Ch.110 Epithelial Precancerous Lesions 上皮癌前病變

1. Overview & Definition（總覽與定義）

本章涵蓋表皮癌前病變：actinic keratosis（AK）、Bowen disease（BD）、HPV 相關病變（bowenoid papulosis、epidermodysplasia verruciformis、下肛門生殖道 intraepithelial neoplasia）、口腔 potentially malignant disorders（leukoplakia、erythroplakia），以及 arsenical、thermal、hydrocarbon、chronic radiation、chronic scar keratoses。p.1857–1881

• AK（solar keratosis、senile keratosis）：由 atypical epidermal keratinocytes 增生構成、可能進展為 invasive SCC 的病灶；傳統上視為 SCC 的 precancerous／premalignant lesion111-38。p.1857
• 名稱沿革：Dubreuilh（1800 年代末）提出 precancerous keratosis 概念；Freudenthal 1926 年命名 keratoma senilis；Pinkus 1958 命名 actinic keratosis（aktis = ray of light）。p.1857
• 爭議：多少 atypia 才算 carcinoma in situ？有人提議比照 CIN／VIN，把 AK 稱為 keratinocytic intraepidermal neoplasia（KIN）grade I–III。p.1857
• AK 是慢性 UV 暴露的強烈指標，代表此人為 nonmelanoma skin cancer 高風險族群。p.1857

• McKee：AK 進展比例低，但病人常多發且持續多年，整體 SCC 風險高；一近期研究提示（suggested）曾診斷 AK 者皮膚癌 relative risk 4.52。McKee p.1189–1190

2. Actinic Keratosis — Epidemiology & Risk Factors（流行病學與危險因子）

• Prevalence：西班牙、奧地利成人皮膚科門診約 30%（2011）；荷蘭 >50 歲一般人口 23.5%；Australia 最高，>40 歲一般人口可達 59%（1980 年代）；中國皮膚科病人僅 0.52%（2008–2012）。p.1857
• 美國：AK 是 ≥45 歲皮膚科病人最常見的診斷，每年 >5 million 門診。p.1857
• 最重要的危險因子：skin phenotype、cumulative UV exposure、age、gender。p.1857
• 最常見於白皙皮膚、紅或金髮、藍眼（Fitzpatrick type 1）；膚色較深（type 2–6）、棕眼、深色頭髮者較不易發生113-50。p.1857
• Outdoor workers（農夫、建築工人、漁夫）風險可增加至 2.5 倍（up to 2.5-fold，相較室內工作者）；戶外嗜好亦同。p.1857
• 典型分布於日曬部位（typically develop on sun-exposed areas）：balding scalp、頭頸、前臂、手背；女性另有小腿背側（dorsal legs）。p.1857
• 童年曬傷次數（number of sunburns during childhood）與日後發生 AK 相關115-14，因此接受最大量、最強日曬的年齡似乎很重要（appears to be important）。p.1858
• Age：奧地利 30–39 歲門診病人女 1.1%、男 2.4%，>90 歲女 68.1%、男 89.7%。男性較女性易發生（推測 presumably 反映男性累積日曬較多、禿頭頭皮保護少）。p.1858
• Immunosuppression（如 organ transplant recipients）：AK 增加、較早發生、惡性轉變較快。p.1858
• Genetic syndromes：albinism、xeroderma pigmentosum；Rothmund 或 Kindler syndrome 有早發 AK 的病例報告。p.1858

• McKee：prevalence 受緯度影響，愛爾蘭 Galway 約 10%、Queensland 40%、Victoria（Australia）>60%；hydroxyurea 治療被認為與多發 AK 有關（has been implicated）。McKee p.1189–1190

3. Actinic Keratosis — Clinical Features & Classification（臨床表現與分級）

• 典型病人：年長、白皙、淺色眼睛、曬傷易紅不易黑、明顯 solar elastosis。80% 的 AK 位於慢性日曬部位（禿頭頭皮、臉、耳、頸、前臂、手背）。p.1858
• 多數無症狀，可有搔癢、灼熱或刺痛、出血、結痂。p.1858

Clinical subtypes（臨床亞型）

p.1858–1859

• AK 轉變為 SCC 的主要線索：induration、inflammation、pain、ulceration。p.1859

Field cancerization（區域癌化）

某些情況下多個 AK 可能侵犯一大片日曬皮膚，且臨床可見病灶旁可能存在多個 subclinical lesions（may be present），此概念稱為 field cancerization，是選擇治療方式的關鍵113-50 115-14。p.1858

• 定義（三種提案）：(a) 一個有日曬傷害的皮膚區域內 >2 個 AK；(b) 25 cm² 內至少 3 個 AK115-14；(c) 一個身體區域內 >5 個 AK 並合併連續的慢性日曬傷害與角化。p.1858

Classification（分級，Table 110-1）

Table 110-1，p.1860。同一切片有不同型時以最高型為準。

• 兩系統對應不佳：892 個病灶中只有 54% 一致；臨床 mild（Olsen 1）有 8% 是組織 AK III，臨床 severe（Olsen 3）有 36% 是組織 AK I。p.1860

4. Actinic Keratosis — Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• 最重要：fair skin + UV exposure；其他：大量累積 UV、頻繁曬傷、少防曬、戶外活動／職業、男性、年長、免疫抑制。p.1861
• HPV（尤其 types 5、8、21、38）是否參與仍有爭議，可能只是巧合。p.1861
• 少見外因：ionizing radiation、radiant heat；少見內因：DNA repair 缺陷的遺傳疾病（xeroderma pigmentosum、Bloom syndrome、Rothmund-Thomson syndrome）。p.1861
• Fig. 110-7 病因：fair skin、UV、immunosuppression、HPV、tar、arsenic、X-rays。p.1862

Molecular（分子機轉）

• Chronic UVB → cyclobutane pyrimidine dimers（photomutagenesis）。p.1861
• p53 inactivating mutation 是早期且常見事件；UV signature p53 mutation 見於 >50% 的 AK 與 SCC。p.1861
• H-ras activating mutation → ERK pathway 持續活化；其他 UV 誘發突變可能影響（may affect）：p16、K-ras、telomerase、CDKN2A、NF-κB、TNF-α。p.1861
• 表皮內 Notch 1 正常表現似乎具 tumor suppressive 作用（appears to be），invasive SCC 可能下降；越來越多證據顯示真皮 Notch/CSL signaling 等間質因子在病灶形成中扮演重要角色（Fig. 110-7：近期證據提示真皮 Notch signaling 降低可能參與）。p.1861–1862

