Ch.22 Atopic Dermatitis 異位性皮膚炎

1. Definition & Diagnostic Criteria（定義與診斷標準）

Atopic dermatitis（atopic eczema，AD）是主要從兒童期開始、自然病程多變的慢性發炎性皮膚病；itch 是標誌症狀（hallmark symptom），造成睡眠障礙、抓傷與容易感染的皮膚，常合併 allergic asthma、allergic rhinitis，生活品質明顯受損。p.363

• Nomenclature：atopy 一詞由 Coca 與 Cooke 於 1923 年提出（希臘文 atopos，「without place」）；atopic dermatitis 由 Sulzberger 與 Wise 於 1933 年命名。他們已指出 AD 病人不一定有其他異位性疾病的個人史。p.363–364
• 系統性回顧建議統一使用「atopic dermatitis」；不鼓勵用 eczema（只是型態學名詞，也包含 contact 等其他濕疹）。p.364

p.364

Table 22-1 Features of Atopic Dermatitis

Table 22-1，p.366。McKee 另列可能見到（may be seen）的特徵：ichthyosis（50%）、nipple eczema、bilateral anterior cataracts、sweat-associated itching、wool intolerance、perifollicular accentuation、food intolerance；Dennie-Morgan folds 據稱具特徵性，尤其是雙條時。McKee p.202

2. Epidemiology（流行病學）

• 工業化國家早期兒童盛行率高峰 15–20%。p.363
• 1960 年代以來盛行率增加 >3 倍；美國、北歐與西歐、都市非洲、日本、澳洲等地兒童盛行率 10–20%；成人盛行率較不清楚，近期研究估計為 3–7%（美國、德國、日本）。p.364
• Global Burden of Disease：「dermatitis」（含 AD）是全球 disability burden 最高的皮膚病。ISAAC Phase Three 證實 AD 全球盛行率高，已開發與開發中國家的病人都受影響。
• 女性稍多：female-to-male ratio 1.3 : 1.0；美國 African Americans 盛行率較高。
• Environmental factors：相似族群居住的國家內盛行率差異大，顯示（suggesting）環境因素很關鍵；數個研究顯示 rural 低於 urban。其他報告與 AD 相關的風險因子（reported）：air pollution、hard water、較高收入與教育程度（白人與黑人皆然）、obesity、抗生素使用增加；氣候可能也有影響（may play a role），低濕度、低 UV 地區盛行率較高。

• McKee：通常約出生後第 6 週開始；>50% 在青少年早期前完全消退；約 75% 有 atopy 家族史，最多 50% 合併 asthma 或 hay fever；通常（typically）冬天惡化。McKee p.201
• McKee：intrinsic atopic dermatitis 可能約佔（perhaps）atopy 病人的 10–30%，似乎不是對環境抗原的反應。McKee p.202

3. Cutaneous Findings（皮膚表現）

Morphology（型態）

• Acute：erythematous papulovesicles，常有點狀結痂或明顯滲液（weeping）。Subacute 到 chronic：常（often）有 scale、excoriation、lichenification。多數（most often）病人同時有急性與慢性病灶，甚至在同一病灶內。p.364
• 單一濕疹病灶在臨床或病理上都無法輕易（cannot be readily）和 allergic contact dermatitis、nummular dermatitis 等其他濕疹區分。
• Darker skin 病人常有 follicular accentuation、lichenified 區的 flat-topped papules、發炎處容易 hyperpigmentation；罕見（rarely）可有 vitiligo-like depigmentation，難與 topical steroid 造成的色素脫失區分。

Distribution by age（依年齡分布，Fig. 22-1）

p.364。McKee 寫嬰兒期病灶主要（mainly）在 head、face、neck、napkin area 與四肢伸側，兒童期轉為屈側；可有 chronic atopic cheilitis；vesiculation uncommon。McKee p.201

Filaggrin deficiency phenotype（filaggrin 缺乏的表徵）

• 至少 1/3 病人有 filaggrin deficiency 的臨床特徵：ichthyosis vulgaris、keratosis pilaris、hyperlinear palms114-06 115-27 105-38；這些表徵與 filaggrin 基因缺陷相關，可辨識出病程較嚴重且有 allergic comorbidities 的病人。p.364
• 其他相關皮膚病：vitiligo 與 alopecia areata。p.364

4. Noncutaneous Findings（共病與心理社會影響）

Atopic comorbidities（異位性共病）

• 常有 Th2 immune activation 的表現：total 與 specific serum IgE 升高、eosinophilia、易有 allergic comorbidities111-24。p.365
• 大型族群研究：AD 病人 food allergy、asthma、allergic rhinitis 盛行率較高；皮膚嚴重度與共病的風險及嚴重度相關110-27。p.365–366
• AD 常是第一個出現的異位性疾病，但各病可依任何順序、任何組合出現；allergic sensitization 可發生在 AD 之前或之後，最多達 80% 病人會致敏。p.366
• 目前沒有研究證實只治療皮膚能改善 allergic comorbidities，或預防 AD 能阻止「atopic march」。

Psychosocial impact（心理社會影響）

• 兒童：情緒與行為問題較多；ADHD、anxiety、conduct disorder、autism 盛行率較高，病情較重者似乎風險特別高（appear to be particularly at risk）；兒童與成人的 ADHD 風險似乎都由 pruritus 造成的 sleep disturbance 中介。p.366
• 成人：anxiety 與 depression 常見；第 3 期臨床試驗中 43–57% 在 HADS 達 probable anxiety 或 depression 門檻；這些試驗中，有效的抗發炎治療似乎（appeared）改善了相當比例（a significant proportion）成人的焦慮與憂鬱症狀。

5. Complications（併發症）

Bacterial infection（細菌感染）

• Superficial Staphylococcus aureus infection 是 AD 中遠比其他感染常見、最常見的感染（by far the most common）109-41 106-30。p.366
• S. aureus 在 >70% 病人的病灶定殖，AD 越嚴重定殖率越高109-41 115-27。p.366
• MRSA 盛行率研究結果不一，似乎不高於背景定殖率；但 MRSA 已成為 AD 病人越來越重要的病原。p.366–367
• 真正感染率資料少：日本研究顯示 AD 兒童 impetigo 增加近 2 倍（almost twofold）；嚴重感染有 endocarditis、osteomyelitis、septicemia 的報告。p.367

