Ch.12 Soluble Mediators of the Cutaneous Immune System 皮膚免疫系統的可溶性介質

1. Soluble Mediators & Cytokine Biology（可溶性介質與細胞激素總論）

• Cytokines 是 soluble polypeptide mediators，負責 hematopoietic system 細胞與其他細胞之間的溝通；影響 leukocyte 的 differentiation、growth、activation、migration。p.159
• Cytokine 的一般特性是 pleiotropism（一個 cytokine 有多種生物活性）與 redundancy（多個 cytokine 有重疊的生物效應）；在 cytokine 基因被剔除的小鼠，缺少單一 cytokine 常可被其他 cytokine 大部分甚至完全補償。p.159–160
• 歷史命名：IL-1 在命名前曾稱 endogenous pyrogen、lymphocyte-activating factor、leukocytic endogenous mediator；IL-2 原稱 T-cell growth factor。p.160
• 「cytokine」一詞由 Cohen 於 1975 年提出；keratinocyte cytokines 於 1981 年首次被發現。p.160
• Chemokines 是 small cytokines 的大型超家族，是 cellular trafficking 的重要介質；有些細胞持續性（constitutively）合成，許多細胞可被誘導合成；作用也涉及 angiogenesis、neural development、cancer metastasis、hematopoiesis 與 infectious diseases。p.159
• 已用於臨床的 cytokine／chemokine 相關治療：recombinant cytokines、inhibitory monoclonal antibodies、cytokine receptor 與 immunoglobulin chain 的 fusion proteins、topical imiquimod 等 immunomodulators、以 CC chemokine receptor 5 analogs 阻止 HIV-1 感染 T cells、cytokine fusion toxins。p.159

Table 12-1（Primary Soluble Mediators Constitutively Expressed by Human Keratinocytes），p.160；僅節錄 IL-6、IL-18、TGF-β 與 chemokines 列。

2. T-cell Subsets by Cytokine Pattern（T 細胞次群與細胞激素型態）

• 最早描述的兩個 helper T-cell subsets 是 Th1 與 Th2；CD8 cytotoxic T cells 與 γ/δ T cells 也會走向這兩種分泌型態之一。p.160
• 較新且最突出的譜系是 Th17 與 Treg。p.160

p.160–161，Fig. 12-1；Tfh、Th9、Th22 書中稱為 additional proposed helper T-cell subsets（另外被提出的次群）。

3. Cytokine Receptors & Signal Transduction（受體與訊息傳遞）

Structure（結構）

• Hematopoietin cytokine receptor family 的多數配體屬 four-helix bundle 蛋白（四段 antiparallel α-helix）；IFN-γ 是天然的 noncovalent dimer；TNF-α 與 TNF-β 是 trimers，由 β-sheets 折成 “jelly roll” motif，ligand 誘導的受體 trimerization 參與 TNF receptor family 訊息傳遞的起始（p.168：似乎為起始訊息所需，appears to be required）。p.161

Table 12-2，p.162。

NF-κB pathway

• IL-1 與 TNF 使用完全不同的細胞表面受體與近端訊息途徑，但兩者都匯聚於 NF-κB 活化；NF-κB 調控的基因編碼 cytokines、chemokines、adhesion molecules、nitric oxide synthase、cyclooxygenase、phospholipase A2。p.162
• 未刺激時，NF-κB（p65 與 p50 heterodimer）被 IκB 綁住而留在 cytoplasm；IKK complex（IKKα、IKKβ 與 regulatory subunit IKKγ）把 IκBα、IκBβ 的特定 serine 磷酸化 → E3 ubiquitin ligase 辨識 → polyubiquitination → 被 26S proteasome 降解 → NF-κB（含 nuclear localization signal）進入細胞核誘導基因表現。p.162（Fig. 12-2，p.164）
• IL-1β 與 TNF-α 基因本身受 NF-κB 調控，因此能形成促進持續發炎的 positive regulatory loop；除 IL-1、TNF 外，IL-17 與 IL-18 也會活化 NF-κB。p.162
• 其他 NF-κB 刺激物：bacterial products（如 LPS）、oxidants、protein kinase C activators（如 phorbol esters）、viruses、UV radiation。p.162

TLR and TIR domain（Toll-like receptors）

• TLR4 是 LPS、LPS-binding protein 與 CD14 複合物的 cell surface receptor；其 cytoplasmic domain 與 IL-1 receptor type 1 相似，稱為 TIR domain（Toll/IL-1 receptor）105-36。p.162
• 配體結合 TIR-domain 受體後，招募同樣含 TIR domain 的 adapter proteins（MyD88 是最先被發現者；另有 TIRAP、TRIF、TRAM）→ 活化一個或多個 IRAKs（IRAK1–IRAK4）→ TRAF6 與 TAK1 → 活化 IKK complex → NF-κB 調控基因（cytokines、chemokines、adhesion molecules 等）表現105-36。p.162
• IL-1R 與 IL-18R 家族和 TLR1–TLR11 共用 TIR 訊息區域與 MyD88 等 adapter，終點是 NF-κB 活化。p.165（Fig. 12-4）
• Imiquimod 是 TLR7 agonist（TLR7 的天然配體是 single-stranded RNA）；resiquimod 同時活化 TLR7 與 TLR8。p.174

JAK/STAT pathway

• JAK/STAT 途徑由 4 個 nonreceptor tyrosine kinases（JAKs，即 JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2）與一系列 latent cytosolic transcription factors（STATs）依序作用112-30。多數 cytokines 都使用此「從細胞表面到細胞核」的共同途徑，所有結合 hematopoietin receptor family 成員的 cytokines 的訊息傳遞都有其參與；最早是由 IFN 受體訊息研究釐清。p.162–163
• Ligand 結合使 ≥2 個受體次單元聚合，帶動相連的 JAK 彼此靠近而 cross-phosphorylation／autophosphorylation 完全活化；受體 cytoplasmic tail 的 tyrosines 被磷酸化，成為含 SH2 domain 的 STATs 的 docking points；STATs 被 JAK 磷酸化形成 homodimer 或 heterodimer，轉位入核、結合 DNA 啟動特定基因轉錄112-30。p.163–164
• 佔據 Janus kinases 的 ATP-binding sites 的小分子是 cytokine receptor signaling 的有效抑制劑112-30。p.197（ch13）
• 同一個 STAT 可參與多個不同 cytokines 的訊息；反應的專一性可能取決於 STAT 與其他 transcription factors 形成的複合物。p.164
• Tofacitinib：小分子抑制劑，作用於 JAK1、JAK3，對 JAK2 的作用較弱（to a lesser extent）；對 psoriasis 與 psoriatic arthritis 有效（noninferior to etanercept），也有 alopecia areata 的療效報告112-30。p.164、p.176
• Ruxolitinib 是 JAK1／JAK2 inhibitor，對 dermatomyositis 有益；tofacitinib 也有類似療效的報告。p.164–165、p.176（alopecia areata 90 位病人使用 tofacitinib，77% 有臨床改善。）
• JAK 抑制用於 STING-associated vasculopathy with onset in infancy（影響皮膚、血管與肺的 autoinflammatory disorder）的臨床試驗進行中。p.165