• McKee：p53 mutation 在白人 AK 佔 75–80%，亞洲人僅 30–40%；AK 可起源於 p53 immunopositive patches（PIPs）；glutathione-S-transferase M1 null 表型風險增加；SCC 與 AK 同時存在或相鄰者 >80%；p16ink4 過度表現似乎與 SCC in situ 較相關（appears to be）。McKee p.1190

5. Actinic Keratosis — Diagnosis, Histopathology & DDx（診斷、病理與鑑別）

Diagnosis（診斷）

• 通常是臨床診斷（視診 + 觸診粗糙感）；不確定或無法排除 SCC 時必須做病理。p.1861
• Biopsy indications：快速變大、出血或潰瘍、發炎、明顯硬結、>1 cm、治療無效。p.1861
• Punch 或 shave biopsy，深度需達 mid-reticular dermis 才能評估是否侵犯。p.1861

Histopathology（病理）

• Basal／suprabasal atypical keratinocytes 緊密排列、核深染多形；可有 atypical mitoses、apoptotic cells、dyskeratosis；結構破壞但不到全層。p.1861
• 後期常見（common in later stages）hyperorthokeratosis 與 hyperparakeratosis 交替：「flag sign」或「pink and blue」。p.1861
• 依定義侷限於表皮；下方真皮常見 solar elastosis 與表淺發炎浸潤。p.1861
• IHC：p53、PCNA、Ki-67（MiB-1）、cyclin E 表現增加。p.1861
• Histologic variants：lichenoid、bowenoid、少見 acantholytic。p.1861

McKee 補充（組織亞型）

• Hyperkeratotic／hypertrophic AK：parakeratosis 覆蓋 dysplastic epithelium，hyperkeratosis 覆蓋未受侵犯的毛囊口與汗管口（Freudenthal funnel）；病灶邊緣呈角狀、底較寬。McKee p.1190
• Proliferative AK：atypical epithelium 以芽狀伸入真皮乳頭，不要誤判為 SCC；有時形成包住附屬器的 mantle。McKee p.1190–1193
• 其他：atrophic、acantholytic（類 Darier）、bowenoid AK（full-thickness dysplasia；失去 desmosomes 與 hemidesmosomes，可能比 acantholytic 型更具侵襲性）、clear cell（glycogen，常 PAS+）、lichenoid、pigmented（spreading pigmented AK）。McKee p.1191–1192
• 免疫抑制病人的 AK：較多 hyperkeratotic、confluent parakeratosis、mitoses 較多，病人較年輕、男性為主。McKee p.1192
• Proliferating AK vs early SCC：單一或成群 atypical cells 脫離主體或伴 stromal reaction 代表 dermal invasion；厚度不重要。McKee p.1192

Dermoscopy（皮膚鏡）

• Nonpigmented：白或黃色鱗屑、紅色 pseudonetwork、毛囊間波浪狀血管；毛囊可見 perifollicular halo（may show）→「strawberry pattern」。p.1861
• 臉部 hyperkeratotic AK：可有明顯毛囊內 keratotic plugs（may have）（targetoid-like pattern）；rosette sign：毛囊口內白點（可能反映 ortho／parakeratosis 交替）。p.1861
• Pigmented AK：毛囊口周圍可見褐色點與小球（may show）。p.1861

Differential diagnosis（鑑別診斷）

p.1863

• McKee：AK vs superficial BCC 用 IHC，bcl-2 與 Ber-EP4 在 BCC 陽性、AK 陰性；pigmented AK vs lentigo maligna 宜用核染色的 melanocytic markers（MITF、SOX10），Melan-A 也可能在 keratinocytes 表現。McKee p.1192

6. Actinic Keratosis — Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

已存在的 AK 可能持續、自行消退或進展為 invasive SCC；多數研究追蹤 <12 個月、品質低，估計值不確定。p.1863

Progression to invasive SCC（進展）

• 單一病灶年進展率估計 <1%（0–0.53%，無 NMSC 病史且無免疫抑制者）113-50。p.1863
• 整體估計只有 5%–10% 的 AK 進展為 invasive SCC106-34 110-11 113-50 115-14；文獻範圍 <1% 到 20%。p.1857、p.1863
• SCC 風險隨病灶存在時間、total lesion count（>5）與免疫抑制等病人因素增加111-38。p.1863
• 反過來說，>60% 的 cutaneous SCC 被認為源自既有的 AK111-38 113-50 115-14；組織研究在 60%–100% 的 SCC 周邊或內部發現 AK 樣區域111-38。p.1863
• 病灶變得壓痛、疼痛或發炎可能是進展前兆，需切片排除 SCC。p.1863

p.1863；Fig. 110-7，p.1862。

Regression（消退）

• 單一 AK 年消退率一般 20%–30%110-11，變異大，取決於危險因子是否持續；例如減少日曬與使用防曬可能促進消退（may promote）。p.1863
• 臉與頭皮整片 field 的消退率較低：0–7.2%。消退後復發率 15%–53%（不確定是真復發或新生）。p.1863
• AK 有時被視為病灶來來去去的慢性皮膚病。p.1863

• McKee：只有 0.1–10% 的 AK 進展為 invasive SCC（低值可能較貼近實際）；≥10 顆 AK 的病人 5 年內 invasive SCC 累積機率約 14%；有轉移的 SCC 中 44% 可能與 AK 相連；轉移罕見，但耳與唇者例外，常較具侵襲性（often associated with more aggressive behavior）；手背、腕、前臂的 hyperkeratotic 病灶轉變率較高。McKee p.1189–1190

7. Actinic Keratosis — Treatment（治療）

無法靠臨床或組織特徵預測哪個病灶會持續、消退或變 SCC，因此雖然轉變風險低、自行消退率高，仍建議及早且持續治療；治療也能減輕症狀、改善外觀與生活品質。治療分為 lesion-targeted 與 field-targeted（Table 110-2）。p.1864