AD 的 skin barrier 與 immune deficits 可能（may）解釋易定殖與感染的傾向，機轉如下：p.367

• 發炎皮膚增加 fibronectin 與 fibrinogen 表現，兩者都是 S. aureus 的 binding sites109-41。
• AD 皮膚的 elevated pH 與搔抓造成的 barrier 破壞促進 S. aureus 生長109-41。
• Antimicrobial peptide expression is blunted（抗菌胜肽表現被抑制），一般認為是 type 2 cytokines 的抑制作用106-08 115-27。
• Type 2 cytokines 也會增強 S. aureus toxins 對 keratinocytes 的殺傷；阻斷 type 2 cytokines 似乎能減少 AD 的皮膚感染。
• S. aureus toxins 活化 antigen presenting cells、增加 T cell 的 CLA 表現；AD flare 對應 microbiome 中 S. aureus 比例上升。
• 對沒有臨床感染的皮膚給抗生素，未發現能降低 AD 嚴重度108-50；dilute sodium hypochlorite（bleach baths）似乎改善嚴重度，但不確定是否是透過抗發炎與 barrier 作用而非抗菌作用。
• Topical steroids 單獨使用即可降低 S. aureus 數量（顯示發炎影響易感性）。

• 是否治療不容易判斷：急性結痂 AD 或抓傷常難與 impetiginization 區分，培養無法區分 colonization 與 infection；但仍建議培養以引導抗生素選擇並找出 MRSA。p.367
• 需要抗生素的臨床感染指標：erosive plaques、honey-colored crusting、folliculitis、持續或多發的 tender pustules。

McKee：多數 AD 病人皮膚有 S. aureus 定殖，對照組只有少數；嚴重度與 toxigenic S. aureus 相關。Superantigens 可非特異性刺激大量 CD4+ T cells（結合 TCR 與 MHC class II）；一般認為（it is thought）staphylococcal superantigens SEA、SEB 會活化 T cells；一項兒童 AD 研究中，嚴重度與 SEA、SEB 抗體的存在相關。Superantigen 是致病或只是加重症狀仍待研究。McKee p.203

Viral infection（病毒感染）

• 對 common warts 易感性增加；molluscum contagiosum 等病毒感染的臨床表現較誇大（exaggerated）113-31。p.367
• 最嚴重的病毒併發症是 eczema herpeticum（EH）106-30 113-31：潛伏期 5–12 days，多發癢的 vesiculopustular lesions 散播；水疱 umbilicated、成簇、常變出血性與結痂（Fig. 22-6）。
• 形成 punched-out、極痛的糜爛，可融合成大片出血剝蝕，遍及全身，部分個案致命113-31；interferon pathway 缺陷可能解釋為何部分病人會發生。
• Eczema vaccinatum：AD 病人接種 smallpox vaccine（甚至接觸接種者）可出現類似 EH 的廣泛皮疹 → 除非有明確天花風險，AD 病人禁止接種；家人是否接種也要考量。p.367
• Eczema coxsackium：AD 病人對 coxsackie virus 的過度反應（有報告，have been reported），兒童出現類似 hand, foot, and mouth disease 的手足水疱或丘疹，但病灶傾向（tend to）較嚴重、出血性，並侵犯原有濕疹處；雖然有時表現劇烈，皮疹會消退且沒有後遺症113-31。p.367

Fungal infection（黴菌）

• 表淺黴菌感染是否在 atopy 較常見仍不清楚。Malassezia sympodialis（Pityrosporum ovale/orbiculare）為 lipophilic yeast，常在 seborrheic areas。p.367
• AD 病人常有對 Malassezia furfur 的 IgE 抗體，其中以 head and neck dermatitis 病人最常見；抗黴菌治療的療效需對照試驗確認。
• McKee：dermatophyte 與 viral infections 風險增加。McKee p.201

Ocular problems（眼部問題）

• Eyelid dermatitis、chronic blepharitis 常與 AD 相關，可能（may）因 corneal scarring 影響視力。p.367–368
• Atopic keratoconjunctivitis：通常雙側；可有（can have）致殘症狀，包括癢、灼熱、流淚、大量黏液分泌物。
• Vernal conjunctivitis：嚴重、雙側、反覆的慢性發炎，上眼瞼結膜 papillary hypertrophy（cobblestoning）；通常（usually）發生於年輕病人，明顯季節性（常在春天）。p.368
• Keratoconus：角膜圓錐狀變形，一般認為是 AD 與 allergic rhinoconjunctivitis 病人長期揉眼所致105-38。
• Cataracts：早期文獻嚴重 AD 最多 21%，但不清楚是 AD 本身或大量使用 glucocorticoids（尤其眼周）所致；近期研究認為除非擔心類固醇副作用，否則常規篩檢 cataract 可能效益不高（may not be productive）。

Hand dermatitis & exfoliative dermatitis（手部濕疹與剝落性皮膚炎）

• 常見非特異性 irritant hand dermatitis，常（frequently）因反覆弄濕及以強效肥皂、清潔劑、消毒劑洗手而加重；wet work 職業易發生頑固手部濕疹，是職業失能的常見原因；較少見為反覆的 palmar 或 palmoplantar vesicular dermatitis。p.368
• Exfoliative dermatitis（erythroderma）：皮膚廣泛侵犯（extensive skin involvement）的病人可能發生；全身紅、脫屑、滲液、結痂、systemic toxicity、淋巴結腫大、發燒；罕見但可能致命。通常（usually）因 superinfection（toxin-producing S. aureus、HSV）、持續刺激或不當治療；部分個案中（in some cases），停用用來控制嚴重 AD 的 topical 或 systemic glucocorticoids 可能是誘發因素。p.368

6. Pathogenesis I：Skin Barrier & Genetics（皮膚屏障與遺傳）

AD 是 genetic、immune、environmental 因子交互作用的家族性疾病，常合併 asthma、allergic rhinitis、food allergy，可視為全身性疾病的一部分。遺傳與機轉研究顯示（suggest）兩大主要路徑：epidermal dysfunction 與對微生物、過敏原、壓力、刺激物的 altered innate/adaptive immune responses。p.368