JAK 與 STAT 配對整理自 p.168–174，各列頁碼見括號。

Cytokines of particular relevance（Table 12-3）

Table 12-3，p.163（對照原頁圖片整理）。

4. IL-1 Family（IL-1 家族：IL-1α／IL-1β／IL-18）

• IL-1 family 誘導 proinflammatory cytokines 網絡；典型成員為 IL-1α、IL-1β 與 IL-18。IL-1α 與 IL-1β 由不同基因編碼，胺基酸只有 26% homology。p.165
• 兩者都先轉譯成 31-kDa、無 signal peptide、留在 cytoplasm 的分子；IL-1α 此形式即有生物活性，IL-1β 須由 caspase 1（原稱 interleukin-1β-converting enzyme）在稱為 inflammasome 的 cytoplasmic 多蛋白複合物中切割才活化。p.165
• Inflammasome：canonical inflammasomes 活化時 oligomerize，招募 adapter ASC 作為 scaffold 招募 pro-caspase-1，使其自我切割成 active caspase-1；active caspase-1 切割 pro–IL-1β 與 pro–IL-18 產生有活性的 IL-1β 與 IL-18。p.166（Fig. 12-5）
• 分布：IL-1β 似乎是 monocytes、macrophages、Langerhans cells（LCs）、dendritic cells（DCs）所產生的主要 IL-1；IL-1α 在 keratinocytes 等 epithelial cells 占優勢，儲存在 cytoplasm，細胞受傷時釋放有活性的 31-kDa IL-1α，因而可啟動發炎。p.165
• IL-1β 刺激 LCs 離開表皮（contact hypersensitivity 起始的關鍵事件）；缺乏 IL-1a／IL-1b 基因的小鼠研究提示（suggest）兩者在 contact hypersensitivity 都重要，但 IL-1α 較關鍵。p.167
• Receptor：活性 IL-1 結合 IL-1R1（唯一的 signal-transducing receptor），需與 IL-1RAcP 結合才能傳訊；招募 MyD88 → IRAKs → TRAF6 → 誘導 IKK 活性 → NF-κB 調控基因。p.167
• IL-1ra（receptor antagonist）：結合 IL-1R1 但不傳訊，不會動員 IL-1RAcP；單核球產生的 isoform 是唯一同時帶 signal peptide 並分泌的配體；缺乏 IL-1ra 的小鼠發炎反應誇大且持續。p.167
• IL-1R2：cytoplasmic domain 短，能結合 IL-1α/β 但不結合 IL-1ra，只作為 IL-1 的 sink（不像 TNFR2 能傳訊，p.168）；可被切下成為 soluble 形式；細胞表面 IL-1R2 會 sequester IL-1RAcP；表現可被 corticosteroids 與 IL-4 上調，也可被 IFN-γ 與 IL-1 誘導。p.167
• IL-18：最初因能誘導 IFN-γ 而被辨識，曾被建議稱 IL-1γ；以 23-kDa 無活性前驅物轉譯，經 caspase 1 切成 18-kDa 活性形式；由 keratinocytes、LCs、monocytes 等產生；與 IL-12 協同（mostly synergistically）誘導 Th1 與 NK cells 的 proliferation、cytotoxicity 與 cytokine production；受體需 IL-18R 與 IL-18RAcP 兩鏈；沒有 IL-18 的 IL-1ra 同源物，但 IL-18-binding protein 可結合 soluble mature IL-18。p.167
• 表皮 IL-1：機械性壓力可使 keratinocytes 在未死亡下釋放大量 IL-1 → 誘導 endothelial adhesion molecules（E-selectin、ICAM-1、VCAM-1）及 chemotactic／activating chemokines → 吸引 monocytes、granulocytes 與帶 cutaneous lymphocyte antigen（CLA）的 memory T cells；CLA+ memory T cells 在發炎皮膚中占多數 T cells；此機制被提出作為創傷後發炎（Koebner reaction）的基礎。p.167–168
• 抑制 IL-1 的生物製劑：anakinra（recombinant IL-1Ra）、canakinumab（anti–IL-1β antibody）、rilonacept（IL-1 Trap；IgG Fc fusion protein，含 type I IL-1R 與 IL-1RAcP 的結合區）；皆對 cryopyrin-associated periodic syndromes 有效；anakinra 最初獲 FDA 核准用於成人 rheumatoid arthritis；gout（尿酸活化 inflammasomes 產生 IL-1β）的 IL-1 抑制仍在試驗。p.168

5. TNF Family（腫瘤壞死因子家族）

• TNF-α 是 TNF family 的原型；最初因兩種作用而被選殖：(1) malignant tumors 的 hemorrhagic necrosis，(2) 發炎相關的 cachexia。新合成的 TNF-α 以 transmembrane protein 存在細胞表面，由 metalloproteinase TACE（TNF-α-converting enzyme）釋出（T cells 與 myeloid cells 的多數 TNF-α 釋放）。p.168
• 家族成員：TNF-β（lymphotoxin α，LT-α）、LT-β（與 LT-α 組成 LT-α1β2 heterotrimer）、Fas ligand（FasL）、TRAIL、RANKL、CD40 ligand（CD154）；皆為 type II membrane proteins；soluble TNF-α、LT-α、FasL 為 homotrimers。p.168
• 受體：TNFR1（p55）負責 TNF 多數生物活性；TNFR2（p75）也能傳訊（不像 IL-1R2 只是 sink）。TNF 傳訊不經 JAK/STAT；TNF-α 引起兩類反應：(1) proinflammatory effects（上調 adhesion molecule、誘導次級 cytokines 與 chemokines，主要經 NF-κB，TNFR1 與 TNFR2 皆可傳遞）；(2) apoptosis（經 TNFR1 的 death domain，TNFR2 沒有；活化 caspase 8 或 10）。p.168–169（Fig. 12-6）
• 發育：TNF-α 缺乏的小鼠缺 germinal centers 與 follicular DCs；TNFR1 突變小鼠另缺 Peyer patches；LT-α 或 LT-β null 小鼠不長 peripheral lymph nodes。p.169
• 皮膚：幾乎所有皮膚發炎反應都誘導 TNF-α 表現；keratinocytes 經 LPS 或 UV 刺激產生大量 TNF-α；irritants 與 contact sensitizers 引起的皮膚發炎伴隨（is associated with）強烈的 keratinocyte TNF-α 產生；TNF-α 促進 LC 遷移至 draining lymph nodes（可能與 E-cadherin 表現下降有關）；表皮與真皮 antigen-presenting cells 誘導 CCR7 與移入 draining lymphatics 相關；keratinocytes 主要表現 TNFR1，形成 autocrine loop。p.169
• Anti-TNF 藥物：infliximab（humanized anti–TNF-α antibody）、adalimumab（fully human anti–TNF-α antibody）、etanercept（soluble TNF receptor；Fc fusion protein）；三者皆經 FDA 核准用於 psoriasis 與 psoriatic arthritis（以及 Crohn disease、rheumatoid arthritis 等）。p.169、p.175
• 警示：multiple sclerosis 在使用後似乎輕微惡化；原被認為是 psoriasis 的 cutaneous T-cell lymphoma 病例在 TNF antagonists 治療後快速進展為 fulminant disease；可使 latent mycobacterial infections 逃脫免疫控制而可能致命。p.169
• 三種藥都結合 soluble 與 transmembrane 形式的 TNF-α；使用時須密切監測 serious infections（如 tuberculosis）、可能增加的 malignancies 與 major adverse cardiovascular events 風險；anti-TNF 在 psoriasis 的療效近來被歸因於對 Th17 cells 的抑制。p.175