Lesion-targeted therapies（針對單一病灶）

Table 110-2，p.1864；p.1864–1865。

• Cryosurgery：形成細胞內外冰晶，解凍時細胞脫水、膜破裂；適合少數可見或有症狀病灶。p.1864
• Conventional excision 不是 AK 常規；shave excision 常用於單一 hyperkeratotic 病灶，但太淺時難判斷是否侵犯；curettage 適合四肢單一 hypertrophic AK，檢體品質通常差（usually poor）。p.1864–1865
• CO2 laser 穿透比 Er:YAG 深，治療厚且 hyperkeratotic 病灶時可能較有優勢（may offer advantages）；副作用 hypopigmentation、atrophic scarring；nonablative fractional photothermolysis 效果不明。p.1865

Photodynamic therapy（PDT，光動力治療）

• PDT 用於單一 AK 與 field cancerization，外觀結果極佳（superb cosmetic outcomes）104-07 110-11。p.1865
• 機轉：外用 photosensitizer（5-aminolevulinic acid（ALA）或 methyl aminolevulinate（MAL））被表皮吸收，優先累積在 atypical cells，轉成 protoporphyrin IX；特定波長光活化後產生 reactive oxygen species，以 necrosis 與 apoptosis 破壞標的細胞104-07。p.1865
• Patch PDT（5-ALA 貼片）用於單一病灶，療效高、外觀極佳；不會出現破壞性療法常見的 hypopigmentation110-11。p.1865
• Field-targeted PDT：通常（usually）以 5-ALA cream 或 MAL nanoemulsion 搭配 visible light（blue、green 或 red light）104-07；ALA-PDT 與 MAL-PDT 效果相當，lesion clearance 70%–90%。p.1866
• 副作用：常見照光時局部不適，從灼熱刺痛到難以忍受的疼痛；1–2 天後常見（commonly observed）紅斑、水腫、水疱、無菌膿疱、結痂；ALA／MAL 過敏少見報告。p.1866
• 外觀結果極佳，故有 photorejuvenation 一詞：collagen remodeling，細紋、telangiectasias、lentigines 減少104-07。p.1866
• Natural daylight PDT：incubation 時間短；塗藥後 30 分鐘內到戶外待 2 小時；比 conventional PDT 明顯較不痛，其他局部副作用相近；多個試驗中（in several trials）治療 mild 至 moderate AK 療效 noninferior to conventional PDT；受天氣限制（Table 110-2 列 <10°C [50°F]、no rain）。p.1864、p.1866

Field-targeted topical therapies（區域外用藥，Table 110-3）

Table 110-3，p.1865；p.1865–1866。

• Diclofenac（COX inhibitor）3% in 2.5% hyaluronic acid：適合多發 AK 或 field cancerization，可減少新 AK；耐受性佳，但 90 天、每天兩次療程長，可能影響實用性與順從性（may have a negative impact）。p.1865–1866
• 5-FU（pyrimidine analog，抑制 thymidylate synthetase）：最常用 0.5% QD 或 5% BID，兩者效果與安全性相近，病人可能偏好每天一次的 0.5%；療程通常 2–4 週。p.1866
• 0.5% 5-FU + 10% SA：每次面積 ≤25 cm²；SA 可去角質並增加 5-FU 穿透，故可能比單用 5-FU 更適合 hypertrophic 病灶（may be more suited）。p.1866
• Imiquimod（TLR7 agonist，誘導 IFN-α 等 cytokines）：局部刺激、疼痛、搔癢、腫脹；少數有 flu-like、myalgia、arthralgia、心血管事件；3.75% 因耐受性較佳、經驗較多常被偏好；5% 在免疫抑制病人已證實安全。p.1866
• Ingenol mebutate：Euphorbia peplus 樹汁萃取的 hydrophobic triterpene ester（依課本原文），chemoablative + immunostimulatory；局部反應幾乎必然，通常 14 天內消退；療程短，提高滿意度與生活品質。p.1866

Field-targeted procedures（區域處置）

• Cryopeeling：整片 field 噴液態氮；對 hypertrophic AK 有效；相較 conventional cryosurgery 可能降低復發率，但治療區 hypopigmentation 風險較高。p.1866
• Medium-depth chemical peel（Jessner + 35% TCA、70% glycolic acid、solid CO2）：對瀰漫性非 hypertrophic AK 中等有效，尤其重複多次時。Deep peel（phenol、高濃度 TCA）治療 hyperkeratotic AK 或有附屬器上皮 atypia 的 AK 較有效，但少用：phenol 有潛在（potential）心臟與腎毒性，疤痕、感染、hypopigmentation 風險高。p.1866
• Dermabrasion：老技術，現已少用於 AK（nowadays rarely used）；疼痛、需鎮靜或全身麻醉，可用於禿頭頭皮或額頭 field。p.1866
• 個人化選擇：考量病人需求與期待、醫師技術、作用機轉與副作用、費用；可參考國內外 guidelines。p.1867

8. Actinic Keratosis — Prevention & Chemoprevention（預防）

• 初級預防以避免 UV 為主：Minimizing UV radiation is the single most effective means；避免正午強光、持續使用 broad-spectrum sunscreen、UV-protective clothing、帽子、太陽眼鏡；必要時補充 oral vitamin D；避免 tanning beds；新生兒不應曝曬。p.1867
• Sunscreen：多個隨機研究顯示可降低 AK incidence 與 prevalence、減少病灶數、增加消退，也可預防部分皮膚癌（主要 SCC）。Broad-spectrum（UVB + UVA），SPF ≥ 30；出門前至少 20 分鐘塗足量，每 2–3 小時補擦。p.1867

p.1867

9. Bowen Disease — Epidemiology, Clinical Features & Etiology（流行病學、臨床與病因）

BD 是一種獨特的 SCC in situ，1912 年由 Boston 皮膚科醫師 John T. Bowen 描述；可侵犯皮膚與黏膜，可能進展為 Bowen carcinoma（invasive SCC）。p.1867–1868

Epidemiology（流行病學）

• Incidence：Hawaii 估計 142 / 100,000。p.1868
• 通常見於成人，典型為 >60 歲113-08；兩性皆有，男性較多。p.1868
• 部位：多在日曬部位（mostly affects；頭頸、上下肢）；男性多在禿頭頭皮、耳、前胸，女性多在臉頰與小腿。p.1868
• 免疫抑制病人：發病較年輕，較常在軀幹、四肢、頸部，復發率較高。p.1868