Decreased skin barrier function（屏障功能下降）

• 屏障功能下降的原因：cornified envelope genes 下調（keratin、filaggrin、loricrin）、ceramide 減少、endogenous proteolytic enzyme activity 增加、transepidermal water loss（TEWL）增加106-30 111-24 115-27。p.368
• Soap 與 detergents 提高皮膚 pH → endogenous proteases 活性增加 → barrier 進一步破壞；搔抓、house dust mite 與 S. aureus 的 exogenous proteases 也可能傷害 barrier，atopic skin 又缺乏某些 endogenous protease inhibitors。
• 屏障缺陷可能（likely）促成 allergen 吸收與微生物定殖增加106-30；epicutaneous sensitization 引起較強的過敏反應，因此屏障功能下降的皮膚可能（could）成為致敏位置，並使這些兒童易發展出 food allergy 與 respiratory allergy。

McKee：filaggrin 與 involucrin、loricrin 同為 cornified envelope 的主要成分；屏障破壞似乎（appears）在疾病起始與早期特別重要。AD 角質層 kallikrein-related peptidases 表現增加111-24 115-27（一研究發現 KLF7 3′UTR 的 4-bp insertion，但後續研究未證實）；SPINK5（編碼 LEKTI，抑制 KLK5、KLK7）也有連鎖，但比 profilaggrin 弱；tight junction protein claudin-1 表現減少。McKee p.202–203

Genetics（遺傳）

• 已有 >80 個基因與 AD 相關；其中最一致被重複驗證的是 epidermal barrier protein filaggrin 的 loss-of-function mutations115-27，在歐洲白人與亞洲人是主要易感因子。p.368
• FLG 位於 chromosome 1q21，屬於 epidermal differentiation complex（EDC）（同區還有 involucrin、loricrin、S100 calcium binding proteins）107-23 111-47；gene profiling 顯示 AD 中表皮分化、skin barrier proteins 與 antimicrobial peptides 的基因都下調。p.368
• SPINK5：表現於最上層表皮，產物 LEKTI 抑制 stratum corneum tryptic enzyme 與 chymotryptic enzyme（參與 desquamation 與發炎）；AD 中這些酵素表現增加，顯示（suggesting）protease 與 protease inhibitor 失衡可能促成 atopic 皮膚發炎。p.369
• 其他 barrier genes：LAMA3、TMEM79、FLG2、LELP1、CLDN1（claudin-1）。p.369
• 種族差異：FLG mutations 在非洲族群未被一致發現；但 FLG2 loss-of-function 與 African Americans 風險增加相關。p.369
• FLG mutation 也見於健康人與沒有明顯發炎的 ichthyosis vulgaris 病人，且只有少數 AD 病人有 FLG mutation → 顯示（suggests）除 skin barrier 基因突變外還需要其他因素。McKee：40% FLG 突變者從未發生 AD；AD 病人中只有 14–56% 帶 FLG 突變。p.369 McKee p.202
• Immune-related genes：innate 與 adaptive immunity、IL-1 family signaling、regulatory T cells、vitamin D pathway、nerve growth factor pathway。p.369
• FLG null mutations 病人常（often）早發、嚴重濕疹、高度過敏原致敏，童年後期發生 asthma（atopic march）。p.369
• ADEH+（易發 eczema herpeticum）：FLG mutations 合併特殊 PBMC transcriptome；未刺激時與 ADEH− 相似，但 HSV 刺激後 antiviral cytokines（type I 與 type III IFNs）明顯下調 → innate immunity 缺陷。p.369
• Chromosome 5q31-33：IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF 基因群集（與 IgE、eosinophilia、allergic inflammation 相關）。IL-4 receptor α subunit、IL-4、IL-13 的 gain-of-function mutations 與 AD 顯著相關，為阻斷 IL-4 receptor 路徑的生物製劑提供依據；TSLP polymorphisms 也與 AD 相關。p.369

Filaggrin & cornified envelope（基礎補充：ch14 與 McKee）

• Filaggrin 是 stratum corneum 的主要蛋白（major protein）111-47 106-10；FLG 突變使人易患 atopic eczema、allergic rhinitis、food allergies 與合併濕疹的 asthma。Filaggrin 只表現於 cornified stratified epithelia（皮膚有，食道、呼吸道沒有）。p.216（ch14）
• Profilaggrin 在 stratum granulosum 表現並聚集成 keratohyalin granules；cornification 時被蛋白酶切成 filaggrin monomers111-47。p.216（ch14）
• 名稱來自 filament aggregating protein：profilaggrin（約 500 kDa、高度磷酸化、富含 histidine）切出約 35 kDa 的 filaggrin，去磷酸化後協助 keratin filament 聚集107-23；通常有 10 個重複單位，重複數較少則皮膚較乾。McKee p.9
• Filaggrin 在 stratum corneum 最內層綁束 keratin filaments；隨角質細胞上移，在角質層中被 caspase 14、bleomycin hydrolase 等 proteases 分解為 free amino acids 與衍生物（trans-urocanic acid、pyrrolidone carboxylic acid），是 natural moisturizing factors（NMF）的主要成分（另含 lactic acid、urea 等）111-47 107-23。p.217（ch14） McKee p.54
• FLG loss-of-function mutations（歐洲人口最多 10%）造成 keratohyalin granules 減少或消失，是 ichthyosis vulgaris 的病因，也是 AD 的主要危險因子107-23 111-47；與持續到成人的 AD、atopic asthma 嚴重度增加相關，也是 asthma with atopic dermatitis 的主要危險因子，可能（may）造成 palmar hyperlinearity；與 psoriasis 或 non-atopic asthma 無關107-23。McKee p.9–10
• Cornified envelope：involucrin–envoplakin–periplakin 支架由 transglutaminase 1 交聯；後期 loricrin 交聯到支架內側，最終成為 cornified envelope 的主要成分；lamellar bodies 帶來的 acylceramides（omega-hydroxylated ultra-long-chain fatty acids）由 transglutaminase 1 共價結合到支架外側，形成 corneocyte lipid envelope106-10。p.211（ch14） McKee p.8–9
• 角質層主要脂質為 cholesterol、free fatty acids、ceramides；ceramides 佔角質層脂質重量 30–40%。p.212–213（ch14）