6. IL-17 Family & Th17 Axis（IL-17 家族與 Th17 軸）

• IL-17（IL-17A）是 IL-17A 至 F 家族的第一個成員；IL-17A 與 IL-17F 有相似的 proinflammatory 活性，結合同一個 heterodimeric receptor（IL-17RA + IL-17RC），促進 neutrophils 的 recruitment 並誘導 antimicrobial peptides 產生104-29；正常功能是防禦 extracellular bacteria 與 fungi。p.169
• STAT3 mutations（hyper-IgE syndrome）阻斷 Th17 cells 發育，導致反覆皮膚 Staphylococcus aureus 與 Candida albicans 感染。p.169
• IL-17E = IL-25，由 Th2 cells 與 mast cells 產生，經 IL-17RB 傳訊；已確認 IL-17 家族有 5 個 receptor chains；IL-17 受體傳訊為 NF-κB activation via Act1 and TRAF（Table 12-2）。p.169、p.162
• Th17 axis 在 psoriasis（Fig. 12-7）：在有遺傳易感性者受創傷或感染等刺激後，resident dendritic cells 在傷處與 secondary lymphoid tissue 產生 proinflammatory cytokines（IL-23、IL-6、TGF-β 等），生成致病性 Th17 cells；Th17 產生 IL-17、IL-21、IL-22；IL-22 與 TNF-α 誘導 keratinocyte hyperplasia；此 cytokine 環境也造成 neutrophil recruitment，並使 keratinocytes 釋放 proangiogenic mediators 與其他 inflammatory cytokines，形成發炎循環。p.170
• IL-17 是 psoriasis 在 keratinocyte 層級的關鍵 cytokine；anti–IL-17 治療見 Therapeutics 段。p.176

7. Class I Receptor Cytokines (1)：γc Family, IL-7/TSLP, IL-3/5/GM-CSF（第一類受體細胞激素 一）

• Hematopoietin receptor family（class I）是最大的 cytokine receptor family；cytoplasmic domains 與 JAK 及 Src family kinases 等 nonreceptor tyrosine kinases 結合。多數多鏈受體由 cytokine-specific α chain 與共用鏈組成；已描述 5 種共用鏈：(1) common γ chain（γc）；(2) IL-2 與 IL-15 受體共用的 β chain；(3) GM-CSF、IL-3、IL-5 受體共用的 β chain；(4) IL-12 與 IL-23 受體共用的 IL-12Rβ2 chain；(5) IL-6 等使用的 gp130。p.169–170
• 使用 γc chain 的受體：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、IL-21；γc 與 JAK3 結合；IL-2R 與 IL-15R 另用 IL-2Rβc chain。p.170

IL-2 與 IL-15

• 兩者都能活化 NK cells 並刺激 activated T cells 增生。IL-2 由 activated T cells 產生，IL-2R 大致限於 lymphoid cells；IL-15 基因表現於 nonlymphoid tissues，在 keratinocytes 與 fibroblasts 由 UVB 誘導、在 monocytes 與 DCs 由 LPS 誘導。IL-2Rα = CD25。p.170
• IL-2 訊息促進持續抗原暴露下 CD4 T cells 的 activation-induced cell death（涉及 FasL）；IL-15 抑制 IL-2 介導的 activation-induced cell death；IL-15 促進 memory CD8 T cells 增生，IL-2 則抑制之；IL-15 也參與 memory CD8 T cells、NK cells 與 NK T cells 的 homeostatic survival。p.170
• IL-2 或 IL-2Rα 缺乏的小鼠發生自體免疫；IL-15 或 IL-15Rα 缺乏的小鼠有 lymphopenia 與免疫缺陷；IL-15 似乎促進抗原專一 T cells 的 effector functions，IL-2 則參與約束（reining in）autoreactive T cells。p.170–171

IL-4 與 IL-13

• IL-4 與 IL-13 是 activated Th2 cells 的產物，結構同源性有限（約 ∼30%），活性重疊但不同。p.171
• IL-4 專一受體（T cells、NK cells，不結合 IL-13）由 IL-4Rα（CD124）與 γc 組成，經 JAK1 與 JAK3 傳訊105-36；第二種受體可結合 IL-4 或 IL-13，見於 keratinocytes、endothelial cells 等 nonhematopoietic cells，由 IL-13Rα1 與 IL-4Rα 組成，經 JAK1 與 JAK2 傳訊；兩條途徑似乎（appear to）都匯聚於 STAT6，STAT6 對 Th2 分化是必要且足夠的。IL-13Rα2 專一結合 IL-13，但未知會傳訊。p.171
• IL-4 是 Th2 cells 的 growth 與 differentiation factor：naïve T cells 暴露於 IL-4 會增生並分化成 Th2 cells，Th2 又產生更多 IL-4（autocrine）；IL-4、IL-13、IL-5 基因位於同一 cluster。IL-4 也由 activated NK T cells 產生；mast cells 與 basophils 經 FcεRI 訊號釋放預先儲存的 IL-4；IL-4 的突出作用是刺激 B cells 的 immunoglobulin gene class switching；nuocytes 與 natural helper cells 在 helminth 感染時提供早期 IL-13。p.171
• IL-4 與 IL-13 是 Th2 differentiation 與 effector function 的關鍵因子，也是 atopic immunity 的介質105-06；針對 IL-4 的治療對 atopic dermatitis 有益105-06。p.171

IL-9、IL-21、IL-7 與 TSLP

• IL-9：暴露於 TGF-β 的 activated Th2 cells 的產物，是 autocrine growth factor；也由 mast cells 在 IL-10 或 stem cell factor 作用下產生；刺激 T 與 B cells 增生，促進 B cells 表現 IgE，對 mast cells 與 eosinophils 有 proinflammatory 作用；可與 IL-4、IL-13 一同歸為 allergic inflammation 的 effectors；近期證據也指出 IL-9 在 antimelanoma activity 的角色。p.171
• IL-21：由 Th2、Th17、Tfh 譜系產生；受體由專一 α chain（IL-21R，與 IL-4R α chain 同源）與 γc 組成。p.171
• IL-7：IL-7、IL-7Rα（CD127）、γc 或 JAK3 功能喪失，在小鼠或人類造成 T 與 NK cells 耗竭的嚴重免疫缺陷；對皮膚與其他上皮組織的 lymphocytes 特別重要；在小鼠皮膚，keratinocytes 受 IFN-γ 刺激釋放 IL-7，dendritic epidermal T cells 受 IL-7 刺激分泌 IFN-γ。p.171
• TSLP（thymic stromal lymphopoietin）：受體由 IL-7Rα 與 TSLPR 組成；能使 DCs 成為更強的 Th2 cells 刺激者，可能促進某些過敏性疾病的發展。p.171（Table 12-3：由包括 keratinocytes 的 epithelial cells 產生，involved in atopic diseases）

