Ch.10 The Immunological Structure of the Skin 皮膚的免疫結構

1. Overview: Skin Immune System（皮膚免疫系統概論）

• 皮膚是 border organ（「Grenzorgan」）：隔開身體與外界、同時允許內外溝通，統稱 skin barrier function；主要任務是維持 tissue homeostasis。p.130
• Immunological barrier 包含 innate 與 adaptive（active）immune response 的各種成分；依情況可為 productive／protective（代價是組織破壞），或 nonproductive／downregulating（避免對無害物質過度反應）。p.130
• 執行免疫反應所需的細胞與分子統稱 skin immune system，分 innate 與 adaptive 兩個 component（Table 10-1）。p.132

p.132。

Table 10-1 Cellular constituents（細胞成分）

Table 10-1，p.132。*pDC 與 inflammatory DC 依其分子與結構配備，可同時執行 innate 與 adaptive 功能。

• Innate 白血球包括 granulocytes、mononuclear phagocytes、mast cells、innate lymphoid cells（ILCs）103-03，以及兩種特殊 DC：pDC 與 inflammatory DC；在 normal human skin（NHS）中只有少量（mononuclear phagocytes、mast cells）或幾乎沒有（其餘）。p.132
• Adaptive 反應的細胞是 dendritic APC 與 T lymphocytes103-03（Table 10-1B）。p.135
• Adaptive 的 rearranged antigen receptors 存在於 B cells 與 T cells103-03。p.132但除極少數例外，皮膚本身幾乎沒有 B lymphocytes；發炎性皮膚病中 B cells 也傾向避開皮膚（少數例外如 cutaneous Leishmania infection）。p.130、p.138

2. Historical Milestones（皮膚免疫學里程碑）

Figure 10-1，p.131；內文 p.130–131；文獻年份見 References，p.139–140。圖中 Stingl 一項的連線位於 1970s 標籤右緣、1981 刻度之前（依原頁圖片核對）。

3. Molecular Constituents: Receptors & Effectors（分子成分：受體與效應分子）

• 參與 innate immunity 的白血球與非白血球都帶有 pattern recognition receptors（PRRs）：surface-bound 和／或 cytoplasmic 的大家族（e.g. toll-like receptors, TLR），能快速偵測 danger signals，如 microbes 及其成分、haptens、UV radiation105-36。p.132
• 偵測後 innate immunocytes 就地 expand 或由循環招募，並開始產生中和／清除病原的 mediators105-36：proinflammatory cytokines、chemokines、lytic molecules、proteases、complement components、arachidonic acid metabolites、antimicrobial peptides（AMPs）。p.132
• AMPs 以 constitutive 或 induced 方式產生，可清除 bacteria、viruses、fungi、parasites，另有 chemotaxis、促進 wound repair 等功能。p.132

Table 10-3 Toll-like receptors and ligands（TLR 與配體）

Table 10-3，p.134。

Table 10-2 Effector substances of innate immunity（先天免疫效應分子）

Table 10-2，p.134。

4. Innate Immune Cells（先天免疫細胞）

Granulocytes & mast cells（顆粒球與肥大細胞）

• Neutrophils 通常是大多數皮膚損傷後的所謂 first responders109-10；例如微生物入侵產生 chemokines、leukotrienes、complement components 等趨化因子，neutrophils 大量由周邊血進入皮膚。p.132
• Neutrophils 主要功能是清除微生物：phagocytosis（吞噬與殺菌），或以 neutrophil extracellular traps 殺死胞外病原。p.132
• Eosinophils 吞噬效率遠低於 neutrophils，但釋放 preformed cationic proteins（e.g. eosinophilic cationic proteins）對多種（several）寄生蟲有毒，能有效對抗寄生蟲。p.132–133
• Basophils 含 histamine 顆粒，是 IL-4、IL-13 的豐富來源；與 mast cells 相似，在 allergic tissue inflammation 中扮演重要角色。p.133
• Mast cells：顆粒含 preformed mediators（histamine、serotonin）；活化後合成 TNF、IL-3、IL-4、IL-13。活化機轉包括 C3a、C5a 與其受體作用，以及 Fc-mediated 結合 IgE；IgE 被抗原 crosslinking → type I hypersensitivity。p.133–134

