Ch.190 Cytotoxic and Antimetabolic Agents 細胞毒性與抗代謝藥物

1. Overview & Classification（總論與分類）

• 皮膚科多半使用較低的 immunomodulatory doses，而不是 cytotoxic doses；毒性大，必須和療效權衡。p.3463
• 兩大類：Antimetabolites 模仿天然分子，在 DNA 合成期（S phase）最有活性；Alkylating agents 以 alkylation、crosslinking、carbamylation 作用於 DNA，效果通常與 cell cycle 無關（generally independent）。p.3463
• 本章分三組：Antiproliferative（MTX、hydroxyurea）、Immunosuppressive/antiinflammatory（azathioprine、thioguanine、MMF、cyclosporine、tacrolimus、thalidomide）、Cytotoxic（cyclophosphamide、chlorambucil、anthracyclines）。p.3463
• 常用：MTX、azathioprine；偶爾用：thioguanine、hydroxyurea、cyclophosphamide、chlorambucil、liposomal doxorubicin。p.3463
• 每次回診都要詢問感染症狀（fever、chills、sweating、shortness of breath、cough、headache、dysuria、arthritis）；免疫抑制病人可能快速發生潛在致命的感染。p.3463

At-a-glance p.3463；Table 190-9 p.3471；Table 190-13 p.3474；Table 190-18 p.3479。

2. Summary of Agents（總表）

Table 190-22，p.3481（表中 MTX 劑量只印 “7.5-25”，mg/wk 依內文 p.3464；CY pulse 印為 “0.5-1.0 g/monthly”，單位 g/m² 依內文 p.3476）；pregnancy category 見各藥內文與 Tables 190-2、190-8、190-12、190-15、190-17、190-20、190-21。

3. Methotrexate: Mechanism & Pharmacokinetics（MTX 機轉與藥物動力學）

• MTX 是皮膚科最常用的 antimetabolic agents 之一；1948 年發現，最初用於血液腫瘤。p.3463
• MTX 是 folate 的 synthetic analog，competitively and irreversibly 抑制 dihydrofolate reductase104-38 115-06，並 partially 抑制 thymidylate synthetase104-38 → purine nucleotides 與 thymidylate 減少 → 抑制 RNA/DNA 合成。p.3463–3464
• 新發現：可經由降低 S-adenosyl methionine 而抑制 DNA methylation。p.3464
• 所有 folate antagonists（例如 trimethoprim-sulfamethoxazole）與 MTX 的基本性質相同，併用可能加重 MTX 毒性101-36。p.3464

Ch28 補充（Table 28-6 p.484；p.491）：低劑量（0.1–0.3 mg/kg/wk）時 MTX 在 in vitro 抑制 lymphocyte 而不抑制 keratinocyte 增生；目前認為主要的抗發炎機轉是抑制 AICAR transformylase，造成具強力抗發炎作用的細胞外 adenosine 堆積101-14 107-17；與 DHFR-independent 機轉一致，併用 folic acid（1–5 mg/d）可減少某些副作用（如 nausea、megaloblastic anemia）而不降低抗 psoriasis 療效。

Pharmacokinetics（藥物動力學）

• 口服吸收快；成人平均 bioavailability 67%（兒童與食物、牛奶併服吸收下降，成人未觀察到此現象）。p.3464
• Peak plasma level 在服藥後 1–3 hours，維持 >0.1 µM（蛋白質合成抑制終止的濃度）約 6 hours；half-life 4–5 hours。
• 劑量 >20 mg/wk 時腸胃吸收較不穩定（more erratic）→ 建議 subcutaneous（SC）；一項 47 名 rheumatoid arthritis 病人的 randomized crossover 研究：SC 比口服 bioavailability 高 14–40%，到 25 mg/wk 前呈線性劑量比例增加。
• 主要經腎臟排除，60–95% 以原形排出；腎絲球過濾或腎小管分泌下降都可能造成 MTX 毒性115-06。
• 血中約 50% 與蛋白結合；aspirin 與許多其他 NSAIDs 等 weak organic acids 可能把 MTX 從蛋白置換出來，改變血中濃度與腎臟排泄101-36。

4. Methotrexate: Indications & Dosing（MTX 適應症與劑量）

• MTX 是 severe psoriasis 與 psoriatic arthritis 的 “gold standard”；meta-analysis 約 45% 達 PASI 75。p.3463
• MTX 合併 biologics 治療 psoriasis，療效優於任一單獨使用104-08 104-38。p.3463
• 1972 年 FDA 核准用於 “severe, recalcitrant, disabling psoriasis”；曾用於治療所有亞型（plaque、guttate、pustular、erythrodermic）。p.3464
• MTX 遠比 biologics 便宜（含檢驗與肝切片費用）；許多保險要求先對 MTX 反應不足或不耐受才給付 biologics。
• 許多 lymphomatoid papulosis 病人用 MTX 治療；MF/Sézary 較少；高劑量與所有 primary CD30+ lymphoproliferative disorders 改善相關。
• Topical MTX：1% MTX hydrophilic gel（含 laurocapram 增加吸收），有成功用於 stage IA/IB MF 與 lymphomatoid papulosis 的報告。p.3464

Table 190-1，p.3464。

Dosing（劑量）

• 劑型：2.5-mg tablets；SC solution 25 mg/mL 較便宜，可能療效較好、副作用較少。p.3464
• 每週單次給藥最常用；部分人偏好舊式 split dosing（每週劑量分 3 等份、間隔 12 hours）療效相同，但 split dosing 可能減少腸胃不適。

p.3464–3465。累積劑量需追蹤記錄（影響肝臟監測），p.3465。

5. Methotrexate: Initiating & Monitoring（MTX 起始與監測）

Table 190-2，p.3466。內文另列 viral hepatitis、cirrhosis、併用 hepatotoxic drugs、immunosuppression、近期接種 live vaccine、obesity（BMI >30），p.3465。

• 老年人常因腎功能下降較不適合，但低劑量可能耐受，需謹慎加量；HIV 一般避免，但特定情況可能適合，需謹慎。p.3465
• Baseline labs：CBC/diff、liver function、hepatitis B 與 C serology、renal function、pregnancy 與 HIV screening（視需要）；TB 篩檢（PPD 或 IGRA）非強制，但 CDC 建議長期免疫抑制者考慮。p.3466