Clinical features（臨床表現）

• 生長緩慢、多無症狀（可癢）；典型為紅色斑塊，邊界不規則但清楚，表面鱗屑、結痂或角化；可長到數公分，扁平斑塊可轉為結節或疣狀。p.1868
• 通常粉紅或紅色；結痂或角化者可呈灰或褐色；色素性很少見。p.1868
• 通常單發，最多 20% 為多發。p.1868
• Clinical variants：periungual（甲周紅色鱗屑薄斑塊或疣狀，可致指甲變色、onycholysis、甲板破壞）、intertriginous（滲液、紅或色素斑塊）、mucosal（疣狀或息肉狀、erythroplakia、絨狀紅斑塊）、pigmented、subungual。p.1867–1869

Etiology（病因）

• 最重要：長期大量 UV exposure 與 HPV infection；PUVA 治療病人較常見；深膚色者少見。p.1869
• 其他病因：arsenic exposure、ionizing radiation、免疫抑制（OTR、HIV）115-14。p.1867、p.1869
• 最多 30% 的 extragenital BD 含 HPV DNA；偵測到的型別：16、18、31、34、35、54、58、61、62、73。p.1869
• High-risk HPV（如 HPV 16）可能經 anodigital infection 造成手或手指的 BD（病人同時有肛門生殖器病灶）113-08；HPV 相關 BD 在非日曬部位比日曬部位多。p.1869

• McKee：性別比各地不同（Northern Ireland 男：女 = 1 : 2.8；美國兩性相同）；女性似乎好發臉頰與下肢（appears to be a predilection），男性頭皮與耳最常見；BD 中最常見的 HPV 型別是 HPV 16113-08，其他還有 2、18、31、33、54、56、58、61、62、73。McKee p.1192–1194
• McKee：「對類固醇無反應的皮膚炎」是典型病史；色素型極少見、多在肛門生殖器；免疫抑制者較年輕、常多發、較具侵襲性。McKee p.1192–1193

10. Bowen Disease — Diagnosis, Histopathology & DDx（診斷、病理與鑑別）

• 緩慢長大、多無症狀、外用類固醇無效的病灶高度懷疑 BD；確診需切片。p.1869

Histopathology（病理）

• Full-thickness epidermal atypia，失去分層結構，與周圍組織分界清楚；atypical cells、mitotic figures、apoptotic cells 遍布全層；pilosebaceous units 等附屬器的表皮內部分可受侵犯；basement membrane 保持完整，表皮下構造不受 atypia 侵犯113-08。p.1869
• 其他：abnormal mitoses、acanthosis、hyperkeratosis，上層通常有 parakeratosis（usually present）；核深染、多形、變大；細胞質淡染嗜酸性，可有空泡。p.1869
• 上層真皮通常有多量發炎細胞浸潤（usually infiltrated）（lymphocytes、plasma cells、histiocytes）。p.1869
• Histopathologic subtypes：psoriasiform（parakeratosis、明顯 acanthosis、寬且有時融合（sometimes fused）的 rete ridges）、atrophic（表皮變薄）、acantholytic、epidermolytic（伴 epidermolytic hyperkeratosis）、pagetoid（表皮內巢狀，intraepidermal epithelioma of Borst-Jadassohn 現象）、verrucous-hyperkeratotic、papillomatous。p.1869

McKee 補充（病理與免疫染色）

• Full-thickness dysplasia，包含 cutaneous adnexae 的表皮內部分113-08；明顯 acanthosis、完全失去成熟與極性；細胞大、核不規則深染、核仁明顯；生殖器病灶常見 koilocytosis。McKee p.1194–1195
• Keratinocytes 有時因 glycogen 沉積而空泡化，此時可呈強 PAS 陽性（may be strongly PAS positive），可呈 clear cell variant。McKee p.1194
• Tumor cells：pankeratin +、EMA variable；CAM 5.2、CEA、S100、HMB-45 陰性。McKee p.1195
• 浸潤細胞以 T cells（T-helper 為主）；有時呈 lichenoid 分布，類似 lichenoid keratosis。McKee p.1195–1196
• McKee 的亞型：psoriasiform、atrophic、verrucous hyperkeratotic（church-spire papillomatosis）、papillated（明顯 koilocytic change 但常規方法測不到 HPV）、irregular；分類主要用於認識全貌。McKee p.1196–1197
• Bowenoid AK 可與 BD 在組織上無法區分；radiation 與 arsenical keratoses 也可見 bowenoid 變化。McKee p.1197

Clinical differential diagnosis（Table 110-4）

Table 110-4，p.1869。

• Superficial BCC：邊緣微隆起、半透明。Psoriasis、AD、LP：通常會癢、在好發部位伴其他病灶、外用類固醇有效。p.1870
• BD 與 sexually transmitted bowenoid papulosis 組織很像，臨床情境是區分關鍵。p.1870

Histopathologic differential diagnosis（Table 110-5）

Table 110-5，p.1870。

• McKee：診斷肛門生殖器 BD 前要問是否用過 podophyllin（明顯 metaphase cells 是線索）；BD 與 Paget disease、superficial spreading melanoma 的混淆多可用 IHC 與 mucin 染色解決；應評估斑塊多處以排除侵犯。McKee p.1197

11. Bowen Disease — Clinical Course, Prognosis & Treatment（病程、預後與治療）

Course & prognosis（病程與預後）

• 充分治療後 5 年內復發約 6%；毛囊深部殘留導致復發的理論未獲證實，復發可能較常由 subclinical lateral spread 造成（may be more likely）（側切緣較窄者復發風險較高）。p.1870
• 未治療 BD 進展為 invasive carcinoma 約 5%（at-a-glance：up to 5%）；OTR 等免疫抑制者復發、多發、侵犯性轉變的風險特別高。p.1867、p.1870
• BD 發生後，後續 NMSC 風險明顯較高。p.1870
• 沒有證據顯示 BD 與內臟惡性腫瘤風險增加有關；例外是砷暴露相關的 BD，可能合併內臟惡性腫瘤101-50。p.1870
• 女性外陰或男性肛周的 BD 可能與 uterine、cervical、vaginal、anal cancer 風險增加相關，多半是 HPV 感染所致113-08。p.1870