IL-3、IL-5 與 GM-CSF（共用 βc / CD131）

• IL-3（原稱 multilineage colony-stimulating factor）主要是 CD4+ T cells 的產物，造成多種 myeloid cells 增生、分化與形成 colonies。p.172
• IL-5 是 Th2 CD4+ cells 與 activated mast cells 的產物，傳訊給 B cells 與 eosinophils104-29 105-06 108-50；對 B cells 有 costimulatory 效果。p.172
• IL-5 與 eosinophil-attracting chemokine eotaxin（CCL11）共同在寄生蟲感染與某些皮膚發炎過程的 eosinophil 累積中扮演核心角色104-29：IL-5 似乎是在骨髓產生可快速動員入血的 eosinophil precursors pool 所必需，而 eotaxin 的角色著重於把這些 eosinophils 從血液招募到特定組織。p.172
• GM-CSF：myeloid progenitors 的 growth factor，由 activated T cells、phagocytes、keratinocytes、fibroblasts、vascular endothelial cells 產生；體外使 fresh LCs 轉變成免疫刺激能力最大的 mature DCs。p.172

8. Class I Receptor Cytokines (2)：IL-6/gp130, IL-31, IL-12 Family（第一類受體細胞激素 二）

IL-6 與 gp130 家族

• 使用 gp130 的 cytokines：IL-6、IL-11、IL-27、leukemia inhibitory factor、oncostatin M、ciliary neurotrophic factor、cardiotrophin-1；gp130 本身似乎不單獨與任何配體作用（does not appear to interact with any ligand by itself），是被招募到訊息複合物。p.172
• IL-6：高度 pleiotropic；刺激 B cells 的 immunoglobulin secretion、促進 megakaryocytes 成熟與 myeloid cells 分化，是 systemic acute-phase response 的核心介質（刺激 hepatocytes 合成 acute-phase proteins）。p.172
• 兩條訊息途徑：(1) IL-6／IL-6Rα 使 gp130 homodimerize，與 JAK1、JAK2、Tyk2 → 活化 STAT3；(2) Ras 與 MAPK cascade → 活化 nuclear factor of IL-6。p.172
• 皮膚：由 keratinocytes、fibroblasts、vascular endothelial cells 與浸潤皮膚的 leukocytes 產生；某些條件下可刺激 human keratinocytes 增生；psoriasis 是 IL-6 表現上升的發炎性皮膚病之一。p.172
• HHV8 產生 IL-6 的 viral homolog，可能參與 HHV8 相關疾病（Kaposi sarcoma、body cavity–based lymphomas）。p.172
• IL-11 抑制 inflammatory cytokines 產生，在 psoriasis 病人顯示一些治療活性；外源性 IL-11 刺激血小板生成，用於化療後 thrombocytopenia。p.172

IL-31

• IL-31 是 IL-6 family 成員，被認為是 cutaneous allergic diseases 與 atopic dermatitis 的重要介質，可能經由 itch stimulation；主要來源為 activated CD4+ T lymphocytes（特別是 Th2 cells）、mast cells、macrophages 與 DCs105-06 108-50。p.172
• Atopic dermatitis 病人的 serum IL-31 濃度與疾病嚴重度直接相關105-06 108-50；動物模型顯示 IL-31 參與 AD 搔癢症狀的複雜致病機轉。p.172
• IL-31 直接抑制 keratinocyte differentiation 與 filaggrin 表現，因而損害 AD 的 skin barrier function。p.172
• 針對 IL-31 的 monoclonal antibodies 在 AD 病人的早期試驗已有效減輕 pruritus 與 sleeplessness108-50（Table 12-3：potential drug target in AD）。p.172

IL-12 family

p.173。

• IL-12 receptor 有 β1（與 Tyk2 結合）與 β2（直接與 JAK2 作用）兩鏈；訊息成分為 β2，表現於 Th1 但不表現於 Th2 cells；IL-12 訊息磷酸化 STAT1、STAT3、STAT4，但 STAT4 才是誘導 Th1 反應所必需。p.173
• IL-23 receptor 由 IL-12Rβ1 與 IL-23 專一鏈組成（p.173；p.169–170 則把 IL-12Rβ2 列為 IL-12 與 IL-23 受體共用鏈，兩處書中說法不一）。p.173
• Ustekinumab：anti-human p40 monoclonal antibody，同時靶向 IL-12 與 IL-23，療效與 TNF inhibitors 相當並獲 FDA 核准用於 psoriasis；專一阻斷 IL-23 的 p19 療法也在開發。p.173