Initiation（起始流程）

• Psoriasis 病人起始通常先給單次 2.5–5 mg test dose（腎功能下降或有血液毒性危險因子者特別重要），1 week 後複查 labs、皮膚與 review of systems。p.3466
• 服藥後 5–6 days 內抽血只會看到預期中的 transaminase 上升，可能混淆判讀。
• Test dose 耐受且 labs 無異常後，常用起始 5–15 mg/wk（依嚴重度、整體健康、ideal body weight）；每 4–8 weeks 加 2.5–5.0 mg，最大 25 mg/wk。p.3466同書 ch28 Table 28-6 則寫 maximum 25–30 mg weekly。p.484（ch28）
• 穩定後可以 2.5-mg 遞減至疾病穩定的劑量；長期治療目標是接受輕度殘存病灶以降低累積劑量；併用外用藥也可能降低所需 MTX 劑量。
• 20–25 mg/wk 仍改善不足 → 考慮換藥；部分頑固病人改 SC 可能反應較好。
• Psoriasis 中 MTX 可合併 UVB phototherapy 或 biologics 以增強療效104-08 104-38。p.3466

Monitoring（監測）

• 改變劑量後可能需要 4–8 weeks 才看得到反應。p.3466
• 內文：CBC/diff 與 LFT 前幾個月密集（weekly for 2–4 weeks），之後每 1–3 months；進食減少、加量或併發疾病時要重驗；LFT 不可在服藥後 5 days 內抽；renal function 每 1–2 months。

Table 190-3，p.3466（Adapted from 2009 NPF Consensus Conference）。

Liver biopsy（肝切片）

• 無肝損傷危險因子：累積劑量 3.5–4 g 後考慮 liver biopsy。p.3466
• 有危險因子：delayed baseline biopsy（用藥 2–6 months、確定有效可耐受將持續使用時），之後於累積 1.0–1.5 g 再做。
• Percutaneous needle biopsy 是評估 MTX liver fibrosis 的 gold standard；minor bleeding 1/1000、死亡約 1/10,000。p.3466

Table 190-4，p.3467。

Noninvasive fibrosis assessment（非侵入性評估）

• PIIINP（amino terminal peptide of procollagen III）：部分歐洲國家常用，美國未核准；是 fibrogenesis marker，可能提示纖維化，但任何器官纖維化都可能升高，specificity 有限；psoriatic arthritis 病人不可靠。p.3467
• FibroTest／FibroSURE：5 項血清標記（γ-GT、total bilirubin、haptoglobin、apolipoprotein A-I、α2-macroglobulin），經年齡與性別校正，分數 0–1，越高纖維化越重；HCV 研究 specificity 90%、sensitivity 47%。
• 一般 liver ultrasonography 沒有幫助；transient elastography（HCV meta-analysis sensitivity 87%、specificity 91%）合併其他 biomarkers 可能有助監測肝毒性、因而減少不必要切片，但切片仍是 gold standard。

6. Methotrexate: Complications（MTX 副作用）

Hematologic（血液）

• 最重要的 acute adverse effect 是 myelosuppression；可出現 neutropenia 合併危及生命的骨髓毒性；WBC 與 platelet 在給藥後約 7–10 days 降到最低。p.3467
• Bone marrow toxicity 危險因子：advanced age、poor renal function115-06、hypoalbuminemia、沒有補 folate、併用衝突藥物。
• Trimethoprim-sulfamethoxazole 與其他 folate antagonists 應完全避免：與 MTX 競爭腎小管分泌，與 MTX 併用時常伴隨嚴重毒性101-36 115-06。p.3467

GI（腸胃）

• 口服噁心嘔吐常見（10–30%），與劑量相關，注射也可能出現；可在給藥前或給藥後 24–36 hours 出現（提示少數病例可能為心因性或預期性）。p.3467
• Folate 1–5 mg/d 可減少腸胃症狀而不影響療效；一項 5 mg daily 研究提示療效略降，但方法學受質疑，多數權威仍強力建議補充。p.3467–3468

Hepatic（肝臟）

• MTX 具肝毒性，長期使用引起 liver fibrosis 是主要顧慮；肝病與 active alcoholics 應避免使用104-38。p.3468
• Transaminase 輕度上升是預期的，出現在給藥時間附近 → 監測要在最後一劑後至少 5–6 days；這些上升不能準確預測纖維化。
• Transaminase >2–3 倍正常值 → 減量；>5 倍 → 停藥（均指最後一劑 ≥5–6 天後測得）；建議先停 1–2 weeks 再複驗 LFT 才重新開始。

Mucosal & Cutaneous（黏膜與皮膚）

• Oral ulcerations／stomatitis102-45 → 檢驗並減量；skin ulceration（特別是小腿）可能是 bone marrow suppression 的前兆 → 停藥。p.3468
• Psoriasis 病人 psoriatic plaques 快速潰瘍也可能提示 MTX toxicity。
• 可能在先前照射部位或近期曬傷處引發 cutaneous “recall reaction”。
• 合併腎衰竭時 MTX 排泄減少，可能使血中與皮膚 MTX 濃度延長。
• Mild alopecia 少見102-45；其他：acral erythema102-45、epidermal necrosis、vasculitis。
• “Methotrexate-induced rheumatoid papular eruption”：發生於 rheumatoid arthritis 病人，erythematous indurated papules 通常位於近端肢體，用藥後不久出現、停藥消退。

Carcinogenicity（致癌性）

• 是否增加惡性腫瘤或 lymphoproliferative disease 不明確。p.3468
• RA／PsA：NMSC 風險小幅上升（單一研究）；RA 研究：整體惡性腫瘤 +50%，melanoma 3 倍、NHL 5 倍、lung cancer 近 3 倍。
• 反證：psoriasis 病人 lymphoma 略增但與 MTX 無關；88 篇 systematic review：證據不足以完整評估，但未發現風險增加的強證據；5,757 名 RA nested case-control：lymphoproliferative disorder 的危險因子是 high disease activity，不是 MTX dose。

Mutagenicity & Teratogenicity（致畸性）

• MTX 是 pregnancy category X，懷孕絕對禁忌101-49 105-39 110-05；用藥期間必須可靠避孕。p.3468
• 停藥後懷孕似乎不受影響，但一般建議男性停藥 3 months、女性等 1 個完整月經週期再嘗試受孕110-08。p.3468

Ch28 補充（Table 28-8，p.488）：MTX 具 fetotoxic 且為 abortifacient，retinoids 是強力致畸物，懷孕絕對禁忌101-49 105-39；需要治療時以 emollients 與外用藥為第一線，常合併 UVB phototherapy；數種 biologics 為 category B 可使用；cyclosporin A 為 category C 且 nonteratogenic，可考慮105-39 110-05。

其他章補充（男性與生育）：Finasteride 禁用於懷孕女性與育齡女性（male fetus feminization 風險），服藥男性不可捐血；原本有不孕相關問題的男性，spermatogenesis 可能受負面影響110-08（ch85，p.1504）。男性使用 retinoid 似乎不會造成 spermatogenesis、sperm morphology 或 sperm motility 異常，但一般仍建議正積極嘗試生育的男性避免 systemic retinoid110-08（ch185，p.3402）。