• McKee：約 5% 發展出侵犯成分，其中約 30% 有轉移潛力；自發消退極罕見；Lycka meta-analysis 認為 BD 與內臟癌的顯著關聯不太可能，一般不需大規模找內臟腫瘤；但罕見情況下（rarely）皮膚病灶反映 arsenic 等系統性致癌物，此時有潛在惡性腫瘤並不意外。McKee p.1193–1194

Treatment（治療，Table 110-6）

Table 110-6，p.1871；p.1870–1871。

• 療效與安全性證據有限，多集中在 PDT；選擇取決於可近性、醫病偏好、部位、費用。p.1870
• 手術／破壞性療法：便宜、可近性高，適合容易處理部位的小病灶；periungual BD 常用 local excision 或 Mohs。p.1871
• 外用：5-FU 與 5% imiquimod cream 最常用（ingenol mebutate 也有人試過）；適合拒絕手術、共病多或傷口癒合差者。p.1871
• PDT（MAL、ALA）證據良好，主要優點是外觀極佳110-11；可合併 PDT、CO2 laser、手術、imiquimod、放療。p.1871
• 非手術治療失敗時，應手術以排除侵犯並處理大面積病灶。p.1871

12. HPV-Associated Lesions & Bowenoid Papulosis（HPV 相關病變與鮑溫樣丘疹病）

HPV 為 Papillomaviridae 的 double-stranded DNA virus，>100 型；依致癌性分 high-risk／low-risk，依組織親和性分 cutaneous／mucosal。p.1871

Table 110-7，p.1871（粗體為表中標示的最常見關聯）；BP 最常見型別 16、18、33 見 at-a-glance，p.1871。

Bowenoid papulosis（BP）

• Synonyms：BP of the genitalia、pigmented penile papules with carcinoma in situ changes、genital keratinocytic dysplasia、penile carcinoma in situ associated with HPV。p.1871
• 歷史：Lloyd 1970（groin 的 multicentric pigmented BD）；Kopf 與 Bart 1977 描述陰莖多發 bowenoid papules。p.1872
• 由 high-risk HPV 引起，最常見 16、18、33113-08。p.1871–1872
• 好發 young to middle-aged、sexually active 族群，男性為多113-08。p.1871–1872
• 臨床：多發、扁平疣狀、紅到褐色丘疹與斑塊；男性在 glans、prepuce、shaft，女性在大小陰唇周圍；依性行為可在會陰、肛門；口腔、頸、甲周少見。p.1872
• 鑑別：genital warts、LP、condylomata acuminata、erythroplasia、molluscum、SK。多發性是與 BD 區分的重要特徵；病人常有 condyloma 病史。p.1872
• 組織：SCC in situ–like；表皮通常增生（usually hyperplastic），有 acanthosis、hyperorthokeratosis、focal parakeratosis；keratinocytes 有 cellular atypia 與 disordered maturation；常見 dyskeratotic、pyknotic cells 與散在 mitotic figures113-08；可由病灶 PCR 驗 HPV 與高危型別。p.1872
• 被視為（perceived as）介於 genital warts 與 in situ SCC 之間的過渡狀態；病程多為良性（可自行消退、持續，少數轉為 BD 或 invasive SCC）；惡性轉變 <1% 到 2.6%。p.1872
• BP 傳染性高；病人與性伴侶因發生 SCC、cervical 或 vulvar neoplasia 風險增加，需定期追蹤113-08；持續不退者可能應檢查免疫狀態（should probably）。p.1872
• 治療：雖風險低仍建議治療，反應好但常復發；curettage ± electrosurgery、CO2 laser、Nd:YAG laser、cryosurgery、excision；topical tretinoin、5-FU、cidofovir 僅見個案報告（anecdotally reported），結果不一；imiquimod 5% 每週 3 次、最多 12 週清除率高；PDT 有效；HPV 6、11、16、18 疫苗能否降低 BP 仍在研究中。p.1872

• McKee：BP 病人平均 30 歲，比 penile cancer 病人年輕；組織上與 basaloid 或 warty–basaloid PeIN 無法區分，只有在年輕病人多發丘疹的臨床表現下才建議此診斷113-08。McKee p.533
• McKee：丘疹平均 4 mm；兒童發生要懷疑性侵；penile BP 的性伴侶發生 cervical dysplasia 風險高，女性病人與伴侶應定期抹片；p16 全層強而瀰漫陽性；與 BD 的區分在於病灶隆起侷限、年紀、大小與多發性。McKee p.835

13. Epidermodysplasia Verruciformis（EV，疣狀表皮發育不良）

• 罕見遺傳性皮膚病，對特定 HPV 有高度易感性，尤其 HPV 5 與 8（EV-HPV）110-11；宿主遺傳背景、HPV、UV 暴露與免疫抑制共同參與。p.1872–1873
• 遺傳：sporadic 與 familial 都有；可能為 autosomal recessive 或 X-chromosomal recessive113-09；兩個 loci：EV1（17q25.3）與 EV2（2p21–24）。p.1873
• EV1 內的 TMC6（EVER1）與 TMC8（EVER2）；loss-of-function mutations 與 EV 相關113-09，但約 25% 病人兩基因都沒有突變。p.1873
• EVER 屬 transmembrane channel-like protein family，可能參與內質網 zinc homeostasis 與核內轉錄調控；缺乏 EVER1/2 的細胞無法抑制某些 HPV 型別（多為 beta-HPV）複製 → 對 HPV 的選擇性免疫缺陷。p.1873
• 其他報告型別：9、12、14、15、17、19、25、36、38、47、50。p.1873

Clinical features（臨床表現）

• HPV 感染多在嬰兒期，病灶早年出現。p.1873
• 兩種型態：(1) 多數薄、粉紅、平頂、似 flat warts（EV-plane warts），好發 knees、elbows、trunk；(2) 廣泛鱗屑、紅色或色素減退斑與扁平丘疹，似 tinea versicolor113-09。p.1873
• 黏膜通常不受侵犯。組織與一般 plane warts 相似，EV 較常見 dyskeratosis 與 pyknosis；診斷結合臨床、病理、病毒與基因檢測。p.1873