9. Class II Receptor Cytokines：IFNs, IL-10, IL-20 Family（第二類受體細胞激素）

• Class II family：兩類 IFN 受體、IL-10R，以及 IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26 的受體。p.173
• Type I IFNs（IFN-α、IFN-β）經同一個兩鏈受體（IFN-αβ receptor）傳訊；IFN-γ（immune IFN）有專屬兩鏈受體；JAK：IFN-αβR 為 Tyk2 與 JAK1，IFN-γR 為 JAK1 與 JAK2；兩鏈與兩個有功能的 JAK 俱在才會有效傳訊。p.173
• Type III IFNs（IFN-λ）：IL-28A、IL-28B、IL-29；與 type I IFNs 作用相似但較弱；受體由 IL-10 receptor β chain 與 IL-28 receptor α chain 組成。p.173
• 誘發 type I IFNs 釋放的刺激包括（are among the stimuli）viruses、dsRNA、bacterial products；plasmacytoid DCs 是特別強的來源；效應包含抗病毒、增加 MHC class I 表現、刺激 NK cell 活性、傾向 Th1 型 T-cell 反應、抑制多種細胞增殖（作為某些癌症治療的依據）。p.173–174
• IFN-α 臨床用於 hairy cell leukemia、多種 cutaneous malignancies 與 papillomavirus infections。p.174
• Imiquimod：synthetic imidazoquinoline，TLR7 agonist；刺激表現 TLR7 的細胞使 plasmacytoid DCs 局部釋放大量 type I IFNs，可（can）對 genital warts、superficial basal cell carcinoma、actinic keratoses 引發臨床有用的抗病毒與抑瘤作用；resiquimod 同時活化 TLR7 與 TLR8。p.174
• IFN-γ：只由 NK cells、CD8 T cells、Th1 CD4 T cells 產生；IL-12 可提供強的 costimulatory 訊號；抗病毒活性弱於 type I IFNs，主要生理角色是調節免疫反應：誘導 MHC class I 與 class II、invariant chain、proteasome 的 Lmp2 與 Lmp7、TAP1 與 TAP2 等抗原呈現蛋白；使 macrophages 達到完整殺菌能力；誘導 CXCL9–11 chemokines 與 endothelial ICAM-1、VCAM-1；活性廣泛，在 T-cell cytokines 中最接近 primary cytokine。p.174
• IL-10：主要發揮調節而非刺激作用；最初為 Th2 cells 產生而抑制 cytokine 產生的 cytokine；經 JAK1、Tyk2 → STAT1、STAT3；抑制 APCs 的 MHC class II 與 costimulatory molecules（B7-1、B7-2）表現，降低 IL-1、IL-6、IL-12 產生；皮膚中 epidermal keratinocytes 是主要來源之一，UV 照射上調 keratinocyte IL-10，是 UV 免疫抑制效應的一部分；IL-10 缺乏的小鼠 irritant 與 contact sensitivity 反應誇大。p.174
• IL-20 family（IL-19、IL-20、IL-24、IL-26 經 IL-20Rα + IL-20Rβ；IL-22 經 IL-22R + IL-10Rβ）：受體優先表現於 keratinocytes 等 epithelial cells；表現增加與 psoriasis 相關；過量表現 IL-20、IL-22 或 IL-24 的轉殖小鼠出現 epidermal hyperplasia 與異常 keratinocyte differentiation。p.174
• 從 psoriasis 等發炎皮膚病病人的表皮分離出產生 IL-22 的 T cells，其 cytokine 組合不同於 Th1、Th2、Th17 cells；其產生的 IL-22 促進 keratinocyte 增生與 epidermal acanthosis104-29。p.174
• IL-26：由 T cells（尤其 Th17）、NK cells、macrophages 產生；具 antimicrobial peptide 相似的結構特性，可殺死部分 gram-negative 菌（Pseudomonas aeruginosa、Klebsiella pneumoniae、Escherichia coli）與 gram-positive S. aureus。p.174–175

10. TGF-β Family（轉化生長因子 β 家族）

• TGF-β1 最初從病毒轉形腫瘤細胞分泌物分離；家族有 >30 個成員，分為 TGF-β1–3、bone morphogenetic proteins、growth and differentiation factors、activins。「TGF」之名有誤導：TGF-β 對多數細胞型是 antiproliferative 而非 proliferative。p.175
• 以無活性前驅物合成，需切除 prodomain 才有活性；成熟 monomers 以 disulfide 連成 dimers。p.175
• 受體：需至少兩種（at least two）具 serine/threonine kinase 活性的 cell surface receptors（type I 與 type II）；type II 是真正的 ligand-binding receptor，磷酸化並活化 type I（transducer）；下游主要由 cytoplasmic Smad proteins 傳到細胞核。p.175
• 免疫：TGF-β1 knockout 小鼠 20 天齡發生 wasting disease 與多器官混合性發炎浸潤，部分因 regulatory T cells 發育受損；也缺 epidermal LCs；TGF-β 使 fibroblasts 增加 collagen 與其他 extracellular matrix 分子，抑制 metalloproteinases 並刺激其抑制劑 TIMPs 產生；可能經 profibrogenic effects 參與 scleroderma 的免疫病理。p.175

11. Cytokine-Targeted Therapeutics（細胞激素標靶治療）

p.168–169、p.173、p.175–176；Table 12-3 的臨床相關欄位另見 Cytokines 表。

12. Chemokine Structure, Receptors & Signaling（趨化激素結構、受體與訊息傳遞）

• Chemokines 有兩大專門功能：(1) 沿 chemotactic gradients 引導 leukocytes；(2) 部分 chemokines 能增加 leukocytes 的 integrins 與 endothelial ligands 的結合，促進 firm adhesion 與 extravasation。p.176–177
• 依前兩個 cysteine 之間的胺基酸間隔分 4 個 subfamilies：CXC（α-chemokines，兩個 cysteine 間有 1 個非保留胺基酸）；CC（β-chemokines，無額外胺基酸）；C subfamily 只有 lymphotactin；CXXXC（CX3C） 只有 fractalkine。p.177
• 功能群：RANTES、MIP-1α/β、LARC 等參與吸引並招募免疫細胞到活動性發炎處；SLC 與 SDF-1 等似乎參與 constitutive／homeostatic migration。系統命名（Zlotnik 與 Yoshie）例：SDF-1 = CXCL12。p.177
• 多數 chemokines 帶淨正電，傾向（tend to）結合 glycosaminoglycans（GAGs）上的負電碳水化合物；此能力被認為（is thought to）使 chemokines 能優先附著於血管腔面而不被血流沖走。Fractalkine 獨特：chemokine domain 位於 mucin-like stalk 上，經 transmembrane domain 繫在細胞膜上。p.177、p.181
• 受體：seven-transmembrane G protein–coupled receptors（GPCR，與 rhodopsin 同屬大家族），偶聯 heterotrimeric G proteins（α、β、γ）；G protein 在結合 GDP 時不活化，GDP 換成 GTP 後活化；Pertussis toxin 不可逆地使 Gαi 類 ADP-ribosylation，阻止多數 chemokine receptor 傳訊。p.177
• G protein 活化使 Gα 與 Gβγ 解離；Gβγ 對 chemotaxis 與 cell adhesion 的關鍵訊號啟動：活化 phospholipase C（PLC）→ diacylglycerol（DAG）與 Ins(1,4,5)P3 → Ca2+ 進入 cytosol，與 DAG 一起活化 protein kinase C；Gβγ 對 chemotaxis 至關重要，而 Gαi 在 chemotactic migration 中沒有已知角色。RhoA 與 PKC 似乎參與 integrin affinity 改變，PI(3)K 對 LFA-1 avidity 狀態可能關鍵。p.177–178
• Desensitization：受體暴露於適當配體後常被 internalize，因 GPCR kinases 使 C-terminal tail 的 Ser/Thr 磷酸化，可能是白血球到達發炎主要處時抑制細胞遷移的調節機制。p.178–179
• 一般認為（generally speaking, are thought to）chemokines 在白血球招募中至少有三個角色：(1) 使 leukocytes 在發炎血管內 arrest；(2) 協助 transmigration（由管腔側到管外側）；(3) 在 transmigration 後把 leukocytes 吸引到真皮或表皮發炎處。keratinocytes 與 endothelial cells 受適當 cytokines 刺激時是 chemokines 的豐富來源。p.179

13. Chemokine Receptors in Skin（Table 12-4）

Table 12-4，p.178（對照原頁圖片整理；縮寫：Mo monocytes、DC dendritic cells、N neutrophils、En endothelial cells、Eo eosinophils、Ba basophils、MC mast cell、K 為表中原縮寫；B 為 B cells）。