Pulmonary（肺部）

• Acute pneumonitis 與 pulmonary fibrosis 在 psoriasis 有報告，RA 病人較常見；肺毒性很可能是 idiosyncratic reaction。p.3468
• 可突發且嚴重，mortality 17%；但多為 subacute，新出現咳嗽與呼吸短促。
• Meta-analysis：psoriasis、PsA、IBD 病人用 MTX 並未增加呼吸道不良事件。
• 最強預測因子：older age、diabetes、rheumatoid pleuropulmonary involvement、hypoalbuminemia、曾用 DMARDs。
• 有症狀照 chest radiograph；可疑即停藥；PFT 對篩檢無幫助。

Opportunistic infections & Anaphylaxis（伺機性感染與過敏）

• 原本健康者使用低劑量 MTX 曾報告 Pneumocystis pneumonia、cryptococcosis、histoplasmosis；病人常同時用其他免疫抑制劑（最常是 prednisone）。p.3468
• 低劑量也有 systemic anaphylaxis 報告；許多人之前以相同劑量用過而無事。

7. Methotrexate: Folate, Folinic Acid, Overdose & Interactions（葉酸、亞葉酸、過量與交互作用）

Folate supplementation（葉酸）

• 每日 1–5 mg folate 可減少副作用而不影響療效；可能預防 nausea、vomiting、diarrhea、alopecia、stomatitis／oral ulceration、transaminase 上升、mild myelosuppression115-06。可每天吃或在服 MTX 當天跳過。p.3468
• MTX 常使 homocysteine 上升（coronary artery disease 獨立危險因子），folate 可降低。
• Pneumonitis 與 moderate to severe myelosuppression 不會因 folate 補充而減輕115-06。
• 理論風險：可能遮蔽 vitamin B12 deficiency；MCV 逐漸上升常見，代表 macrocytic anemia 開始。p.3469

Folinic acid（leucovorin）

• Folic acid 控制不了毒性時可改用 folinic acid。p.3468
• 必須在每週 MTX 劑量後至少 24 hours 才給：與 folate 不同，folinic acid 會和 MTX 競爭細胞攝取。
• 用法：5 mg PO q12h × 3 doses。

Overdose（過量）

• MTX 過量應儘早（過量後 24–36 hours 內）給 folinic acid（leucovorin）115-06；folinic acid 在沒有 DHFR 的情況下代謝成 tetrahydrofolate，提供 DNA/RNA 前驅物；本身毒性很低。p.3469
• 劑量：口服 10 mg/m²，或 15–25 mg q6h × 6–10 doses；一懷疑過量就給，不必等 serum assay115-06。
• 有血中濃度可測時，持續 q6h 直到 MTX <10⁻⁸ M。

Drug interactions（交互作用）

Table 190-5，p.3469。

• 許多 COX-2 selective inhibitors（如 celecoxib）不影響 MTX 藥動學；PsA 病人可安全使用 ketoprofen、flurbiprofen、piroxicam。p.3469
• 併用 warfarin 要監測 prothrombin time。

8. Hydroxyurea（羥基脲）

• Antiproliferative；1869 年合成；用於血液腫瘤、sickle cell anemia、psoriasis 等。p.3469
• Mechanism：抑制 ribonucleotide diphosphate reductase（nucleotides → deoxynucleotides）→ DNA 合成受阻、strand breakage、細胞死亡；阻止細胞修復 UV 或 ionizing radiation 傷害（radiosensitizer）；造成基因 hypomethylation，可能改善 keratinocyte differentiation；對高增生細胞最有效，優先濃縮於 leukocytes。
• PK：口服吸收良好，2 hours 內達峰值，5 hours 內可見組織效應；至少 80% 經腎排除；24 hours 後體內幾乎無殘留。

Table 190-6，p.3469。

• Psoriasis 無 RCT；兩大系列（60 與 85 名 severe psoriasis）50–60% 有反應；MTX（15–20 mg/wk）vs HU（3–4.5 g/wk）PASI 下降 77% vs 49%；另一 31 名 recalcitrant psoriasis 的非隨機研究，1–1.5 g/d 時 75% 至少下降 35%、55% 下降 >70%。p.3469–3470
• 有效者通常 2–3 weeks 內反應，6–8 weeks 達最大改善；肝毒性相對小，可能是肝病無法用 MTX 者的替代選擇。p.3470
• Dosing：200、400、500-mg tablets；1–2 g/d，通常分次；>2 g/d 不太可能更有效且毒性增加；消化不良可隨食物、牛奶或制酸劑服用。
• Initiation：完整病史與理學檢查，排除嚴重共病與活動性感染；育齡女性驗孕；baseline CBC/diff、serum chemistry、urinalysis（Table 190-7 另含 renal function）；老年與腎功能不全者起始只用 500 mg/d。p.3470
• Monitoring：CBC/diff 第一個月每週，穩定後轉每 2 週或每月；LFT 與 chemistry 每月至穩定後每 3–6 months；追蹤時注意 NMSC（特別是 SCC）；治療 8 weeks 反應不佳應停藥。p.3470

Table 190-8，p.3470。

Complications（副作用）

• 約 18% 因副作用停藥，57% 完全無副作用。p.3470
• 所有病人都會 megaloblastosis；anemia 10–35%、leukopenia 約 7%、thrombocytopenia 2–3%；myelosuppression 停藥後很快恢復。
• 停藥／減量門檻：Hb 下降 >3 g/dL、WBC <4000/mm³（內文寫 4000–4500）、platelet <100,000/mm³。p.3470
• 偶有 transient reversible hepatitis 合併 “flulike” syndrome；BUN/Cr 零星上升，腎衰竭罕見；fever with flulike illness 罕見但重要。p.3470–3471
• Cutaneous：diffuse reversible hyperpigmentation（含 buccal mucosa 與 tongue）102-45、pressure points 潰瘍（常見於 malleolus、tibial crest 與背部）、longitudinal／transverse／diffuse melanonychia、lunular pigmentation102-45、骨髓增生疾病病人的 vascular occlusion、dermatomyositis-like eruption、lichenoid drug eruption、小腿潰瘍、alopecia102-45、cutaneous vasculitis、photosensitivity、radiation recall、serpentine supravenous hyperpigmentation、lupus erythematosus。p.3470–3471
• 骨髓增生疾病病人使用 HU 有與 NMSC 相關的報告；出現 atrophie blanche-like lesions 可能要試停藥（HU 可模仿此症候群）。p.3471
• Category D，應避免懷孕；男性也要確實避孕。
• Drug interactions：似乎很少，主要是與其他 myelosuppressive agents 及 cytarabine 併用，可能造成加成骨髓毒性。p.3471