Course & malignancy（病程與惡性化）

• 估計 >60% 病人在疣樣病灶中發生皮膚惡性腫瘤，多在第 4 到第 5 個十年（fourth to fifth decades），通常在日曬或肢端部位；可發生 AK、BD、invasive SCC113-09。p.1873
• 部分細胞免疫缺陷者（some patients；organ transplant recipients、HIV）可晚發，稱 acquired EV；年長疑似 EV 者應檢查 HIV 與其他細胞免疫缺陷113-09。p.1873
• 治療：沒有特定且成功的治療；imiquimod 5% 與 retinoids 結果不一；定期追蹤早期發現癌前與侵犯性病灶；避免 UV（增加惡性轉變）；單一 plane wart 可 excision、curettage、cryosurgery、ablative laser；建議篩檢家族成員。p.1872–1873

McKee 補充

• HPV3、HPV10 引起的 flat warts 分布廣，最常見於手臂、腿、臉、手背；EV 特有型別造成似 pityriasis versicolor 的斑，主要在軀幹，也見於臉、頸、手臂113-09；黏膜侵犯不是 EV 特徵。McKee p.835
• 通常 autosomal recessive，單一家族報告 X-linked recessive；EVER1／EVER2 位於 17q25.3，蛋白在內質網與 zinc transporter 1（ZnT-1）形成複合體。McKee p.835–836
• 病灶持續終生，經過數年（通常 >20 年）可能出現類 BD 的 nuclear atypia，有時發展為癌；EV 相關 invasive SCC 發生年齡較早（一研究 27 歲 vs 非 EV 67 歲），多與 HPV5 或 8 相關113-09；接受放療者可能轉移、死亡率高。McKee p.836
• Acquired EV 見於 SLE、Hodgkin lymphoma、HIV，少數在腎、小腸、周邊血幹細胞移植後113-09；HIV 病人 ART 免疫重建後可緩解。McKee p.836
• 組織：hyperkeratosis、hypergranulosis、acanthosis；keratinocytes 空泡化，H&E 呈明顯 blue-gray pallor，成群或成柱，在顆粒層最明顯；30–50% 病人進展為 invasive carcinoma；病毒基因體為 episomal（不像子宮頸癌整合入宿主 DNA）。McKee p.837
• McKee（ch24）另寫：SCC 發生於最多 30% 病人，常在第 3 到第 4 個十年、臉部為主。McKee p.1202

14. Precancerous Lesions of the Lower Anogenital Tract（下肛門生殖道癌前病變）

Anal intraepithelial neoplasia（AIN）

• Synonyms：anal squamous intraepithelial neoplasia、anal dysplasia；生物學與臨床上類似 CIN。p.1873
• HPV：最常見 16、18、31、33。p.1873
• Risk factors：HPV、肛交等高風險性行為、HIV 合併低 CD4+、吸菸、免疫抑制、genital warts 病史、女性 cervical cancer 病史。p.1874
• 位置：常位於（commonly localized）肛門鱗狀上皮與直腸柱狀上皮交界的 transitional zone（dentate line），對 HPV 高度易感。p.1874
• 多無症狀，偶有搔癢、疼痛、出血、裏急後重、分泌物。診斷：anal cytology、high-resolution anoscopy、切片。p.1874
• AIN 1 = LSIL（進展風險低）；AIN 2、AIN 3 = HSIL（分別為 moderate、severe dysplasia，是 anal SCC 前驅）。p.1874
• 高風險族群是否篩檢仍有爭議；quadrivalent HPV vaccine（6、11、16、18）可能降低 AIN。HSIL 應治療，LSIL 可選擇性治療；選項：TCA、infrared coagulation、5-FU、intraanal imiquimod、electrocauterization。p.1874

Perianal intraepithelial neoplasia（PaIN）

• Synonym：genital Bowen disease（GBD）；與 HPV 的相關性比 AIN 低。p.1874
• 只有約 5% 可能（may）進展為 invasive SCC；可呈多種臨床表現，包括界線清楚的紅斑或不同程度色素斑塊。p.1874
• 皮膚科醫師可在高風險病人檢查肛周皮膚做臨床診斷；治療：wide local excision、Mohs、外用藥。p.1874
• McKee：perianal BD 女性多於男性；進展為侵犯癌 2–6%；適當手術後少復發。McKee p.1193

Vulvar intraepithelial neoplasia（VIN）

• ISSVD：VIN 一詞限用於可能進展為 vulvar SCC 的 high-grade 病灶（舊稱 VIN 2、VIN 3）；舊 VIN 1 類似 condyloma、致癌性低，不再算 VIN。p.1874
• 主要是年輕、性活躍女性（75%），incidence 與 prevalence 上升。p.1874
• 三類：(a) usual type、(b) differentiated（simplex）type、(c) unclassified type。p.1874

p.1874–1875

• Usual type 危險因子：吸菸、多重性伴侶、HPV、免疫抑制。臨床由紅斑到灰白斑塊與疣狀丘疹；常無症狀，可有外陰痛、灼熱、dysuria、搔癢。p.1875
• 鑑別：lichen sclerosus、LP、condyloma acuminatum、其他外陰腫瘤（SCC、melanoma）。診斷：理學檢查、切片，可選擇 colposcopy。p.1875
• 治療：單一病灶 surgical excision 或 ablative laser；多中心 VIN 較適合外用 5-FU 或 imiquimod。診斷 VIN 須轉介婦產科找同時存在的 vaginal 與 cervical intraepithelial neoplasia；quadrivalent HPV vaccine 可能降低年輕女性（young females）的 usual type 風險。p.1875

• McKee：undifferentiated（usual）VIN 傾向（tends to be）p16 瀰漫陽性、p53 陰性、high-risk HPV ISH 常陽性，分 warty 與 basaloid；differentiated VIN 為基底層 atypia、上方分化正常，常在 LS 背景，p53 可陽性、p16 通常陰性，進展為 invasive SCC 風險較高（名稱易誤導為預後較好）。McKee p.524–527
• McKee：vulval SCC 多數（>60%）發生於有慢性疤痕性皮膚病（通常為 LS，較少為 LP）背景的年長女性；大多長在 labia majora 內側與陰蒂周圍（periclitorally）108-10；淋巴結轉移是最重要預後因子；stromal invasion <1 mm 不需淋巴結廓清。McKee p.527–528