14. Leukocyte & T-cell Trafficking in Skin（白血球與 T 細胞皮膚歸巢）

Multistep model of leukocyte recruitment（多步驟模型）

• Selectins（E-、L-、P-selectin；碳水化合物結合 lectins）介導 leukocytes 與 endothelial cells 的暫時性附著／rolling；integrins 與其受體（immunoglobulin superfamily 成員，如 ICAM-1）介導較強的結合（arrest）與 transmigration。p.179–180（Fig. 12-9）
• 第 1 步 rolling（selectins）→ 第 2 步 integrin activation（chemokines 與 integrins；大量資料提示 chemokine 與受體結合在活化 β1 與 β2 integrins 上扮演關鍵角色，chemokine receptor 活化引發訊息串聯，使個別 integrins 的 affinity 與 avidity 上升）→ 第 3 步 firm adhesion（integrins 與 Ig superfamily：ICAMs、VCAM）→ transmigration。p.180
• 皮膚相關的 vascular selectin 為 E-selectin：被 TNF-α 等發炎性 cytokines 上調，結合 sialyl Lewis x-based carbohydrates；E-selectin ligands 形成稱為 cutaneous lymphocyte-associated antigen（CLA）的 epitopes。p.180
• CLA 表現於 10% 至 40% 的 memory T cells，被提出作為 skin-homing T cells 的 marker；至少兩種 chemokine receptors（CCR10 與 CCR4）在 CLA+ memory T cells 有 preferential expression104-40。E-selectin 可能是 skin-selective homing 的重要成分，但也有證據提示（evidence to suggest）L-selectin 參與 T 細胞遷移至皮膚。p.180
• Neutrophils：rolling 可能依賴 L-selectin 與 E-selectin ligands，arrest 可能依賴 CXCR1 與 CXCR2。p.180
• 多數 chemokines 以其淨正電荷結合 endothelial 細胞腔面的 proteoglycans（書中舉 heparin sulfate），在 T cells rolling 時被呈現；chemokine 受體傳訊後使 T-cell integrins LFA-1 與 VLA-4 對其 endothelial 受體 ICAM-1 與 VCAM-1 的 affinity 與 avidity 上升。p.181

T-cell subsets and chemokine receptors（T 細胞與趨化激素受體）

• Naïve T cells 以三個表面蛋白辨識：CD45RA、L-selectin、CCR7；它們有效遷移到 secondary lymph nodes。被 DCs 活化後表現 CD45RO，稱 memory T cells。被提出代表 effector memory T-cell subset 的是「CCR7−、L-selectin memory T cells」（書中寫法），準備好快速部署到周邊處，具 cytotoxic 活性與動員 cytokines 能力。p.180–181
• 靜止的周邊血 T cells 只有少數 chemokine receptors（CXCR4、CCR7、CCR4、CCR6）表現量足以介導此轉換；活化與 IL-2 刺激後會表現更多受體（如 CXCR3）；T cells 被 IL-2 等 cytokines 活化與 CCR1、CCR2、CCR5、CXCR3 表現增強相關。p.181
• CXCR3 的配體 Mig、IP-10、I-TAC 都被 IFN-γ 高度上調；靜止 T cells 不表現功能性 CXCR3，但會因活化及 IL-2 等 cytokines 而上調；表現於 T cells 的 CXCR3 能介導 memory T cells 在活化 endothelial cells 上的 arrest。p.181
• 體外：Th2 與 CCR4、CCR3（以及 CCR8）相關；Th1 與 CCR5、CXCR3 相關。Th1 為主的 rheumatoid arthritis 中許多（many）浸潤 T cells 表現 CCR5 與 CXCR3；atopic disease 則可能有較多表現 CCR4 的 T cells。某些條件下 Th1 與 Th2 都可表現 CCR4。p.181
• CCR6 被描述為 Th17（表現 IL-17 與 IL-22）的 marker；正常皮膚多數 skin resident T cells 也同時表現 CCR6，提示（suggesting）CCR6–CCL20 在發炎與恆定條件下都調節 T cell 浸潤皮膚。p.181
• 表皮是 chemokines 的豐富來源（RANTES、MIP-3α（CCL20）、MCP-1、IP-10、IL-8、LARC、TARC 等）。AD 病人的 keratinocytes 對 IL-4 與 TNF-α 反應時較早合成 RANTES mRNA（相較健康者與 psoriasis 病人）；psoriasis 病人的 keratinocytes 在 cytokine 刺激下合成較多 IP-10，且 IL-8 的 constitutive 量較高。p.181
• IL-8 可能使大量 neutrophils 聚集在 psoriasis 表皮的 suprabasal 與 cornified layers；IP-10 可能招募 Th1 型 activated T cells 到表皮，並被推測參與 cutaneous T-cell lymphoma 中惡性 T cells 的皮膚招募。p.181
• CTACK/CCL27 在表皮中 selectively 且 constitutively 表現，發炎時只略為增加；有報告指出（has been reported）其在體外優先吸引 CLA+ memory T cells；在發炎疾病模型中參與 skin-homing T cells 的招募與功能。p.181

Dendritic cell trafficking（DC 與 LC 遷移）

• 穩定狀態：keratinocytes 產生的 CXCL14（受體未知）可能吸引 CD14+ DC precursors 到表皮基底層；LCs 與 CD1c+ LC precursors 被 keratinocyte 來源的 CCL20 強烈吸引。p.182
• 發炎時（LC 大量離開皮膚）：keratinocytes 釋出 CCL2 與 CCL7（經 CCR2）及 CCL20（經 CCR6），可能吸引 monocyte-like DC precursors 回表皮補充 LC。p.182
• 被 TNF-α、IL-1β、LPS 或傷害活化時，皮膚 DCs（含 LCs）離開表皮、進入 afferent lymphatic vessels、遷移到 draining LNs：活化的 DC 專一上調 CCR7，結合淋巴管 endothelial cells 持續表現的 SLC（CCL21），SLC 引導 DC 進入 dermal lymphatic vessels，並幫助留在富含 SLC 的 LN；LC 同時下調 E-cadherin（Fig. 12-10）。p.182
• Naïve T cells 也強烈表現 CCR7，利用它在 high endothelial venules arrest；CCR7 knockout 小鼠的 LCs 從皮膚遷移到區域 LN 很差，抗 SLC 抗體阻斷 DC 由周邊遷往 LN。p.182
• DCs 到 LN 後，活化 DC 分泌包括 MDC 在內的 chemokines，吸引 T cells 靠近 DC 並促進黏附；CCR5（經 CCL3/4）介導 naïve CD8+ T cells 被招募到抗原專一 CD4+ T cells 與 DCs 的聚集處。p.182