Innate lymphocytes（先天淋巴細胞）

• 一群 non-T non-B lymphoid cells，包括 cytotoxic 的 NK cells 與 helper ILCs113-43。p.134
• NK cells 最為人知的角色包括（among the best known roles）：辨識並殺死 virally infected 與 neoplastic cells，以及分泌 IFN-γ（主要的 immunoregulatory cytokine）103-03 109-10。p.134
• CD8+ T cells 靠辨識 MHC I–antigen complexes 誘發殺傷；NK cells 則以 inhibitory receptors 辨識 MHC I → 抑制 lytic responses。接觸 altered MHC I（e.g. virus-infected cells）或 activating NK cell receptors 的配體 → 啟動 cytotoxic killing cascade103-03。p.134
• Helper ILCs 依 transcription factor 與 cytokine profiles 分為 3 個 subsets（ILC1、ILC2、ILC3）109-10，與 Th subsets 驚人相似；helper ILCs 在皮膚的確切角色仍待釐清。p.134

p.134。乾癬病灶中的 ILCs 多數屬 ILC3，常位於病灶 T cells 附近，p.138。

Macrophages（巨噬細胞）

• 與 PMN 一樣大量參與（heavily involved）清除入侵微生物：phagocytosis 後以 reactive oxygen species 殺死病原；之後轉換功能，清理現場並促進組織再生與修復。p.134
• 也具 APC function，大幅影響皮膚免疫反應。p.134

Dendritic cells with innate functions（具先天功能的樹突細胞）

• pDCs 經 TLR7 與 TLR9 活化後大量產生 type I interferons（IFN-α、IFN-β），在 antiviral defense 扮演主要角色109-10 113-43。p.134
• 人工 TLR7 ligand imiquimod 強烈活化 pDC：產生 IFN-α，並表現 TRAIL 等 lytic molecules；這可能是外用 imiquimod 治療 genital warts、actinic keratosis、basal cell carcinoma 有效的機轉。p.134
• Inflammatory DCs 包括 tipDC（TNF-α／inducible nitric oxide synthase–producing DC）、inflammatory dendritic epidermal cells（IDEC）等，具 proinflammatory 功能（產生 TNF、iNOS）並 prime Th cell responses105-36。p.134–135

5. Adaptive Immunity: Dendritic Cells（後天免疫：樹突細胞）

• Normal（unperturbed）human skin 有 3 種 antigen-presenting DCs：epidermal LCs、dermal DCs（DDCs）、CD141+ DC109-14；皆來自 bone marrow precursors（LC 仍有爭議）。p.135
• LCs：表現 CD1a、ATPase/CD39，以及攝取抗原的受體 DEC-205、FcγRII/CD32、FcεRI。LCs 含 endocytic organelles Birbeck granules，主要成分是 C-type lectin langerin/CD207113-43；CD207 與 CD1a 讓 LC 能呈現 nonpeptide antigens（e.g. Mycobacterium leprae）給 T cells。Resident LC 的 MHC I、II 多位於細胞質內。p.135
• DDC：MHC II 陽性，表現 CD1c 而非 CD1a，有 mannose receptor 與 DC-SIGN 攝取抗原，沒有 Birbeck granules／Langerin（小鼠則有一群 Langerin 陽性 DDC）。p.135
• CD141+ DC（CD141 = BDCA-3 = thrombomodulin）：最初在周邊血發現，在人類真皮只是很小的族群；表現 CD11c、DEC-205、CLEC9A、TLR3、TLR7，可攝取 necrotic cells 與 viral nucleic acids。所誘導的 T-cell 反應通常是 cytotoxic，針對由周圍 symbionts 表現、被攝取後導入 MHC class I 呈現途徑的抗原，稱為 cross presentation。p.135
• 3 種 resident skin DCs 共同特徵：migration（primary immune response 時由皮膚移到引流淋巴結）、誘導 naïve resting T cells 產生 helper 或 cytotoxic 抗原專一反應。有些證據（some evidence）顯示 LC 也可把 keratinocyte 抗原以 MHC I 呈現給 CD8+ T cells。p.135

Table 10-4 Main characteristics of DC populations in human skin（人類皮膚 DC 族群）

Table 10-4，p.135（依原頁圖片核對）。表內所有細胞都不表現 lineage markers（CD3、CD14、CD19、CD20、CD56、glycophorin A），但表現 CD45 與 HLA-DR。

Tolerogenic vs. immunostimulatory mode（耐受與活化）

• 原位（in situ）的 skin DCs 處於 antigen uptake 兼 immunoinhibitory mode：resident LCs 的 dendrites 可延伸穿過並超出 stratum corneum 角質細胞間形成的 tight junctions；但 costimulatory molecules 少、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23 產量微不足道 → 有利活化 regulatory T cells（Tregs）；以 glucocorticosteroids 維持 resting state 時優先擴增 Treg。p.135–136
• 收到 danger signals 後，LCs（可能也包括 DDCs）成熟為對 CD4+、CD8+ naïve 與 primed T cells 都很強的 immunostimulators（in vitro findings）105-36；其 in vivo 意義的證據是：在 danger conditions 下由皮膚遷移到引流淋巴結的 DC 也有類似成熟變化。p.136