Penile intraepithelial neoplasia（PIN）

• PIN 是陰莖 SCC 前驅病灶的總稱；兩種臨床變異：genital Bowen disease（GBD）與 erythroplasia of Queyrat（EQ）。p.1875
• PIN 與 penile SCC 主要見於年長、未割包皮男性。p.1875
• Risk factors：衛生不佳、smegma retention、phimosis、陰莖慢性發炎與感染、lichen sclerosus、lichen planus、免疫抑制（HIV、OTR）、吸菸、PUVA 或 UV 暴露108-10。p.1875
• 約 40%–45% 與 HPV 相關（主要 16、18、31、33；low-grade PIN 可有 6、11）。HPV 相關 PIN 推測（supposedly）較具侵襲性，可能發展成 warty 與 basaloid penile SCC；非 HPV 相關者對應 usual 或 differentiated 型 SCC。p.1875

p.1875；Fig. 110-12，p.1876。

• 治療：local excision、cryosurgery、CO2 laser、imiquimod、topical cidofovir。預防：割包皮、衛生、戒菸、避免生殖器 UV 暴露；年輕男性接種 HPV 疫苗（immunization of young males）是否降低 PIN 仍在研究，且對非 HPV 病灶無效。p.1875
• McKee：WHO 2016 PeIN 分 differentiated（non-HPV）與 basaloid、warty、warty–basaloid（HPV-related）；differentiated PeIN 傾向侵犯年長者包皮、與 LS 有優先關聯、似乎是 penile carcinoma 最常見的前驅病灶（appears to be）；basaloid／warty 多在年輕者 glans。McKee p.529–531
• McKee：Penile SCC 危險因子包括 phimosis、smegma retention、未割包皮、慢性發炎、history of warts、UV、伴侶有子宮頸癌、免疫抑制、吸菸、HPV、LS108-10；penile carcinoma HPV DNA 盛行率 42%，HPV-16 最常見。McKee p.533
• McKee：penile Bowen disease 亦稱 erythroplasia of Queyrat；100 例系列中 22% 復發、8% 進展為侵犯癌、2% 轉移。McKee p.1193

15. Potentially Malignant Disorders of the Oral Cavity（口腔潛在惡性疾患）

WHO 2005 workshop：偏好 potentially malignant（而非 premalignant 或 precancerous），並以 potentially malignant disorders 取代 lesions／conditions 的區分。p.1876

Leukoplakia（白斑）

• 定義：口腔黏膜以白色為主、擦不掉、且不能歸類為其他可定義病灶或已知疾病的病灶；是臨床的 diagnosis of exclusion。p.1876–1877
• 是口腔黏膜最常見的 potentially malignant lesion；與 erythroplakia 同一光譜，但較常見、惡性轉變機率較低。p.1876–1877
• Prevalence：0.2%–3.4%（at-a-glance）；全球估計 0.5%–3.4%（內文）。約 50% 的 oral SCC 與 potentially malignant lesions 相關。p.1877
• ≥40 歲風險較高；男：女約 2:1；吸菸者多 6 倍。Leukoplakia／erythroplakia 是其他口腔或上呼吸消化道惡性腫瘤的風險標記。p.1877
• Clinical：homogeneous（白、平、均勻，可有淺裂紋）vs nonhomogeneous（白或紅白相間的 erythroleukoplakia，不規則、結節、潰瘍或疣狀，惡性風險明顯較高）。Proliferative verrucous leukoplakia：罕見，多見於不用菸草者，惡性轉變與治療後復發率高。p.1877
• Etiology：tobacco 可能是最強危險因子（停菸後菸草相關白斑可消失）；菸酒有強協同作用，alcohol 也是獨立危險因子；慢性機械性創傷（假牙不合、咬頰、口腔衛生差）；HPV 在最多 22% 病灶中偵測到，以 16、18 較多；上呼吸消化道曾有惡性或癌前病變者風險較高。p.1877
• Diagnosis：找到菸草或機械刺激等原因時，先去除 2–6 週，未消退則切片；找不到原因（尤其有症狀）直接切片。p.1877–1878
• Histology：hyperkeratosis、epithelial hyperplasia、dysplasia（從無 dysplasia 到類 SCC in situ）；dysplastic cells 突破基底膜即為 invasive SCC。p.1878
• 惡性轉變率（所有亞型）約每年 2%–3%；最重要的指標：epithelial dysplasia 與 nonhomogeneous subtype；非 dysplastic 白斑也可能惡化。p.1878

Table 110-9，p.1878。

• 鑑別診斷（Table 110-8）：tobacco-associated lesion、Candida-associated lesion、leukoedema、lichen planus、LE、linea alba、habitual cheek biting、frictional lesion、aspirin burn、white sponge nevus、oral hairy leukoplakia（HIV 病人的 Epstein-Barr virus–induced 病灶）、verrucous carcinoma、SCC108-34。p.1878
• 治療：可能自行緩解，但未在短期觀察中消退就應治療；去除菸、酒、betel（檳榔）nuts、慢性機械刺激；證據有限、各療法復發率都高；通常以手術切除為第一步（可做病理、找出意外的癌），但 field cancerization 可能限制切除效果；復發可用 cryotherapy 或 CO2 laser；其他：PDT、herbal extracts、beta-carotene、抗發炎藥、vitamin A。無論何種治療都要密切追蹤。p.1878

Erythroplakia（紅斑）

• 定義：黏膜上紅色斑點或斑片，不能歸類為發炎、血管或創傷等已知疾病；常與 leukoplakia 並存（erythroleukoplakia）。p.1878
• 罕見，是口腔 potentially malignant lesion 中最少見的；prevalence 0.02%–0.83%；中年、男性較多；印度 chutta smokers（reverse cigar smokers）有詳細描述。p.1879
• 臨床：通常（usually）表現為無症狀、單發、細微紅斑，與周圍粉紅黏膜分界清楚；表面多平滑均勻，有些呈 pebbled 或 stippled、觸感柔軟絨狀；硬結高度懷疑已轉為 invasive SCC。常見部位：soft palate、floor of the mouth、buccal mucosa；多 <1.5 cm（最大 4 cm）。p.1879
• 危險因子：菸草、酒、含致癌物的咀嚼堅果（如 areca nuts）；p53 突變率高。p.1879
• Diagnosis of exclusion（Table 110-10：erythematous candidiasis、atrophic LP、LE、pemphigus、cicatricial pemphigoid、Kaposi sarcoma、慢性接觸性皮膚炎、慢性機械或熱傷、SCC、amelanotic melanoma）；組織多為 moderate 至 severe dysplasia，常見 SCC in situ 與局部 invasive SCC。p.1879
• 被認為最危險（considered）：口腔 potentially malignant lesions 中進展或已含 invasive carcinoma 的風險最高；erythroleukoplakia 中紅色區最易惡化；切除後 >80 mm² 者復發風險明顯較高。p.1879
• 治療：需及早治療；課本列 surgery 或 CO2 laser excision 為 treatment of choice；避免菸酒。p.1879