15. Atopic Dermatitis（異位性皮膚炎的 cytokines 與 chemokines）

• Atopic dermatitis 是典型的 Th2-mediated allergic skin disease；CCR4 與 CCR10 的角色已被特別充分記載。p.182
• Th2 相關的 chemokine receptor CCR4 與其配體 TARC/CCL17 可能參與招募 T cells 到異位性皮膚；AD 病人周邊血與病灶皮膚中 CLA+CCR4+CCR10+ lymphocytes 比對照者增加104-40。p.182–183
• AD 病人血清 TARC/CCL17 與 CTACK/CCL27 濃度顯著高於健康與 psoriasis 對照者，且與疾病嚴重度相關104-40。p.183
• CCL18（受體未知）由 APCs 產生，吸引 CLA+ memory T cells 到皮膚；AD 病人皮膚與血清中可見 CCL18 升高，治療後顯著下降；有報告指出（has been reported）atopic disease 病人皮膚的 CCL18 表現高於 psoriasis。CCL18 與 CCL1（由 mast cells 與 endothelial cells 產生）在以 dust mite allergen 與 Staphylococcal superantigen 局部激發的志願者皮膚中被誘發。p.183
• Eosinophil 招募：Eotaxin/CCL11 主要結合 CCR3（表現於 eosinophils、basophils、Th2 cells）；AD 病灶皮膚與血清中 eotaxin 與 CCR3 的 immunoreactivity 與 mRNA 表現增加（非異位性對照則無）；eotaxin 也在體外增加表現 CCR3 的 keratinocytes 增生。p.183
• Th2 cytokines：IL-4 與 IL-13 是 Th2 differentiation 與 effector function 的關鍵因子105-06；IL-5 與 eotaxin 一同造成 eosinophil 累積（見第 7 段）；IL-31 的血清濃度與 AD 嚴重度直接相關105-06 108-50（見第 8 段）；TSLP 促進 Th2 differentiation，與 atopic diseases 相關（p.171、Table 12-3）。
• Dupilumab 針對 IL-4 receptor 的 α-subunit，因而同時阻斷 IL-4 與 IL-13108-50（p.176）；IL-22 抑制劑也在 AD 開發中，因 IL-22-producing T cells 似乎在 AD 中扮演重要角色（p.176）。

McKee 5e 補充（AD 免疫）

• AD 病人有對多種環境抗原的異常免疫反應，產生 IgE 與 T-cell 反應；有證據顯示（there is evidence）特定 T cells 次群選擇性循環到皮膚，以表現 cutaneous lymphocyte antigen（CLA）定義；dust mites 與細菌等抗原活化 CLA+ T cells。McKee p.203
• Chemokines：CCL27、CCL22、CCL17 在 AD 病人增加，且與疾病活性相關。McKee p.203
• 發病（onset）與 Th2 cytokines IL-4、IL-5、IL-13、IL-31 相關；IL-4、IL-13、IL-4 receptor 與 IL-31 的基因變異與疾病相關；TSLP（IL-7-like cytokine，促進 Th2 免疫反應）表現增加，TSLP 與其受體（IL-7 receptor）的多型性與疾病相關。McKee p.203
• 疾病維持（chronic phase）與 Th1 cytokines 相關；Treg 與 Th17 cells 也存在於皮膚病灶，但確切角色不確定。McKee p.203
• 多數 AD 病人的皮膚有 Staphylococcus aureus 定殖（對照者只有少數）；葡萄球菌 superantigens SEA 與 SEB 被認為活化 T cells；superantigens 是在疾病發展中扮演關鍵角色或只是加重症狀，McKee 寫仍需進一步研究。McKee p.203

16. Psoriasis（乾癬的 cytokines 與 chemokines）

• Psoriasis 的特徵是表皮增生（acanthosis）與明顯的真皮及表皮發炎浸潤；浸潤細胞主要為 Th1- 與 Th17-polarized memory T cells，以及 neutrophils、macrophages 與增加的 DCs。p.183
• CCL20 與 CCL17 介導 effector memory T cells 在合成這些 chemokines 的 endothelial cells 上 arrest；兩者也可由 keratinocytes 合成，可能促進 T 細胞遷移到表皮。p.183
• 致病性 Th17 cells（強烈表現 CCR6）與其特徵性 effector cytokines IL-17、IL-22，以及 Th17 的主要 growth and differentiation factor 之一（a major）IL-23，在 psoriasis 病灶皮膚中都很豐富105-04。p.183
• CCL20 與 CLA+CCR6+ skin-homing Th17 cells 在 psoriasis 病灶皮膚中都很豐富；CCR6-deficient 小鼠在 intradermal IL-23 注射（psoriasis 的小鼠模型）下無法發生 psoriasis-like inflammation105-04；在此模型中，CCR6 對 T cell-dependent 與 T cell-independent 的皮膚發炎都是必需的。p.183
• Psoriasis 表皮中的 neutrophils 很可能被高濃度 IL-8 經 CXCR1 與 CXCR2 吸引到那裡105-04；psoriasis 病人的 keratinocytes 有較高的 IL-8 constitutive 表現。p.183、p.181
• IL-8 是 ELR+ CXC chemokine，具 angiogenic 作用，也可能吸引 endothelial cells，這可能導致 psoriasis 特徵的 papillary dermis long tortuous capillary blood vessels105-04；keratinocytes 也表現 CXCR2，因此可能被 CXCR2 配體自我調控。p.183
• 產生 IL-8/CXCL8 且表現 CCR6 的 memory T cells 曾從 AGEP（最常由 aminopenicillins 等藥物引起，特徵是小的 intraepidermal 或 subcorneal sterile pustules）病人分離；相似 T cells 也見於 Behçet disease 與 pustular psoriasis，可能促成 stratum corneum 的 neutrophil 累積（Munro abscesses）。p.183
• Fig. 12-11：chemokines 吸引 neutrophils（形成 Munro abscesses）與 lymphocytes（經 endothelial 附著後遷往表皮，epidermotropism）；特定 chemokines 傾向吸引 neutrophils 或 lymphocytes，通常不會兩者皆吸引。p.184
• 其他：psoriasis 活動性皮膚疾病病人血液與病灶皮膚的 TNF-α 升高（p.175）；IL-6 表現升高（p.172）；IL-22 促 keratinocyte proliferation 與 epidermal acanthosis（p.174）；IL-23 小鼠皮內注射可誘發 psoriasis-like 發炎（p.175）。

