• SCC locally advanced 可能有顯著 nodal metastasis 風險：有 risk factors 者，draining lymphatics 應 electively included。p.3694

Dose & technique（劑量與技術）

• Gross disease：60–66 Gy（每次 2 Gy），病灶 >2–4 cm 用更高劑量。p.3694
• 已發表經驗（published experience）顯示相對 hypofractionated：45–50 Gy（每次 2.5 Gy），或每次 3 或 4 Gy 的放射生物等效劑量，locoregional control 相當。p.3694
• 表淺病灶可用 orthovoltage（保護深部組織）或 electrons 加 bolus；較深時可能需 megavoltage X-rays 加 bolus；lymph node basins 或 nerve tracts 靠近重要構造時可能需 IMRT。p.3694

13. Melanoma（黑色素瘤）

• Radiotherapy 在 localized melanoma 的角色尚未明確確立（not conclusively established）；常用於無法切除病灶的 palliation；有證據顯示部分（selected）local／regional failure 風險高的病人，adjuvant radiation 可能降低風險。p.3694
• Wide excision 後 local relapse 的預測因子：tumor thickness >4 mm、ulceration、satellitosis、positive surgical margins、mucosal origin、perineural invasion、desmoplastic histology。p.3694
• Lymph node 陽性且 node dissection 後高復發風險者，可能受益於針對 nodal basin 的術後放療。p.3694
• 常用 hypofractionated：每次 4–6 Gy（例如 30 Gy／5 fractions），megavoltage X-rays。p.3694
• 放療後 melanoma 復發風險顯著高於 SCC 或 BCC。p.3694

14. Cutaneous Lymphomas（皮膚淋巴瘤）

Subtypes & markers（亞型與標記）

• CTCL 最常見：mycosis fungoides（MF）與 anaplastic large-cell lymphoma（ALCL）。MF 對放療 exquisitely sensitive，可為局部或廣泛皮膚病灶。p.3694
• ALCL（CD30-positive）發生率低於 MF；細胞通常 CD4-positive（MF 也可見）並表現 cutaneous lymphocyte antigen；與 MF 不同，通常 not epidermotropic，且 CD30 陽性。Lymphomatoid papulosis 亦 CD30 陽性，可能與 ALCL 相關。p.3694
• Anaplastic lymphoma kinase（ALK）在 cutaneous CD30-positive lymphoma 通常不過度表現，但在 noncutaneous ALCL 可能表現。p.3694

p.3694–3695。

Localized radiotherapy（局部放療）

• 通常用 electron technique 加 bolus；常用 90% isodose curve，徑向 margin 2–3 cm；劑量 20–30 Gy（每次 2 Gy）。p.3695
• 多數 cutaneous B-cell lymphomas：CR rate >95%，5-year local control 約 75%。p.3695
• 無法每天治療數週但需 palliation（出血、不適、外觀、功能受損）者，可考慮縮短方案 2 Gy × 2（總 4 Gy），在部分 low-grade cutaneous B-cell lymphoma 有極佳反應且持久度合理。p.3695

Total skin electron beam therapy（TSEBT）

• 技術複雜得多，通常用於 extensive MF；皮膚 tumor 病灶在加上 supplemental boost 的前提下也有成功經驗。MF patches 與 plaques 的 response rate 100%；CR rate 不一，隨病灶厚度增加而下降。p.3695
• 傳統療程約 8–10 weeks，依 Stanford technique 全身皮膚 36 fractions、6 fields，遮蔽 eyes、hands、fingernails、feet。較新資料顯示只用 12 Gy 也有極佳結果，療程短且毒性較 36-Gy regimen 低。病人以多種站姿治療；宜在經驗豐富的中心進行。p.3695
• TSEBT 反應後要考慮 maintenance：T1／T2 MF 有文獻支持的方案包括 psoralen and ultraviolet A 與 mechlorethamine。p.3695
• CTCL 與 CBCL 都對放療非常敏感：一般認為（generally accepted）所有病灶都會反應，且 localized CBCL 的 CR rate 接近 100%；CTCL 的 CR rate 也極佳，但更取決於病灶範圍。p.3695