9. Azathioprine（AZA）

Mechanism & Metabolism（機轉與代謝）

• 天然 purine bases 的 synthetic analog；是 prodrug，代謝成 6-mercaptopurine（6-MP）；1950s 合成，口服 bioavailability 優於 6-MP。p.3471
• 6-MP 經 HGPRT（hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase）anabolize 成 purine analog 6-thioguanine（6-TG），抑制 RNA/DNA 合成與修復 → 免疫抑制。
• 有趣的是 Lesch-Nyhan syndrome（HGPRT deficiency）病人服 AZA 沒有免疫抑制，也沒有副作用。
• 口服吸收 88%；吸收後主要在 erythrocytes 內轉成 6-MP；注射時 AZA 與 6-MP 等效。p.3471

p.3471。

• TPMT 因 genetic polymorphism 表現不一：高表現約 90%、中間約 10%、極低 <1%（約 1/300）；商業 TPMT 檢測可分級給藥。p.3471
• Allopurinol 是強效 XO inhibitor，與 AZA 併用可能造成毒性110-45；XO 表現幾乎沒有遺傳變異，不需事先測 XO，但用藥史很重要。p.3471

Ch52 補充（p.924）：AZA 毒性也與 NUDT15（nucleotide triphosphate diphosphatase）多型性相關，尤其亞洲族群110-45，以及 ITPA；估計約 5% 病人無法耐受 AZA。

Indications（適應症）

Table 190-9，p.3471。

• Pemphigus vulgaris 的 adjuvant immunosuppressants RCT：AZA 是最有效的免疫抑制藥；在 MMF、AZA、cyclophosphamide、prednisolone 四種藥中，AZA 仍是執業皮膚科醫師常用的處方。p.3472
• Bullous pemphigoid：MMF 與 AZA 療效無差異，但 MMF 肝毒性較低。
• 對 moderate-to-severe、refractory atopic dermatitis 有效。

Dosing（劑量）

Table 190-10，p.3472。

• 50-mg tablets（亦有注射劑）；強烈建議依 TPMT 給藥。p.3472
• 最可怕的併發症是 acute severe neutropenia：2 個 TPMT variant alleles 者以標準劑量治療，可能有 86% 發生；1 個 variant allele 是否風險較高仍有爭議。
• 需謹慎：老年人、腎或肝功能不全、併用 allopurinol。
• 兒童：用過到 3 mg/kg/d；pediatric AD 建議起始 2.0–2.5 mg/kg（TPMT 降低時 1.0–1.5 mg/kg）；無反應或反應改變時重測 TPMT。

Initiation & Monitoring（起始與監測）

• 可單獨使用；steroid-responsive 水疱病常以 prednisone 作 bridge therapy。嚴重共病、活動性感染、可能 TB 再活化者不可用。p.3472
• Baseline：CBC/diff、renal 與 liver function、erythrocyte TPMT activity assay；AZA 使用者曾發生 mycobacterial infections，高風險族群治療前考慮 TST 或 QuantiFERON。Table 190-11 另列 urinalysis、育齡女性驗孕；TPMT 介於 intermediate/high 邊界時考慮 genotype assay。
• CBC/diff：前 2 個月每 2 週、接下來 2 個月每月、之後每 2 個月；LFT：每月 × 3 months，之後每兩個月110-45。另建議 hepatitis B、C、HIV、TB 檢查。p.3472
• 加量或無法測得 initial TPMT 時需加驗；可考慮 erythrocyte 6-TG level、重測 TPMT（檢查 induction）。
• 每半年理學檢查：注意 lymphoreticular disease（adenopathy）與皮膚癌，特別是 SCC。

Table 190-12，p.3473。

Complications（副作用）

• 副作用多見於 TPMT 活性低、劑量高、併用 allopurinol；overall adverse reactions 與 bone marrow toxicity 和 TPMT polymorphisms 相關110-45，但 hepatotoxicity 無關。p.3473
• Myelosuppression 是主要副作用110-45；TPMT 正常者也會發生（一項大型前瞻性研究 myelotoxicity：normal TPMT 3.5% vs intermediate 14.3%，OR 4.5）→ 治療前測 TPMT 不能取代定期血液監測。
• 最常見是全血球系下降，也可單一系列；thrombocytopenia 是骨髓毒性常見的初始表現；停藥通常完全恢復。
• Infections：多數同時用大量 glucocorticoids，難以獨立評估；曾報告 herpes virus、HPV 感染；IBD 與 AD cohort 未見整體感染增加。
• GI：導致停藥最常見的副作用，與劑量相關；可逐步加量、隨餐、分次、併用止吐藥；pancreatitis 罕見，限於 Crohn disease 病人。
• Hepatic：transaminase、bilirubin、ALP 輕度異常不少見、可能短暫，通常無嚴重臨床意義；toxic hepatitis（drug-induced hepatotoxicity、nodular regenerative hyperplasia）約 1%（RA），多可逆；出現肝毒性應停藥110-45；另有 hepatic veno-occlusive disease。p.3473
• Anaphylaxis：皮膚病病人曾報告 AZA-induced shock 與過敏反應，多在首劑後數小時內 hypotensive collapse；也有 drug fever。

Carcinogenesis（致癌）

• 與 skin cancer 與 lymphoma 風險增加相關；SCC 數量多且具侵襲性，可能是因為 6-TG 增加 UVA 吸收 → reactive oxygen species → mutagenic DNA damage；一小型病例系列證實併用 AZA 會降低 UVA 的 minimal erythema dose。p.3473
• SCC 風險 +56%（OR 1.56）；IBD 病人使用 >12 months 相關 OR 4.3。
• 重點是避免 UVA（防曬、broad spectrum sunscreen）；器官移植病人 baseline 及每 6 months 皮膚癌篩檢；多發 SCC 可考慮改用光致癌性較低的 MMF 或 sirolimus。
• Lymphoproliferative disease：腎移植、RA、IBD 長期使用者風險增加，一研究 RR 10–13 倍，約 1 lymphoma／1000 patient-years；皮膚科劑量常較低、療程較短，風險可能較低，但 “low-dose” 的確切風險未知。p.3473–3474

Pregnancy & Interactions（懷孕與交互作用）

• Category D；prodrug 與活性代謝物易通過胎盤；先天畸形率低（4.3%），但新生兒與哺乳嬰兒常有骨髓抑制與免疫抑制；男女生育力似乎不受影響。p.3474
• 與 allopurinol 併用時，AZA 劑量應減少 75%110-45。p.3474
• Aminosalicylates 可能抑制 TPMT，宜減少或避免。