7. Pathogenesis II：Immunopathology（免疫病理）

依外觀與病程分為 nonlesional AD、acute lesions（發生 ≤3 days）與 chronic lesions（>3 days）。p.369

p.369；Table 22-2，p.372（Table 22-2 欄名寫 acute <3 days、chronic >3 days；p.369 內文寫 acute 為發生後 3 or fewer days）。

• 一般認為（thought to）eosinophils 分泌 cytokines 與 mediators 增強過敏發炎，並以 reactive oxygen intermediates 與 toxic granule proteins 造成組織傷害104-28。p.369

8. Pathogenesis III：Cytokines & Chemokines（細胞激素與趨化激素）

Type 2 cytokines

• AD 與正常 keratinocytes 的關鍵差異：AD 表皮有 thymic stromal lymphopoietin（TSLP） 與 IL-33；兩者由上皮細胞分泌，誘導 dendritic cells 驅動 Th0 → Th2 分化114-06。p.369–370
• Nonlesional AD 與 acute AD 主要表現 IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31、IL-33105-06 111-24 114-06 106-30 108-50；這些 type 2 cytokines 存在於 AD 所有階段，可由 ILC2、mast cells、basophils 等多種細胞分泌 → 冗餘性高，所以 targeting cytokine 被認為（is considered）比 targeting cell 更有效。p.370
• 動物模型中 type 2 cytokines 可重現 IgE 上升、eosinophilia、skin barrier dysfunction、allergic skin inflammation 與 itching105-06。
• IL-22–IL-17 路徑（與 IL-4、IL-13 一起）可抑制 keratinocyte terminal differentiation（含 filaggrin 表現）；dendritic cell 的 IL-23 增強 IL-22–IL-17 分化，而 IL-4、IL-13 又能增加 DC 的 IL-23；阻斷 IL-4/IL-13 改善 AD 時，IL-23 與 IL-17 也下降。p.370
• Acute 轉為 chronic 時 Th1 cytokines（如 IFN-γ）增加，加重發炎111-24 106-30；實驗研究中 IL-4、IL-13 預處理會減弱對 interferons 與 IL-17 的反應，顯示（suggesting）早期病灶暴露於 IL-4、IL-13 後有長期持續影響。
• Birth cohort：在 AD 發病前的高風險嬰兒已可測到 TSLP，顯示（suggesting）TSLP–Th2–ILC2 路徑在 AD 起始扮演關鍵角色。
• Chronic AD 時 IL-5 增加，參與 eosinophil development and survival105-06 106-30 108-50。p.370

Chemokines（趨化激素）

• Skin-specific chemokine CTACK（CCL27） 在 AD 高度上升，優先吸引 CLA+ CCR10+ T cells 進入皮膚104-40。p.370
• Skin-homing CLA+ T cells 上的 CCR4 可結合皮膚小靜脈內皮的 CCL17；CCR4+ Th2 cells 被 MDC（macrophage-derived chemokine） 與 TARC（原文寫 thymus and activation-regulated cytokine） 選擇性招募，兩者在 AD 都上升104-40；AD 嚴重度與 TARC 濃度相關。
• Fractalkine、IP-10（IFN-γ–inducible protein 10）、MIG（monokine induced by IFN-γ）在 keratinocytes 強烈上調，使 Th1 cells 往表皮移動，尤其在 chronic AD。
• MCP-4、eotaxin、RANTES 增加 → macrophages、eosinophils、T cells 浸潤於急性與慢性病灶。

Immune effects on epidermal differentiation complex（免疫對表皮分化的影響）

• 乾燥皮膚與 TEWL 增加反映 barrier dysfunction 與 NMF 流失；但只有少數病人有 FLG null mutations，多數 AD 病人可能（likely）是 immune-mediated 的表皮終端分化下降 → 結構蛋白、filaggrin 分解產物、表皮脂質與 antimicrobial peptides 生成減少106-08。p.370
• 最強的 filaggrin 下調 cytokines：TSLP、IL-4、IL-13；IL-17、IL-22、IL-25、IL-33 可協同進一步下調表皮蛋白與脂質。
• 支持免疫主導的證據：cyclosporin 能有效控制嚴重 AD 並逆轉表皮病理；阻斷 IL-4/IL-13 能有效逆轉嚴重 AD → 多數病人是 cytokine activation 驅動。免疫活化可能因種族與年齡而不同。

McKee 補充：免疫機轉

• Skin-homing T cells 以 CLA 定義；AD 中 dust mites、細菌等抗原活化 CLA T cells 產生 cytokines。Late-phase reaction 為 eosinophils、lymphocytes、histiocytes、neutrophils 由血液移入真皮與表皮。McKee p.203
• Early phase：機械傷害與 barrier 破壞釋放 IL-1α、IL-1β、TNF-α、GM-CSF，誘導血管內皮黏附分子。
• CCL27、CCL22、CCL17 在 AD 上升且與疾病活性相關104-40。
• Disease onset 與 Th2 cytokines IL-4、IL-5、IL-13、IL-31 相關；IL-4、IL-13、IL-4 receptor、IL-31 的 gene variants 與疾病相關；TSLP（IL-7-like，促進 Th2）在 AD 增加；chronic phase（disease maintenance）與 Th1 cytokines 相關105-06 111-24 114-06；Treg、Th17 也存在但角色不明。
• Wiskott-Aldrich syndrome 經 bone marrow transplantation 後 atopy 痊癒；反之接受 atopic donor 骨髓者可發生 atopic disease。McKee p.203

兩本對照：Fitzpatrick 把 IL-5 列在 nonlesional 與 acute AD 的 type 2 cytokines，另寫 chronic AD 時 IL-5 增加；McKee 把 IL-5 列為 onset 的 Th2 cytokine，chronic phase 只寫與 Th1 cytokines 相關。p.370 McKee p.203