McKee 補充

• Leukoplakia prevalence 1.5%；70–90% 有菸草史；最常見部位為舌、頰黏膜、牙齦／齒槽黏膜，高危部位為 floor of mouth、tongue、soft palate。McKee p.451
• 整體 20–43% 的白斑已有 dysplasia、CIS 或 invasive SCC；惡性轉變率 3–5%，有 dysplasia 時升到 12–19%（甚至 27–37%）。McKee p.451
• Proliferative verrucous leukoplakia：女性多（3 : 1），只有 20–30% 有菸草史，惡性轉變至少 70%。McKee p.451
• Erythroplakia 切片時 69–91% 已有 dysplasia、CIS 或 invasive carcinoma。McKee p.451
• Dysplasia 分級：<1/3 mild、1/3–2/3 moderate、>2/3 severe、全層為 CIS（也有 low／high-grade 二分法）；白斑型角化，紅斑型不角化；3p、9p LOH 與惡性轉變強烈相關。McKee p.451–453
• Hairy leukoplakia 是口腔上皮的 Epstein-Barr virus infection，最早描述於 HIV 感染者108-34，也見於其他免疫抑制者甚至健康人。McKee p.429

16. Arsenical Keratoses（砷角化症）

• ArKs 由慢性攝入或砷中毒造成；因可能進展為 invasive SCC 而被視為 precancerous lesions101-50 111-38，但可靠的進展率未知。p.1879–1880
• 砷無色、無味、無臭；暴露來源常不明顯，藥物、職業、環境來源仍存在。p.1879–1880
• 臨床：最常見於 palms 與 soles，壓力點上點狀、角化、灰到黃色丘疹；大者可呈疣狀（may acquire）（Fig. 110-14 為多年治療性砷暴露後全身散布的病例）101-50。p.1879–1880
• 其他慢性砷暴露皮膚表現：diffuse hyperpigmentation、superficial basal cell carcinoma、Bowen disease、SCC101-50 111-38 115-14。p.1879–1880
• 組織：類似 hypertrophic AK，但 cellular atypia 更明顯、keratinocytes 明顯空泡化。仔細問病史是診斷第一步。p.1880
• 鑑別：verruca vulgaris、hypertrophic LP、keratosis palmaris et plantaris（dissipata／diffusa）、日曬部位 AK。p.1880
• 進展為 invasive SCC 被認為相對少見；但有證據顯示 ArK 來源的 SCC 局部侵襲性較強、較易轉移（相較 AK 來源 SCC）。p.1880
• 與慢性砷中毒相關的內臟惡性腫瘤確切發生率不明，故沒有標準評估流程101-50；不建議窮盡式檢查；可能合理的建議（probably reasonable）：每半年詳細病史與理學檢查、每年 chest radiography、依臨床選擇性檢查。p.1880
• 處置：找出並停止砷來源；單一病灶 excision、cryosurgery、curettage；CO2 或 Er:YAG ablative resurfacing 在部分案例成功（in some cases）；瀰漫或散布病灶可用外用與口服 retinoids（清除率一般低於 AK）；應定期追蹤，可能每 6–12 個月一次（possibly）。p.1880

McKee 補充

• Arsenical keratoses 為四肢（尤其手掌腳掌）多發角化；病人可有全身色素沉著、軀幹 「rain drop」pigmentation、其他部位 BD、多發 BCC，以及內臟惡性腫瘤風險增加101-50；Dupuytren contracture 增加。暴露來源：礦石冶煉、殺蟲劑、牲畜藥浴、受污染飲水（如 Bangladesh）、藥物。McKee p.1198
• 組織：從 hyperkeratosis、acanthosis 到 dysplasia 與 SCC in situ；部分有明顯上皮細胞空泡化，偶見 keratin horn。McKee p.1198
• 攝入無機砷到出現角化的潛伏期 10–30 年或更久；內臟惡性腫瘤（尤其肺與泌尿生殖道）通常在皮膚腫瘤出現之後發生101-50。McKee p.105–106
• BD 的病因亦包括 arsenic；過去含砷藥物如 Fowler’s solution（治療 psoriasis）、bromide solution（癲癇）。McKee p.1194

17. Thermal, Hydrocarbon, Chronic Radiation & Chronic Scar Keratoses（其他角化症）

At-a-glance，p.1880–1881。

Chronic scar keratoses 細節

• Acute Marjolin ulcer：受傷後 1 年內發生；chronic Marjolin ulcer：受傷後 >1 年。p.1881
• 大多數 invasive carcinoma 是 SCC，但也有 BCC、melanoma、sarcomas、malignant fibrous histiocytoma。p.1881
• 疤痕內任何持續的病灶、糜爛或潰瘍都需切片。預防：傷口照護、早期植皮、避免攣縮、早期切除有退化變化的組織。p.1881

• McKee：由 burns、radiation、scarring 或慢性潰瘍產生的 SCC 屬高風險腫瘤，轉移率 18–40%103-08 106-34；postburn Marjolin ulcer 通常潛伏很久（可達數十年），雖然組織上分化良好仍常復發與轉移，一系列中 60% 轉移、全部在初次治療後 2 年內死亡。McKee p.1200、p.1203
• McKee：hydrocarbons 存在於 coal tar、pitch、paraffin oil、fuel oil、creosote；過去 scrotal cancer 與 chimney soot（Pott cancer）等職業暴露相關，現今似乎（seems to be）特別與過去砷或 coal tar 治療 psoriasis 及 HPV 感染相關。Radiation keratoses 外觀可類似日光性角化；radiation 與 arsenical keratoses 都可見 bowenoid 變化。McKee p.1190、p.1197、p.1203

18. Summary: Malignant Progression Risk（惡性進展風險總整理）