10. Thioguanine（6-TG）

• Thiopurine 家族較少用的成員；是 AZA 的 natural metabolite，似乎比母藥更有效；為 prodrug，抑制 purine synthesis，核苷酸類似物併入 DNA 產生細胞毒性；優先誘導 activated T lymphocytes apoptosis。p.3474
• 口服吸收不完全且不可預測，血中濃度差異可達 10 倍；峰值 2–4 hours。
• Uses（Table 190-13）：無 FDA 皮膚適應症；off-label：severe psoriasis、severe cutaneous LE、severe atopic dermatitis。
• Psoriasis：小型回溯性研究（recalcitrant psoriasis）14/18 明顯改善（含 PsA、palmoplantar、scalp）；open-label 反應率 78% 與 49%；76 人中 58% 在 24 個月仍有效，最長安全使用 145 months。
• Dosing：40-mg tablets；guidelines 建議起始 80 mg 每週兩次，可每 2–4 weeks 加 20 mg，最大 160 mg 每週三次；pulse dosing（120 mg 每週兩次至 160 mg 每週三次）骨髓毒性可能低於每日給藥；治療前測 TPMT 以決定起始劑量。p.3474
• 排除嚴重共病（特別是血液異常）、活動性感染、懷孕或想懷孕者；男性需避孕；baseline CBC/diff、LFT、TPMT。
• Monitoring：CBC 與 LFT 先每週 → 劑量穩定後每 2 週 → 每月 × 3 個月 → 之後每季；加量時都要驗。p.3474
• Table 190-14（safety monitoring）：initial evaluation 需調查交互作用藥物（aminosalicylates）；baseline 為 TPMT erythrocyte assay、CBC/diff/platelets、LFT、renal function（Cr/BUN）；ongoing monitoring 同上。p.3475

Table 190-15，p.3475。

• 最大系列：49% 出現 myelosuppression，只有 20% 需完全停藥；一系列研究中 thrombocytopenia 是最早的骨髓抑制指標。p.3475
• GI：nausea、excessive flatulence、taste changes、esophageal reflux、diarrhea，常可耐受；單一研究 transaminase 上升 25%（許多人之前用過 MTX）。
• 一般不認為特別肝毒，治療中不需 liver biopsy；罕見 toxic hepatic veno-occlusive disease。懷孕一般避免。
• Drug interactions：代謝不依賴 XO → 可與 allopurinol 併用不必減量；aminosalicylates 宜減少或避免（可能抑制 TPMT）。p.3475

11. Other Immunosuppressive Agents（其他免疫抑制劑：MMF、cyclosporine、tacrolimus、thalidomide）

Ch192 補充（p.3524）：Cyclosporine 似乎不具 mutagenic 或 teratogenic 性；父親服用 CsA 所生的小孩沒有新生兒併發症報告110-08；但母親使用時 preterm birth、胎兒生長遲滯、流產、preeclampsia、高血壓較預期多，育齡女性須避孕。

12. Cyclophosphamide（CY）

Mechanism & Pharmacokinetics（機轉與藥動）

• 1958 年由 nitrogen mustard 衍生並結合 phosphoric acid；alkylating agent，主要以 DNA crosslinking 作用；皮膚科作為 immunosuppressive 與 steroid-sparing agent（特別是 autoimmune blistering disorders 與 systemic vasculitis）。p.3476
• 典型 cell cycle–nonspecific，毒性與增生指數無關；活性代謝物與 DNA nucleophilic centers 共價結合 → crosslinking、異常配對、depurination、chain scission → 細胞死亡，也可能致突變與致癌。
• 對 B lymphocytes > T lymphocytes，對 suppressor T > helper T 作用較大。
• Resistance 可能來自：細胞穿透減少、其他 nucleophilic 物質競爭、DNA repair 增加、藥物代謝增加。
• 口服 bioavailability 74%；1 hour 內達峰值；half-life 2–10 hours。p.3476
• 本身無活性，需經肝臟 CYP450 活化：→ 4-hydroxycyclophosphamide ⇌ aldophosphamide → phosphoramide mustard（活性）＋ acrolein（原文列為 inactive metabolite）；aldehyde dehydrogenase 另轉成 inactive carboxyphosphamide。
• 腎臟排出原形 10–20%、活性代謝物 50%。

Indications & Dosing（適應症與劑量）

• 只用於最嚴重疾病的 steroid-sparing：pemphigus vulgaris（合併 steroids，有證據）、mucous membrane pemphigoid；SJS/TEN 結果不一致。p.3476
• 其他可能有反應的疾病：pyoderma gangrenosum、necrobiotic xanthogranuloma、cutaneous amyloidosis、lichen myxedematosus、giant cell reticulohistiocytoma、primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma、mycosis fungoides；有更安全藥物後，對絕大多數皮膚發炎疾病已非常規用藥。
• 25、50-mg tablets 與注射劑；口服 1–3 mg/kg/d（分次或早上單次）；IV pulse 0.5–1.0 g/m² monthly 與較少副作用相關；pemphigus vulgaris、BP、systemic sclerosis、ANCA positive vasculitis 中 pulse 可能有效，但療程結束後 relapse 風險可能略高於口服。p.3476
• 從給藥前 24 hours 開始並持續大量補水，減少膀胱毒性。

Initiation & Monitoring（起始與監測）

• 禁忌：transitional cell carcinoma of the bladder 病史；lymphoproliferative disorder 病史需極度謹慎；懷孕與哺乳禁用。p.3476–3477
• Baseline：CBC/diff、chemistry、LFT、urinalysis；WBC <5000/mm³ 或 ANC <1000/mm³ 不可開始。p.3477
• CBC 與 urinalysis（顯微鏡看 RBC）先每週，前幾個月可改每 2 週或每月；LFT 每月，穩定後每 2–3 months。
• Urine cytology：累積劑量 >50 g 時開始、之後每 6 months，或任何 hemorrhagic cystitis 時。
• 部分建議每 6 個月 chest radiograph；注意 lymphadenopathy；所有年齡適當的癌症篩檢（stool guaiac、Pap smear）。
• Table 190-16：WBC <4000/mm³ 或 platelet <100,000/mm³ → 減量／停藥；尿中出現 RBC → 停藥並轉 urologist。p.3477