6. Adaptive Immunity: T Lymphocytes（後天免疫：T 細胞）

• 多數舊教科書常（often）稱皮膚為「nonlymphoid tissue」；若此詞指 primary immune response 不發生或極少（very rarely）發生的組織，皮膚或許（may well）符合，但並非沒有淋巴球：T lymphocytes 是 NHS 中最大、可能也最重要的淋巴球族群，數量超過周邊血的 T-cell population。p.136
• 多數 skin T cells 位於 dermis，只有 10% 在 epidermis。p.136
• NHS 的 T cells（與囓齒類不同）主要表現 α/β T-cell receptors。p.136
• Dermal T cells 主要是 CD4+；epidermal T cells 偏向 CD8+ phenotype109-14。p.136
• 皮膚中絕大多數 T cells 表現 memory（CD45RO+），而非 naïve（CD45RA+）phenotype109-14。p.136

Memory T-cell subsets（記憶 T 細胞亞群，Fig. 10-5）

p.136；Figure 10-5，p.137。Tem 分為 recirculating memory T cells 與 Trm。

• 所有 Trm 都表現 CD69；部分（多為 CD8+ Trm）表現 αE integrin CD103。p.136
• Trm 可能有很長的 life span，因此可能不只對皮膚 immunosurveillance 至關重要，也與 inflammatory skin diseases 的 reactivation 有關109-14 111-15。p.136–137

7. Skin Immune System under Homeostatic Conditions（恆定狀態）

• 維持恆定需要：（a）避免對無害物質（e.g. human dander、plant pollen、nutrients）過度反應；（b）在沒有發炎的 subclinical level 進行 host defense。p.137
• 推測（we must assume）正常皮膚以 constitutively produced mediators 防止病原過度生長：ribonucleotidases 1、4、5、7、各種 proteases 與某些（certain）AMPs。S100A7（psoriasin） 由 keratinocytes 基礎產生，抗菌作用主要針對 Escherichia coli。p.137
• Commensals（e.g. Staphylococcus epidermidis）可經不同 DC 交互作用產生 Tc17 cells；這些 CD8+ T cells 釋放 IL-17 作用於 keratinocytes，誘發可防止 Staphylococcus aureus 等真正病原過度生長的 mediators。p.137
• DC 呈現抗原不一定導致 sensitization；這意味著必定存在在沒有 danger signals 時誘導 negative（downregulating／tolerizing）訊號的 professional APCs。p.137
• LC 的角色長期爭議：舊文獻視 LC 為主要 sensitizing cells；後來發現對某些皮膚感染（e.g. herpes simplex virus）的保護性免疫不需要 LC。p.137
• LC 在非發炎恆定狀態下也會遷移：正常皮膚淋巴管中可見攜帶 melanosomes／apoptotic bodies 的 LC → 推測（we must assume）antigen-bearing LCs、DCs 持續在皮膚與淋巴結間運輸，結果常是 antigen-specific unresponsiveness。p.138
• 例：多數沒有 nickel allergy 臨床表現的人有循環中的 Ni-specific Tregs，只有 Ni contact allergy 病人有 Ni-specific CD8+ cells。p.138
• 有資料顯示 thymic stromal lymphopoietin 強烈影響 DCs 與 LCs，使 T-cell 反應偏向 Th2；以基因操作移除 LC 的小鼠對 haptens 或微生物抗原的 T-cell 反應反而較強 → 假說：LC 本質上註定（intrinsically destined to）產生 downregulating／tolerizing T-cell 反應（兩種概念都尚未證實）。p.138