9. Pathogenesis IV：Pruritus（癢的機轉）

• 表現為 cutaneous hyperreactivity：接觸過敏原、濕度變化、大量出汗、低濃度刺激物後就搔抓。p.370
• 搔抓的機械性傷害誘發 proinflammatory cytokine 與 chemokine 釋放 → vicious scratch–itch cycle，使 AD 皮疹持續106-29。p.370
• Mast cell 釋放 histamine 不是 AD 癢的唯一原因：H1 antihistamines 似乎無法控制 AD 的癢110-27；H4 receptor 研究顯示 histamine 可能有部分作用。p.370–371
• TCs 與 calcineurin inhibitors 能有效減癢，顯示（suggests）發炎細胞在癢中扮演重要角色108-02。p.371
• 相關分子：T cell–derived cytokines 如 IL-31105-06 108-50、stress-induced neuropeptides、作用於 protease-activated receptors 的 proteases、eicosanoids、eosinophil-derived proteins。p.371

其他章補充：IL-31 與 itch–scratch cycle

• IL-31（IL-6 family）主要來源為 activated CD4+ T cells（特別是 Th2）、mast cells、macrophages、DCs；受體為 OSMRβ + IL-31RA（不用 gp130）；serum IL-31 與 AD 嚴重度直接相關，並抑制 keratinocyte 分化與 filaggrin 表現；anti-IL-31 單株抗體早期試驗可減少癢與失眠105-06 108-50。p.172（ch12）
• 長期癢後可能（may）形成 itch-scratch cycle，病人出現 automatic scratching behavior；本章另寫 relaxation、behavioral modification 或 biofeedback 可能（may）對 habitual scratching 有幫助106-29。p.359（ch21） p.375

10. Diagnosis & Laboratory（診斷與檢查）

• 依臨床評估與上述 criteria 診斷；要先考慮並排除 psoriasis、scabies、seborrheic dermatitis、contact dermatitis。p.371
• 對常規治療無效，或型態、分布不典型 → 考慮 T-cell lymphoma、nutritional deficiencies、metabolic syndromes。
• 有 sinopulmonary infections、嚴重皮膚感染、erythroderma 或 failure to thrive → 評估 immunodeficiency syndromes。

Supportive studies（輔助檢查）

• KOH 排除黴菌；有 burrows 或嬰兒掌蹠水疱 → mineral oil 檢查 scabies；臨床表現提示可能有 allergic contact dermatitis（如分布不典型、頑固）→ patch testing。p.371
• AAD guideline 不建議 routine allergy testing（許多病人，特別是嚴重者，對食物與環境過敏原都測得 specific IgE）。病人有 immediate-type 症狀史（urticaria、唇腫、腹痛）時，可做（may be performed）history-directed skin prick test 或 serum-specific IgE 以確認 true type I food allergy。
• NIAID Food Allergy Expert Panel：allergy 定義為「adverse health event」，不能只因 sensitization 就標記為 allergic。另外，AD 病人在沒有 controlled food challenge 時，allergy test 陽性結果對真正 type I 反應預測力差。
• Food Allergy Expert Panel 建議（suggests）可考慮 food allergy evaluation（milk、egg、peanut、wheat、soy）：<5 歲、moderate to severe AD，且符合至少一項：(1) 優化治療後仍持續；(2) 可靠的進食後 immediate reaction 病史。p.371
• Immunodeficiency work-up：CBC with differential、T/B/NK lymphocyte phenotyping、lymphocyte proliferation assays、基因檢測（SCID：IL2RG、ADA、IL7R；Omenn：RAG1/RAG2 hypomorphic；HIE：STAT3、DOCK8、SPINK5、TYK2）。Small platelets 是 Wiskott-Aldrich syndrome 的特徵。IgE 與 eosinophils 升高不只見於 AD。p.371
• Zinc：空腹早晨抽血，並依低 albumin 校正。
• Imaging：除排除特定免疫缺陷外不建議；多數類型（most forms）的 SCID chest X-ray 無 thymus；HIE syndrome 可見大片浸潤、cyst-forming pneumonias、偶有 fungal lesions。p.371–372

11. Histopathology（病理）

• H&E 無法區分 AD、nummular dermatitis、allergic contact dermatitis：所有濕疹都是 spongiotic dermatitis。p.371
• Biopsy 有助於（helpful）排除 CTCL：epidermotropic neoplastic T cells、hyperconvoluted cerebriform nuclei、intraepidermal Pautrier microabscesses；TCR gene rearrangement 呈 clonal。
• Sézary syndrome 切片可能不具診斷性；標準包括 absolute Sézary cell count ≥1000 cells/mm³、CD4/CD8 ratio >10（flow cytometry），或以細胞遺傳方法測到 circulating T-cell clone。p.371

McKee：spongiotic dermatitis 的組織學

• 病理醫師通常只能診斷「spongiotic dermatitis consistent with eczematous dermatitis」；靠組織學區分臨床亞型 generally futile，要靠臨床。McKee p.201、p.207
• Hallmark：spongiosis（intercellular edema），早期細胞間隙變寬、intercellular bridges 明顯 → 進一步形成 intraepidermal vesicle；常伴 lymphocyte exocytosis。McKee p.207
• 表皮增生：早期 mild acanthosis → 慢性期 marked psoriasiform hyperplasia；spongiotic foci 上常有 parakeratosis；搔抓後（lichenification）常有 hyperkeratosis。McKee p.208
• 真皮：常（often）congestion，active lesions 通常（usually）明顯水腫；superficial plexus 周圍為 lymphocytes、histiocytes，偶見 eosinophils 或 neutrophils（allergic contact dermatitis 時 eosinophils 可很多）。
• 分期：acute 可見 vesiculation 與 blister；subacute 為 acanthosis + spongiosis（常有 vesicles）；chronic 的 spongiosis 可能輕微（may be subtle）、vesicles uncommon、acanthosis 明顯且常（often）呈 psoriasiform。
• 合併細菌或黴菌感染時可出現明顯急性發炎與 subepidermal、intraepidermal、subcorneal pustules，掩蓋原本的 spongiotic dermatitis104-28 108-50；需 Gram、PAS 染色或培養。McKee p.207–208
• 診斷 spongiotic dermatitis 前一定要做 PAS 排除 superficial dermatophytosis，否則 topical corticosteroids 會造成 tinea incognito。McKee p.208
• Lichenification（與 lichen simplex chronicus 同一過程，但有 AD 等底層癢疹）：marked hyperkeratosis、顆粒層通常明顯、rete ridges 延長且不規則增厚、papillary dermal fibrosis；pebbly lichenification 為 AD 等發炎性皮膚病（inflammatory dermatoses such as atopic eczema）強烈搔抓後出現的 lichenoid papules。McKee p.209
• Ichthyosis vulgaris：mild to moderate orthohyperkeratosis，關鍵為 thin or absent granular cell layer；合併 AD 時可見 parakeratosis 與 spongiotic 變化。McKee p.54–55

12. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 22-3，p.373。

p.371–372

• CTCL：尤其是沒有兒童期濕疹、沒有其他 atopic features 的成人；MF 最常見，Sézary syndrome 為 generalized erythroderma + lymphadenopathy + circulating Sézary cells。p.373
• Contact allergy 可合併 AD，尤其治療（典型為 TCs）後 AD 似乎（appears）惡化者；合併 AD 的 allergic contact dermatitis 可能（may）表現為原有疾病的急性 flare。
• HIV infection 與 scabies 等 infestation 也有出現 eczematous dermatitis 的報告（has been reported）；inverse（flexural）或 erythrodermic psoriasis 有時不易區分。
• Zinc deficiency：飲食缺乏、腹瀉流失、慢性腎肝病，或遺傳性 zinc carrier ZIP4 缺陷；皮疹分布 perioral、acral、perineal。p.373

13. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 兒童期開始的 AD 多數為 mild；birth cohort 回顧：80% 在 10 歲前（至少暫時）緩解。p.373
• 但症狀可能（may）持續或在成年再出現：一個以兒童為主的 cohort 中，使用 calcineurin inhibitors 的病人 >80% 自述（reported）症狀持續到成年。
• 報告的（reported）持續病程預測因子：disease severity、later onset、FLG 或 FLG-2 突變、early allergic sensitization。
• 不知道早期或積極治療能否改變自然病程。
• 職業諮詢：童年 AD 緩解多年的成人仍可能出現 hand dermatitis，尤其（especially）日常活動需反覆弄濕手者。
• McKee：>50% 在青少年早期前完全消退。McKee p.201

14. Management I：Education, Triggers & Infection（衛教、誘因與感染處置）

治療需系統性、多面向：衛教、皮膚保濕、藥物，以及找出並去除 flare factors（irritants、allergens、infectious agents、emotional stressors）（Fig. 22-7）。p.373

Approach（Fig. 22-7 治療流程）

• General skin care：education、hydration 與 emollients／barrier repair、避免 irritants、找出並避免 proven allergens、抗發炎治療（TCs、TCIs〔boxed warning 下為 second-line〕、topical PDE4 inhibitor）、止癢（sedating antihistamines、behavioral modification）、治療細菌／病毒／黴菌感染、處理心理社會層面。p.374
• 不成功 → 重新評估診斷、未發現的感染或過敏原、順從性 → 再不成功：轉 AD specialist、考慮 biopsy、住院、systemic therapy（FDA-approved biologic dupilumab，或未核准的 systemic immunosuppressants、UV therapy）。
• Education 可視為（may be considered）治療介入：RCT 顯示 intensive education 改善 quality of life 與 eczema severity score。p.373–374

Irritants（刺激物）

• AD 病人對 irritants 比一般人敏感：soaps／detergents、化學物、smoke、粗糙衣物、極端溫度與濕度；toiletries 中的 alcohol 與 astringents 會使皮膚乾燥。p.374–375
• 肥皂應為低去脂、neutral 或 slightly acidic pH；新衣可（may）先洗以減少 formaldehyde 等化學物。
• 衣物殘留洗衣劑可能具刺激性：用 liquid 而非 powder detergent，並加一次 rinse cycle107-44。p.375
• 控制溫度與濕度；swimming 可能（may）比大量流汗、身體接觸或厚重裝備的運動耐受較好；UV 可能對部分病人（some patients）有益，但應用 sunscreen（選不刺激的產品）避免曬傷。

Specific allergens（特定過敏原）

• Foods 與 aeroallergens（dust mites、animal danders、molds、pollens）可使部分病人惡化；對常規治療無效者，以病史 + 選擇性 skin-prick test 或 specific IgE 找出。p.375
• 陰性 skin test 或 allergen-specific IgE 對排除可疑過敏原有 high predictive value；陽性結果則 poorly predicts 臨床反應114-06。
• Fleischer 研究：125 名被 allergy testing 標記為食物過敏的 AD 兒童，經 oral food challenge 後 84–93% 被避免的食物恢復食用。
• Elimination diets 很少（幾乎不）需要，且某些情況下（in some cases）可能營養不足；即使 skin test 多項陽性，多數人 controlled challenge 只對 ≤3 種食物有反應。
• Dust mite 過敏者長期避免 dust mites 未一致改善皮膚；措施包括枕頭床墊防蟎套、每週熱水洗寢具、移除臥室地毯、冷氣降濕。
• 嬰幼兒較常 food allergy；較大兒童與成人較常對 aeroallergens 敏感；contact allergens 越來越受重視（一研究：有意義陽性反應的兒童中 34% 有 AD）。

Emotional stressors（情緒壓力）

• 壓力不會造成 AD，但病人常表示（often report）會使其惡化；病人常在挫折、尷尬時癢與搔抓增加；情緒誘因或合併心理健康問題而難以控制病情者，應考慮心理評估或諮商；對覺得外觀受損的青少年與年輕成人可能（may）特別有用。p.375
• Habitual scratching：relaxation、behavioral modification、biofeedback 可能有幫助106-29。