Table 190-17，p.3477。

Complications（副作用）

• GI：噁心嘔吐最常見；ondansetron + dexamethasone 可減少，加 aprepitant 可能效果更好。p.3477
• Hematologic：leukopenia、thrombocytopenia 常見；血球最低點在開始後 8–12 days；免疫抑制不需要骨髓抑制，但常是 dose-limiting。
• Genitourinary：早上給藥以便整天大量補水、睡前排空膀胱；口服 CY 的 hemorrhagic cystitis 可高達 40%，被認為由代謝物 acrolein 造成；mesna（sodium 2-mercaptoethane sulfonate）在膀胱結合 acrolein，主要用於高劑量 IV，也可用於低劑量口服，口服或 IV 皆可。p.3477–3478
• 風濕科文獻：長期口服 CY 者膀胱 transitional cell carcinoma 風險增加 8–10 倍，被認為與累積劑量 >36 g、治療中 hemorrhagic cystitis、未治療的膀胱毒性有關；可在停藥多年後發生，應考慮持續監測（urinalysis、必要時 cystoscopy）。p.3478
• Infection：可能增加 Pneumocystis jirovecii pneumonia 等伺機性感染風險（尤其併用 systemic corticosteroids 等其他免疫抑制劑）；累積劑量 >7.5 g 且併用其他免疫抑制劑時考慮預防：TMP-SMX、aerosolized pentamidine、oral dapsone 或 oral atovaquone。p.3478
• Carcinogenicity：solid organ tumors、NHL、leukemia、膀胱 TCC、SCC；資料多來自移植與腫瘤病人；風濕病人 NHL 略增；皮膚科劑量低療程短，風險可能較低。
• Cutaneous：anagen effluvium 可達 30%（治療結束後多恢復）；皮膚與黏膜瀰漫性棕色色素沉著、transverse／longitudinal／diffuse melanonychia（皮膚色素沉著通常於停藥後 6–12 months 內消退）；toxic acral erythema102-45、radiation recall、neutrophilic eccrine hidradenitis、urticaria、dermatomyositis、cutaneous vasculitis、SJS。p.3478
• Reproductive：category D，需避孕；SLE 孕婦 4 例全部流產；azoospermia 與 amenorrhea；amenorrhea 可達 60%，其中可達 80% premature ovarian failure；年齡與累積劑量最具決定性；男性給 testosterone、女性給 leuprolide acetate 可能提供部分保護；想生育者不應作為第一線。p.3478
• Cardiac／pulmonary toxicity 罕見，多在化療高劑量時。
• Drug interactions：allopurinol、cimetidine、chloramphenicol 增加 CY 毒性；CY 增強 succinylcholine 作用；口服 CY 降低 digoxin 吸收。p.3478

13. Chlorambucil（克羅南布）

• 由 nitrogen mustard 衍生的 alkylating agent；皮膚科比 CY 更少用；與 CY 一樣以 DNA crosslinking 作用，不依賴 cell cycle。p.3478
• PK：bioavailability 87%；99% 與血漿蛋白結合；half-life 約 1.5 hours；腎排 <1%；肝臟大量代謝但不需肝臟活化；起效比 CY 慢。
• Uses（Table 190-18）：無 FDA 皮膚適應症；off-label：granulomatosis with polyangiitis、lymphomatoid granulomatosis、dermatomyositis、scleroderma、relapsing polychondritis、severe cutaneous LE、PV、BP、EBA、PG、Langerhans cell histiocytosis、necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia、sarcoidosis、severe disseminated GA；內文另提 primary cutaneous B-cell lymphoma、Behçet、erythrodermic CTCL。p.3478–3479
• FDA 仿單載明不應用於 nonmalignant diseases，使決策更複雜。p.3479
• Dosing：2-mg tablets；0.05–0.2 mg/kg/d，皮膚病取低端。
• LPD 病史需極度謹慎；懷孕哺乳禁用；baseline CBC/diff、chemistry、LFT、urinalysis；血球先每週再轉每 2 週或每月；LFT 與 UA 每月，穩定後每 3 個月（Table 190-19 寫 3–6 個月）；WBC <4000/mm³ 或 platelet <100,000/mm³ 減量／停藥。

Table 190-20，p.3479。

• 常見副作用：nausea/vomiting、azoospermia、amenorrhea、pulmonary fibrosis、seizures、anemia、thrombocytopenia、neutropenia、pancytopenia、hepatotoxicity；器官移植者 LPD 與 SCC 增加；皮膚：alopecia、morbilliform rash、urticaria、mucosal ulcerations。p.3479–3480
• Drug interactions：強力免疫抑制可能降低 viral vaccinations 效果；併用其他免疫抑制劑可能增加感染與致癌風險。p.3480

14. Anthracyclines: Pegylated Liposomal Doxorubicin（小紅莓微脂體）

• Anthracyclines 是具強力抗腫瘤作用的抗生素分子，作用於 S phase；機轉為 intercalation 進入 DNA 與 RNA，造成合成缺陷，也可能致突變致癌。p.3480
• PLD 藥動與一般 doxorubicin 相似，但耐受性較好；liposome 直徑約 100 nm，避免 reticuloendothelial system 吞噬 → plasma half-life >55 hours，腫瘤穿透較好。
• FDA 核准 AIDS-related Kaposi sarcoma；也曾用於 MF 與 Sézary syndrome。
• Dosing：20–30 mg/m² IV（infuse 30–60 min），每 2–3 weeks。p.3480
• 先前用過 anthracyclines 要小心（可能加成 cardiotoxicity），檢查心衰竭；baseline CBC/diff、CD4 count、HIV viral load、LFT 含 total bilirubin；每次給藥前重驗 CBC、CD4、LFT。
• Cardiotoxicity：累積劑量 >450 mg/m² 或出現 CHF 症狀時做 MUGA scan；但多項研究累積到 1040 mg/m² 仍無心臟影響；PLD 心毒性似乎低於 nonliposomal doxorubicin。
• Myelosuppression 是 PLD 最常見副作用，nadir 在第 2 週；neutropenia 用 GM-CSF 或 G-CSF；HIV viral load 不太變，CD4 可能稍降，驟降可能需停藥。p.3480
• PLD 可能有 hepatotoxicity，且可能與抗反轉錄病毒藥的肝毒性加成；噁心嘔吐常見；category D，embryotoxic 且為 abortifacient。
• 少數可能出現首次 infusion reaction（通常緩解，之後給藥不再發生）；其他：skin 與 nail hyperpigmentation、alopecia、acral erythema 與 dysesthesias、urticaria、radiation recall、pustular psoriasiform drug eruption。p.3481
• Drug interactions：無 PLD 交互作用研究，推論可能與一般 doxorubicin 相同：digoxin、cyclosporine、calcium channel blockers、ciprofloxacin。

15. Mucocutaneous Reactions: Overview Matrix（化療藥皮膚黏膜反應總覽）

會診時常見其他科開立的化療藥所造成的皮膚黏膜反應，宜以型態學分類處理。p.3481

整理自 Table 190-23（alopecia，p.3482）、Table 190-24（nail dystrophy，p.3482）、Table 190-26（acral erythema，p.3484）、Table 190-27（hyperpigmentation，p.3485）、Table 190-29（mucositis，p.3487）。「—」表示該表未列。

Table 190-27，p.3485。

16. Hair & Nail Complications（毛髮與指甲）

Alopecia（掉髮）

• Cytotoxic agent–induced alopecia 是 anagen effluvium，因毛母質快速分裂細胞被中斷103-17 107-26；程度受藥物、劑量、時程、途徑影響，同劑量下 IV 通常比口服更傷。p.3481
• 最常見致病藥：doxorubicin、cyclophosphamide、vincristine102-45 103-17 107-26。
• 通常在治療後 2–4 weeks 開始103-17，可能持續進展數月；最多掉 85–90%，保留的是原本處於 telogen 的部分；頭皮與眉毛最明顯，睫毛與體毛也可能掉。
• 停藥後通常恢復，但新髮顏色、質地可能改變；permanent alopecia 最常見於 high-dose busulfan。
• Scalp cooling 效果有限，且可能成為惡性細胞避難所，血液惡性腫瘤尤具爭議；topical minoxidil 在接受 adjuvant chemotherapy 的 breast cancer 病人、以及接受 cyclophosphamide、doxorubicin 或 cisplatin 的婦科惡性腫瘤病人縮短了掉髮期，但對 busulfan 或 CY 的永久性掉髮無明顯再生。p.3482