8. Skin Immune System under Pathologic Conditions（病理狀態）

• Danger signals（microbial invasion、irritants、sensitizing haptens／drugs、UV radiation、trauma、heat、cold）→ 協調的 host defense reaction，通常臨床表現為 tissue inflammation。p.138
• 以 psoriasis 的 Koebner reaction 動力學為例：最先進入或在皮膚中擴增的通常是 innate 細胞（granulocytes、monocytes、NK cells、ILCs、pDCs）；pDCs 通常位於病灶（活動性）邊緣。p.138
• 某些（certain）inflammatory skin diseases 的浸潤細胞幾乎全屬 innate，例如：
  Neutrophils：pustular psoriasis、pyoderma gangrenosum、AGEP、Job syndrome、acne inversa、rosacea、autoinflammatory syndromes。
  Eosinophils：eosinophilic fasciitis、eosinophilic cellulitis、hypereosinophilic syndrome。p.138
• Acne 與 rosacea 病灶中有 Th17 lineage T cells；acne 中的 T cells 可辨識 Propionibacterium acnes 衍生的 peptides。p.138
• 多數 inflammatory skin diseases 以明顯、常為主要的淋巴球浸潤為特徵，浸潤細胞大多（mostly）是 T lymphocytes；許多（many）inflammatory skin diseases 可依參與的 T-cell subset 分類（Table 10-5）。p.138

Table 10-5 Examples of T-cell–driven skin diseases（T 細胞驅動的皮膚病）

Table 10-5，p.138（依原頁圖片核對）。

• Psoriasis 是 Th17-driven disease 的 prototype；atopic dermatitis 有強烈 Th2/Th22 signature；lichen planus 有些證據（some evidence）指向 Th1 pattern。p.138
• Allergic contact dermatitis 最初被視為 Th1／cytotoxic T-cell–mediated，新證據顯示 IL-17–producing T cells 也很重要。UV 明顯有利 Treg 擴增。p.138
• GVHD 在不同階段與亞型有不同分子模式；cutaneous LE 各型是否也如此尚不清楚，有些資料（some data）支持 type I IFN–Th1 axis 與 Treg 失調的角色，Th17 的角色（若有的話，if any）仍有爭議。p.138–139
• Inflammatory skin disease 的復發不只來自血中致病白血球流入，也可能由皮膚內 T memory cells（尤其是 Trm）活化造成111-15；哪些 APC 參與尚不完全清楚，不一定是正常皮膚的 LCs、DDCs。p.139
• Psoriasis 病灶中主要產生 IL-23 的細胞可能是 tipDCs 與 slan-DCs，負責 Th17 分化與存活；atopic dermatitis 的 Th2 擴增似乎需要 myeloid 來源的 inflammatory-type DCs。Anti–IL-23p19 抗體 guselkumab、tildrakizumab、risankizumab 對 plaque psoriasis 療效極佳。p.139

Skin cancer immunity（皮膚癌免疫）

• 免疫介導的 tumor regression 在 melanoma 與 actinic keratoses 並不少見；腫瘤存在越久，免疫的毀滅能力越弱（tumor microenvironment 由 tumoricidal 轉為 tumor-promoting）。p.139
• 似乎（it appears）預示預後不佳：腫瘤內外大量 granulocytes、pDCs、myeloid-derived suppressor cells、M2 macrophages（產生 IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β）。
  與較長 disease-free survival 相關（associated with）：大量 CD3+ T cells、CD8+ cytotoxic T lymphocytes、CD4 與 CD8 型 CD45RO+ memory T cells。p.139
• Th9（IL-9–producing）cells 在小鼠有強力抗癌作用，尤其對 melanoma；人類研究仍待進行。p.139

9. McKee Supplement: Skin Immunity Histology（McKee 補充：皮膚免疫的組織學）

• McKee 描述 epidermis 約有 2 × 10⁹ 個 Langerhans cells 作為 sentinel cells。McKee p.1
• Skin 的主要免疫反應之一是合成 AMPs：stratum corneum 有 S100A7（psoriasin）形成化學屏障，對 Escherichia coli 很有效；其下有 RNASE7（廣譜，尤其 enterococci）；活細胞層有 β-defensins。McKee p.10
• Langerhans cells 表現 S100 protein，有明顯的 dendritic processes（Fig. 1.33）；分布於整個表皮，往上可達 granular cell layer。McKee p.11
• 電顯：lobulated nucleus、相對清澈的細胞質；特徵性 Birbeck granules 呈 rod 或 racquet-shaped，是 endosomal recycling compartment 的 subdomains，形成於 Langerin 聚集處113-43。McKee p.11
• 受刺激的 LCs 離開表皮，經淋巴管到區域淋巴結，在 paracortical region 呈現抗原給 T lymphocyte。McKee p.11
• Dermis 約有 2 × 10¹⁰ 個 resident T cells，為循環血中 T cells 的兩倍。McKee p.11（Fitzpatrick 只寫皮膚 T-cell population 超過周邊血。p.136）
• Dermal dendritic cells 可能有強的 antigen-presenting 能力，或可能發展為 CD1a+、Langerin+ 細胞。McKee p.11（Fitzpatrick：人類 DDC 沒有 Birbeck granules／Langerin。p.135）