Infectious agents（感染治療）

• 非抗藥菌株：cephalosporins 或 penicillinase-resistant penicillins（dicloxacillin、oxacillin、cloxacillin）通常（usually）有效；erythromycin-resistant staphylococci 常見，erythromycin 與新 macrolides 通常效用有限。p.375
• Topical：mupirocin、fusidic acid、retapamulin 對 impetiginized lesions 有一定效用（some utility）；Cochrane（impetigo 治療的分析）：局部病灶用 topical mupirocin 或 fusidic acid 等於或優於口服，兩者療效相近；不要「as-needed」使用以免抗藥。p.375–376
• Neomycin 是較常見的 contact dermatitis allergens 之一（among the more common），局部使用可能（can）引起 allergic contact dermatitis；廣泛 superinfection 用 systemic antibiotics；MRSA 可能需要（may require）培養與藥敏。p.376
• Bleach baths（dilute sodium hypochlorite）：對 superinfected eczema（尤其反覆 MRSA）可能有益，偶有刺激；每週兩次、3 個月的對照研究有臨床效益，但即使每月合併 intranasal mupirocin 5 天，S. aureus 定殖也未消失；另有文獻認為 bleach baths 可能（may）是經由抗發炎而非抗菌機轉發揮益處。
• HSV：punched-out erosions、vesicles，或口服抗生素無效的感染病灶 → 找 herpes simplex；診斷用 PCR、Giemsa-stained Tzanck smear、水疱底部刮取細胞的 DIF 或 viral culture。p.376
• 成人皮膚局限 HSV：acyclovir 400 mg TID × 10 days 或 200 mg 每日 4 次 × 10 days（或等效新藥）；嚴重 disseminated EH 可能需 IV；兒童依體重調整。
• Dermatophyte infection 或有 Malassezia IgE 抗體者可試 topical 或 systemic antifungals（缺高品質研究）。

Pruritus（止癢）

• 主要針對病因：以 topical glucocorticoids 或 NSAIDs 減少發炎、保濕改善乾燥；controlled challenge 證實引起 urticaria 的吸入或食入過敏原應去除。p.376
• Systemic antihistamines 主要阻斷真皮 H1 receptors，但 histamine 不是 AD 癢的主要介質，因此缺乏令人信服的證據顯示抗組織胺改善 AD 的癢110-27；部分有輕度 anxiolytic 效果。
• Nonsedating antihistamines 效果不一，可能可用於（may be useful）合併 urticaria 或 allergic rhinitis 者。
• 癢通常夜間較重，睡前用 sedating antihistamines（hydroxyzine、diphenhydramine）可能（may）藉其 soporific（安眠）副作用帶來好處110-27。
• Doxepin：tricyclic antidepressant + H1 與 H2 blockade；成人 10–75 mg 睡前，或最多 75 mg BID；夜間仍嚴重時，部分病人（some patients）可能適合短期用 sedative 或 melatonin。
• Topical antihistamines 一般不建議，因可能造成 cutaneous sensitization107-44 108-02；但短期（1 week）5% doxepin cream 有報告（has been reported）可減癢而不致敏；大範圍塗抹會嗜睡，也有 allergic contact dermatitis 報告108-02。p.376

15. Management II：Topical Therapy（外用治療）

Emollients & hydration（保濕）

• Emollients 是 mild AD 治療的基石，也是各嚴重度的重要 flare 預防。p.376
• AD 皮膚 TEWL 增加、含水量下降 → xerosis 造成 microfissures，可能（may）成為病原、刺激物、過敏原入口；FLG 突變或發炎造成的 acquired filaggrin deficiency 使 NMF 減少；冬天與特定工作環境加重。
• 每天使用有效 emollient 可減少 topical glucocorticoids 與 NSAIDs 需求。部分 lotion／cream 可能因含防腐劑、增溶劑、香料而刺激；高含水 lotion 可能因蒸發反而使皮膚乾燥。p.376
• 偏好較厚、bland、高脂質 emollients，但可能干擾 eccrine sweat duct、誘發 folliculitis 或癢 → 改用較不 occlusive 的產品。p.376–377
• Plain petrolatum：嵌入角質層，似乎上調 skin barrier 與 antimicrobial peptide 基因表現；含 ceramides 等添加物的益處不明；一研究 urea-containing moisturizer 優於標準 emollient。p.377
• Baths 或 wet dressings 促進 topical glucocorticoids 穿透；理想的洗澡方式不明（optimal bathing regimen not known）（Kohn 等研究：濕皮膚與乾皮膚塗 TCs 結果無差異），頑固病例常用「soak and smear」。
• Wet wraps：用於嚴重或慢性、治療無效的區域；過度使用可能造成 maceration 與 secondary infection；之後若沒擦 emollient 可能使皮膚乾裂 → 限於控制不佳者並由醫師密切監測。

Topical corticosteroids（TCs）

• 依 AD guideline，TCs 是抗發炎治療的基石（cornerstone）107-44。p.377
• Potent fluorinated glucocorticoids 避免用在 face、genitalia、intertriginous areas，這些部位一般建議 low-potency，且長期只間歇使用；TCs 擦病灶，未受侵犯處擦 emollients。
• 治療失敗有時部分（sometimes partly）是因供應或用量不足：成人全身塗一次約需 30 g cream 或 ointment107-44；全身每天兩次、連續 2 週約需 840 g（2 lb）。
• 依 vasoconstrictor assay 分 7 級（seven classes）；ultrahigh-potency 每天一到兩次只能用很短期間（通常 2 weeks），用在 lichenified 區，不用於臉或皺摺；midpotency 可較長期用於軀幹與四肢的慢性 AD。p.377
• 影響效價與副作用：分子結構、vehicle、用量、時間、occlusion，以及年齡、BSA 與體重、發炎、部位、個體代謝；ointment 比 cream 更 occlusive，系統吸收較多。
• Local side effects：striae、atrophy、perioral dermatitis、acne rosacea；長期每天使用（尤其臉部）也可能導致 steroid withdrawal syndrome（停藥時嚴重紅、腫、灼熱）。Systemic：HPA axis suppression；強效 TC 造成 adrenal suppression 的可能性在嬰幼兒最高。
• FDA 核准用於較小兒童：desonide hydrogel 與 nonethanolic foam、fluocinolone acetonide oil、fluticasone 0.05% cream；mometasone cream 與 ointment 核准用於 ≥2 歲107-44。p.377
• Proactive therapy：每天一次控制後，以每週兩次 fluticasone 擦在先前侵犯、易復發的區域，可在部分病人（a subset of patients）維持長期控制114-06；目的是控制 normal-appearing skin 的殘餘疾病（免疫失調、S. aureus 定殖），不只是把藥擦在正常皮膚。p.377