Acneiform eruption（痤瘡樣疹）

• Erythematous macules → 數天後 papules → pustules，以臉與上軀幹為主；通常約 2 weeks 消退，可殘留 comedones 或 PIH。p.3482
• Folliculitis 最常與 actinomycin D 相關，較少見於 MTX 或 cisplatin；部分多藥療程併用的 androgens 也可能加重 acne vulgaris。

Nail changes（指甲）

• 輕度：Beau lines；重度：onycholysis 或 onychomadesis；great toenail 最常受影響；少見：nail bed pain、甲板增厚變薄、splinter／subungual hemorrhage。p.3482–3483
• Onychodystrophy 最常見於 anthracyclines（doxorubicin）與 taxanes；paclitaxel、docetaxel 可達 30–40%。
• Nail plate dystrophy（Table 190-24）：bleomycin、cyclophosphamide、daunorubicin、docetaxel、doxorubicin、fluorouracil、hydroxyurea、mitoxantrone。
• Leukonychia（推測為細胞毒性）：Mees lines 是 1919 年描述的 arsenic 橫向白線；最常見藥物 doxorubicin、vincristine、cyclophosphamide、MTX、5-fluorouracil。p.3483
• Nail hyperpigmentation：通常在化療後數週到數月出現，可縱向、橫向、瀰漫或 perilunar；Blacks 較常見（推測因甲母質 melanocytes 較多）；最常見 cyclophosphamide、doxorubicin、hydroxyurea、bleomycin；停藥後多消退。

17. Eccrine Gland Complications（汗腺：NEH 與 syringosquamous metaplasia）

Neutrophilic eccrine hidradenitis（NEH）

• 接觸 cytotoxic agents 後，軀幹、頸部、四肢出現 tender, erythematous macules, papules, plaques106-16；病灶數天內自行消退106-16。p.3483
• 病理：特徵性 perieccrine neutrophilic infiltrate；也有 apocrine gland 侵犯；機轉可能是藥物濃縮於汗液。
• 最常與 cytarabine 相關106-16；也有與 cytotoxic agents 無關的類似情況，提示可能是 adnexal injury 的 final common pathway。
• 單一病例：預防性 dapsone 防止 lomustine 引起的反覆 NEH。

Table 190-25，p.3483。內文另提 cyclophosphamide 也可誘發 NEH，p.3478。

McKee 補充（McKee p.672）：病人常發燒；皮疹最常在開始化療後 1–2 weeks 內出現，為無症狀或觸痛的 erythematous 至 violaceous macules、papules、plaques、nodules、pustules，軀幹與上肢最常見，也可在臉部（periorbital edema、似 cellulitis）或雙側耳朵；脫屑後通常 1–3 weeks 內自癒，一般不留 PIH 或疤痕106-16；曾有再次化療後復發的報告；也可見於未化療的 AML 前驅期、使用 zidovudine 的 HIV 病人與 acetaminophen；臨床常被誤認為感染、leukemia cutis、bullous pyoderma、atypical PG 或 Sweet。McKee p.672

Syringosquamous metaplasia（CISM）

• 與 NEH 密切相關，同屬汗管的直接細胞毒性傷害。p.3483
• 臨床：類 miliaria 的 erythematous papular eruption，給藥後 2–39 days 出現，停藥後約 4 weeks 消退。
• 病理：上段汗管明顯 squamous metaplasia、ductal epithelial cells 壞死，發炎極少；偶可模仿 SCC；最常與 cytarabine 相關。

18. Epidermal Complications（表皮：acral erythema、AK 發炎、色素、光敏、放射反應）

Toxic acral erythema（肢端紅斑）

• 通常在開始化療後 4–23 days，手掌腳底疼痛、界線清楚的紅斑合併水腫；重者手足背大水疱；疼痛可影響行走與用手。p.3483
• 治療以 analgesics 與 emollients 為主，pyridoxine 可能改善 dysesthesias；自限性，2–4 weeks 消退；再次暴露是否復發差異大。
• 機轉可能與肢端 eccrine glands 中藥物濃度高有關（可合併 syringosquamous metaplasia）。p.3484
• 最常見：cytarabine、doxorubicin、fluorouracil、MTX102-45；長期 hydroxyurea 可造成線狀、類 dermatomyositis 的特殊 acral erythema102-45（drug-induced pseudodermatomyositis，無肌肉表現，罕見侵犯臉）。p.3484
• Table 190-26：bleomycin、cyclophosphamide、cytarabine、daunorubicin、docetaxel、doxorubicin、etoposide、fluorouracil、hydroxyurea、lomustine、mercaptopurine、methotrexate、paclitaxel、suramin、vinblastine。

McKee 補充（McKee p.666、p.671）：hand-foot syndrome 目前最常見的致病藥是 pegylated liposomal doxorubicin、capecitabine、docetaxel、doxorubicin（與 Fitzpatrick 所列 cytarabine、doxorubicin、5-FU、MTX 不完全相同）；之後出現水疱與脫屑。

Inflammation of actinic keratoses（AK 發炎）

• Systemic fluorouracil 是 AK 發炎最常見的原因，通常在開始化療 1 week 內出現101-36；療程結束後 AK 可能消失或殘留。p.3484
• 曾報告 cytarabine 使 seborrheic keratoses 發炎，可能模仿 sign of Leser-Trélat 或 herpes zoster。

Cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沉著）

• Bleomycin 可能造成特殊的 flagellate（linear）hyperpigmentation111-14，通常在累積 90–285 mg 後；先是線狀、紅、癢的病灶，再慢慢被色素取代，於給藥後數小時到數週出現；通常數週到數月內自行消退；機轉不明。p.3484
• Bleomycin 也可在受壓處、掌紋、striae distensae 出現 patchy pigmentation。
• 其他特殊型：fluorouracil 輸注的 serpentine supravenous hyperpigmentation、daunorubicin 的頭皮 polycyclic bands。
• 型態可為 patchy、acral、photoaccentuated、polycyclic、occlusion-accentuated、pressure-accentuated、generalized；機轉推測：melanocyte 毒性、血流增加致藥物沉積、汗液濃縮、內分泌異常、tyrosinase inhibitors 耗竭。p.3484–3485

McKee 補充（McKee p.666）：bleomycin 造成皮膚色素沉著約 30–60%，軀幹與近端肢體可能出現 pathognomonic 的 linear flagellate streaks111-14；推測外傷（trauma）造成血管擴張使局部藥物濃度升高；thiotepa 則是在 occlusion（如膠布）處色素沉著。

Photosensitivity & Radiation reactions（光敏感與放射反應）

• 化療引起的 photosensitivity 多為 phototoxic（給藥後快速出現、常似曬傷，甚至可有水疱）而非 photoallergic（典型為濕疹樣、需致敏、可能延遲數週至數月）。p.3485
• Radiation recall：紅斑侷限於先前照射或曬傷的區域，重者起水疱；可在照射多年後發生，機轉不明112-49，推測受照射受損的 keratinocytes 再被細胞毒藥物傷害。p.3485
• MTX 常引起特殊的 sunburn recall：於曬傷後 1–3 days 給 MTX 時發生；leucovorin rescue 不能預防。p.3485
• Radiation enhancement：抗腫瘤藥與放射線的 synergistic reaction（radiosensitization），可造成 radiation dermatitis（疼痛紅斑 → 脫屑 → 色素沉著）；最常見 doxorubicin 與 dactinomycin。p.3486

Table 190-28，p.3485。

Ch200 補充（p.3692–3693）：radiation recall 最常被引用的是 anthracyclines、taxanes、gemcitabine；再次給予同一藥物不一定會復發；臨床病理表現最能以 localized, acquired hypersensitivity reaction 解釋112-49，可用外用或口服 corticosteroids 治療。

19. Dermal & Mucosal Complications（真皮與黏膜：外滲、硬化、雷諾、口腔）

Extravasation（藥物外滲）

• 成人輸注可達 6%，兒童可能更常見；傷害程度與藥物、速率、濃度、外滲量有關。p.3486
• Irritants：只造成 chemical cellulitis（紅、硬、痛，有時可沿靜脈，常短暫並自行消退）或 phlebitis（線狀索條）。
• Vesicants：外滲造成直接組織壞死。
• 處理：立即停止輸注，並熱敷或冰敷；除 vinca alkaloids 外一律冰敷（侷限藥物、促進分解）；vinca alkaloids 要熱敷，因冰敷會促進組織壞死101-36。p.3486
• Doxorubicin 可能是最危險的 vesicant：潰瘍可持續進展數月，甚至侵蝕到肌腱或骨頭，可能需廣泛切除與植皮。
• 其他：topical DMSO（自由基清除、抗氧化，可能對 anthracycline 潰瘍有益）；hyaluronidase 對 vinca alkaloid、epipodophyllotoxin、paclitaxel 外滲似乎有效，但不可用於 anthracycline，惡性腫瘤或感染部位禁用；外滲傷害的病理意外地很少發炎細胞，或許可解釋 corticosteroids 一般幫助不大。

Sclerotic reactions & Raynaud phenomenon（硬化與雷諾）

• Bleomycin、docetaxel 可產生局部、區域或瀰漫的硬化；局部反應可能似 morphea 或 systemic sclerosis，切片可能與 morphea／systemic sclerosis 無法區分；melphalan 在 limb perfusion 後產生特殊 reticulate scleroderma；部分停藥後消退。p.3486
• Secondary Raynaud（± digital ulceration）最常與 bleomycin、vincristine、cisplatin（或 cisplatin + gemcitabine）相關，可在全身化療或病灶內注射治療 verruca vulgaris 後發生；機轉不明，但已知 bleomycin 對 endothelial cells 有毒性。
• 一項 90 名 testicular cancer 病人使用 bleomycin 的研究：37% 出現 Raynaud（7% 短暫）；危險因子：合併 vinblastine、高累積劑量 bleomycin。

Mucosal complications（黏膜）

• 口腔併發症可達 40%；年輕人與原有口腔疾病者似乎更易受影響。p.3486
• Mucositis／stomatitis：通常在給藥後數天出現灼熱與紅斑，常接著疼痛糜爛潰瘍；口腔最常受影響（尤其 buccal mucosa 與 tongue），但任何黏膜表面都可能受侵犯；可續發細菌或黴菌感染；細心但不過度的口腔衛生可能減少續發感染；meta-analysis 提示 ice chips 等簡單方法效果與積極介入相當；口腔出血可能來自 thrombocytopenia。p.3486–3487
• Table 190-29 mucositis：bleomycin、cyclophosphamide102-45、cytarabine、dactinomycin、daunorubicin、docetaxel、doxorubicin102-45、fluorouracil、hydroxyurea102-45、mercaptopurine、methotrexate102-45、mitomycin、nitrosoureas、paclitaxel、plicamycin、procarbazine、vinblastine。p.3487
• Mucosal hyperpigmentation：可為線狀、斑片、斑點；gingival margin → cyclophosphamide、tongue → fluorouracil；多在停藥後數週至數月慢慢消退，但 cyclophosphamide 引起的可能永久，CY 也可在牙齒留下永久色素帶。p.3487

20. Histopathology（病理，McKee 補充為主）

• 化療藥物反應的病理型態依反應類型而定；interface dermatitis 是最常見的表現，可侵犯表皮、毛囊與汗腺／汗管上皮，從 lichen planus-like 到 LE-like（表皮明顯萎縮）。McKee p.669
• Interface changes 合併嚴重 maturation arrest（dysmaturation）是化療反應的 pathognomonic 表現：表皮排列紊亂、keratinocytes 變大、核多形性且核仁明顯；多見於長期、高劑量、多藥化療，特別與 bleomycin、busulfan、hydroxyurea 相關。McKee p.669
• Etoposide 可造成 metaphase arrest，形成 “starburst cells”。McKee p.669
• Eccrine squamous syringometaplasia 可見於 MTX、bleomycin、pegylated liposomal doxorubicin、vincristine、docetaxel 等。McKee p.669
• Bleomycin 色素：表皮色素增加與 pigmentary incontinence，melanocyte 數目正常；早期發炎期為淺層血管周圍淋巴球、組織球、少數嗜中性球、漿細胞與嗜酸性球；也有 lymphocytic vasculitis 報告。Busulfan 色素以 basal layer 為主，也可延伸全層，常伴 pigmentary incontinence。McKee p.670
• Radiation recall：表皮萎縮、basal cell hydropic degeneration、淺層真皮血管擴張。McKee p.670

McKee 補充（McKee p.673）：NEH 罕見情況可為原發感染（Serratia spp.、Enterobacter cloacae、Staphylococcus aureus、Nocardia asteroides）。

• Methotrexate-associated lymphoproliferative disorder（MALD）：WHO 2001 定義，見於使用 MTX 的 RA（最多）、psoriasis、dermatomyositis 病人，常與 EBV 相關；約 40% 為 extranodal，皮膚原發罕見；多為 diffuse large B-cell lymphoma 與 Hodgkin lymphoma；皮膚病灶常為 CD30+ large B-cell、可 angiocentric；停用 MTX 後可能完全消退（尤其 EBV 相關者）。McKee p.1480
• RA 病人用 MTX 期間可出現多處小結節，稱為 cutaneous nodulosis。McKee p.326