Topical calcineurin inhibitors（TCIs）

p.378

• 安全性資料：tacrolimus 最長 4 年、pimecrolimus 最長 2 年。常見副作用為暫時性 burning；不造成 skin atrophy，特別適合 face 與 intertriginous regions。p.378
• 每週三次 tacrolimus ointment 的 proactive maintenance therapy 在成人與兒童都有報告114-06。
• 監測未發現 viral superinfection（尤其 EH）增加。TCIs 有 FDA black box warning（罕見 skin malignancy 與 lymphoma 報告）；但系統回顧認為 TCIs 不太可能是重要因素（AD 病人 lymphoma 風險略高，嚴重度似乎是風險因子），293,253 人的 case-control study 無 lymphoma 增加；pimecrolimus >26,000 person-years 無 malignancy 增加。

Crisaborole & tar

• Crisaborole：含硼（boron-based）的 topical PDE4 inhibitor，核准用於 >2 歲的 mild to moderate AD111-24；一般認為（thought to）抑制 PDE4 可減少驅動慢性發炎的 proinflammatory cytokines。p.378
• 兩個 phase 3 試驗：crisaborole 2% ointment 達 clear／almost clear（加 2 級改善）31.4–32.8% vs. vehicle 18.0–25.4%；4% 有 burning，無重大不良事件。
• Coal tar：可能（may）有止癢與抗發炎效果，但不如 TCs 明顯；tar shampoo 對頭皮有幫助、可減少 TC 用量；不可用於急性發炎皮膚（刺激）；副作用 folliculitis、photosensitivity；致癌風險僅理論上（職業暴露），局部使用流行病學未證實。p.378

16. Phototherapy & Hospitalization（光療與住院）

• 自然陽光常有益；但若伴隨高溫高濕而流汗、癢，反而可能有害。p.378
• 可用光療：broadband UVB、broadband UVA、narrowband UVB（311 nm）、UVA-1（340–400 nm）、combined UVAB。
• 機轉：UVA（含或不含 psoralen）的目標可能是表皮 LCs 與 eosinophils；UVB 阻斷 antigen-presenting LCs 功能並改變 keratinocyte cytokine 產生。PUVA 可用於嚴重、廣泛 AD，但比較研究有限。
• 短期副作用可能（may）包括 erythema、skin pain、pruritus、pigmentation；長期：premature skin aging、cutaneous malignancies。
• 應考慮住院（should be considered）：erythrodermic，或廣泛嚴重且門診治療無效者。離開環境過敏原與壓力、密集衛教、確保順從性常可持續改善；皮膚清除後也方便做 patch testing、skin testing 與 controlled provocative challenges。p.378

17. Management III：Systemic Therapy（全身治療）

• 開始全身治療要考慮整體嚴重度、外用反應、過去順從性、生活品質影響、共病與病人偏好；開始前應考慮（should be considered）可模仿或加重 AD 的其他診斷，如 CTCL、allergic contact dermatitis、scabies、immunodeficiency syndrome（可能需 biopsy 或其他檢驗）。p.378–379
• 目前沒有指引或比較性資料能決定 optimal first-line 全身治療，也沒有明確流程。p.379

Dupilumab

• Fully human monoclonal antibody，針對 IL-4 receptor α subunit；IL-4 與 IL-13 receptors 共用此 subunit → 同時阻斷 IL-4 與 IL-13 訊號110-27 108-50。p.379
• 除 oral corticosteroids 外，是當時唯一 FDA 核准的 AD 全身藥；每兩週皮下注射；適應症為外用處方藥控制不佳（或不適合）的成人 moderate to severe AD。
• SOLO 1、SOLO 2（monotherapy）：16 週 clear／almost clear 36–38% vs. placebo 9–10%；EASI 下降 67–72%；癢、生活品質、焦慮與憂鬱都改善。
• CHRONOS：合併 TCs 安全，比單用略有額外效益；1 年持續治療效果維持。
• 目前看來不良反應似乎少（appear to be few）；似乎不抑制正常免疫反應；皮膚感染反而減少；T cell–dependent 與 T cell–independent 疫苗反應不受影響。
• 最常見藥物相關不良反應：injection site reactions 與 conjunctivitis；conjunctivitis 原因不明、看起來不是感染性的，通常輕到中度，用 topical lubricants 或抗發炎治療可改善，也可能自行緩解110-27。p.379

Conventional systemic agents（傳統全身藥物）

p.379–380

其他章補充：tacrolimus／pimecrolimus 與 FKBP 結合後同樣抑制 calcineurin–NFAT 路徑。Cyclosporine 與 TCIs 的共同機轉是抑制 calcineurin106-29。p.3520（ch192）

Other therapies（其他治療）

p.380–381

其他章補充：皮膚產生的 antimicrobial proteins 包括 cathelicidin（LL-37），cathelicidin 也存在於 mast cell granules 與 neutrophil granules106-08；McKee：keratinocyte 產生的 defensins 與 cathelicidins 對 bacteria、viruses、fungi 都有作用，LL-37 屬於 inducible antimicrobial peptides106-08。p.154–155、p.157（ch11） McKee p.1、p.11

18. Prevention（預防）

• 過去以 allergen avoidance 為主，效果普通或矛盾；孕期或哺乳期母親避免食物有危險，嬰兒期避免食物反而可能促進 food allergy。p.381
• LEAP study：早期接觸花生（而非延後）大幅降低 5 歲時的 peanut allergy。
• 2017 NIAID Addendum Guidelines：severe eczema、egg allergy 或兩者的兒童，在 4–6 個月開始副食品（先吃花生以外的固體食物）；第一次吃花生蛋白前應強烈考慮 allergy testing；4–6 個月的健兒門診與疫苗接種是評估與轉介的機會。
• Hydrolyzed formula：部分研究（German Infant Nutrition study）有效，但最新 Cochrane 認為對高風險嬰兒沒有令人信服的證據。
• Probiotics：產前加產後給予似有保護作用，但菌株、劑量、時機未標準化。
• 高風險嬰兒早期使用 emollients 保護 barrier，兩個小型研究降低 AD 發生率最多 50%，大型研究進行中。p.381