McKee 5e 補充（乾癬免疫與病理）

• Keratinocyte transit time：正常皮膚 56 days，psoriasis 縮短為 7 days；基底層增殖細胞可達三層（正常靜止表皮只有一層）。McKee p.229
• 主要影響（predominantly affecting）dermal papillae 的 postcapillary venules 的血管增生似乎是最早的表現之一，由 αVβ3 integrin 與 VEGF 上調介導。McKee p.229
• 目前證據的份量提示（the current weight of evidence suggests）T-cell-mediated 免疫反應是 psoriasis 致病核心（證據含 ciclosporin 等 antilymphocyte 治療反應、骨髓移植研究）。McKee p.229
• Innate 免疫：早期病灶有增加的 activated plasmacytoid dendritic cells；pDC 產生 IFN-α、NK cells 產生 TNF-α 與 IFN-γ，活化 myeloid DCs，經 IL-12 與 IL-23 釋放105-04 促使 T cells 增生。McKee p.229
• T cells 的 immunophenotype 為 CD45RO+、HLA-DR+、CD25+、CLA+，表示 activated skin-specific memory cells105-04；CD4 Th cells 可能在最早期重要，但主要族群以 CD8 表現為特徵。McKee p.229
• Lymphocyte cytokine profile 包括 IL-2、IL-17、IFN-γ，並缺乏 IL-4、IL-10 與 TNF-α，反映主要為 Th1 介導的發炎反應，以及產生 IL-17A 的 Th17 cells。Th17 cells 產生 IL-17 與 IL-22；IL-17 近期被顯示在 psoriasis 致病中特別重要105-04；IFN-γ 對斑塊發展是核心。McKee p.229
• Keratinocytes 自身分泌 IL-1α、IL-1β、TNF-α，這些在 angiogenesis、招募循環 lymphocytes 與誘導 E-selectin、ICAM-1、VCAM-1 等 endothelial adhesion molecules 扮演重要角色；keratinocytes 也是 IL-8、MGS/GRO-α、IP-10、MCP-1 等 chemokines 的來源。IL-8 對 neutrophil 與 T lymphocyte chemotaxis 都重要，也促進 keratinocyte 增生並誘發 angiogenesis；主要來自斑塊中表淺的 keratinocytes 與 neutrophils105-04。McKee p.229
• 病理：早期病灶的斑塊演變首先是 superficial papillary dermis 出現 tortuous、dilated、常充血的毛細血管，伴水腫與 perivascular mononuclear infiltrate105-04；之後 lymphocytes 進入下段表皮（spongiotic），上段表皮局部空泡化，granular layer 漸消失形成 parakeratotic mounds，neutrophils 由乳突毛細血管經基底膜缺口移到 stratum corneum。McKee p.229
• 典型斑塊：acanthosis、epidermal ridges 均勻延長且底部呈棍棒狀（club-shaped），與長的水腫性 papillae 交替；suprapapillary plate 通常（typically）變薄；表面為 confluent parakeratosis 並伴 granular layer 減少或消失；乳突層有大型 tortuous capillaries。活動病灶的診斷特徵：Munro microabscess（parakeratotic stratum corneum 內聚集的 polymorphs）與 spongiform pustule of Kogoj（位於 keratin layer 下方）。McKee p.229

17. Cancer, CTCL & Infection（腫瘤、CTCL 與感染中的 chemokines）

Cancer（腫瘤）

• Chemokines 可能（may）經 angiogenesis 控制與誘導 tumor immune responses 等多種方式在腫瘤形成與免疫中扮演角色。帶有 glu-leu-arg（ELR）三胺基酸 motif 的 CXC chemokines 具 angiogenic 作用105-04，大多數 non-ELR CXC chemokines（SDF-1 除外）為 angiostatic；ELR+ 與 ELR− 的平衡被認為影響腫瘤部位的 angiogenesis 調控。p.183–184
• IL-8（原型 ELR+ chemokine）可由 melanoma cells 分泌，在 melanoma 轉移擴散時可被偵測到，也可能是 melanoma 與其他癌症的 autocrine growth factor；CXCR1 與 CXCR2 共同結合 IL-8，另有數種 ELR+ CXC chemokines 也結合並活化 CXCR2。p.184
• 乳癌分泌 MCP-1，經 CCR2 吸引 macrophages；腫瘤分泌 chemokines 招募免疫細胞並不必然增加腫瘤清除；macrophages 可能促進腫瘤侵襲與轉移。MCP-1 缺乏的小鼠在 bleomycin 皮膚刺激後 dermal fibrosis 明顯減少，可能與 scleroderma 等疾病的致病機轉有關。p.184
• 抗腫瘤：ELR− CXCR3 配體（如 IP-10）強力 antiangiogenic，可能是 IL-12 誘導、NK cell 依賴的 angiostasis 的下游效應者；部分癌細胞合成 LARC 吸引表現 CCR6 的 immature DCs；腫瘤產生的 chemokines 也可能吸引 CD4+CD25+ Tregs 抑制宿主抗腫瘤 cytolytic T cells。p.184
• 發現淋巴結轉移（nodal metastasis）常（often）預示預後不良，也是 melanoma 存活最強的負向預測因子之一。p.184–185
• 乳癌與 melanoma 細胞株表現 CXCR4 與 CCR7，正常乳房上皮細胞與 melanocytes 似乎不表現；CXCR4 表現於 >23 種不同實體與血液癌症（可能因缺氧經 HIF-1α 調控）；癌症基質 fibroblasts 表現 CXCR4 配體 CXCL12，刺激腫瘤生長與 angiogenesis。p.185
• Melanoma 轉移：CCR7 對 afferent lymphatics 侵入與 LN 轉移似乎關鍵；CCR9（配體 CCL25 在小腸高表現）可能與 melanoma 轉移至 small bowel 有關；CCR10 在 melanoma 原發腫瘤高表現，與 nodal metastasis 相關；CCR10 被 CTACK 結合後經 PI3K 與 Akt 傳訊產生 antiapoptotic effects，CTACK 由 keratinocytes 持續產生，可能是原發與轉移性 melanoma 的 survival factor；CXCR4 似乎（appears to）參與原發腫瘤發展與肺等遠端器官轉移（Fig. 12-12）。p.185
• CCR4、CXCR4 與 CCR10 也被認為與惡性 T cell（lymphoma）到皮膚的 trafficking 或存活有關。p.185；IP-10 則被推測參與 cutaneous T-cell lymphoma 中惡性 T cells 的皮膚招募（p.181）。

McKee 5e 補充（Mycosis fungoides／Sézary 相關）

• Mycosis fungoides（MF）腫瘤細胞表現 CCR4 與 CCR10；CCL17 與 CCL22（CCR4 配體）在病灶皮膚高濃度；CCL17 在 MF 與 Sézary syndrome 病人血清中升高，CCL27（CCR10 配體）亦然；與配體交互作用不但影響 T cell migratory properties，也經 PI3K 與 Akt 促進存活。McKee p.1410
• MF 腫瘤細胞表現 IL-4、IL-5、IL-18 等 cytokines，並下調 Th1-associated genes，與 Th2-type T cells 相符；這個 Th2 bias 與 IL-10、TGF-β、soluble IL-2R 等免疫調節 cytokines 的產生可能也有助於抑制宿主抗腫瘤免疫104-29。McKee p.1410
• 有證據顯示（there is evidence）MF 細胞內數種 JAK-STAT 家族訊息蛋白持續活化（類似 IL-2 receptor 刺激正常 T cells 後所見）；定序發現多個基因突變，涉及 epigenetic regulation、T-cell receptor signaling，特別是 JAK-STAT 與 NF-κB pathways。McKee p.1410

Infection（感染）

• 病毒與微生物表現 chemokine receptor 類似分子：cytomegalovirus 的 US28；Kaposi sarcoma herpesvirus（HHV-8）的 GPCR，能 promiscuously 結合多種 chemokines，且持續活化，可能是 Kaposi sarcoma 的 growth promoter。p.186
• HIV-1：CD4 是所有 HIV-1 株的主要 fusion receptor（結合 gp120 與 gp41）；不同株偏好使用 CXCR4（T-tropic）或 CCR5（M-tropic）或兩者之一作 coreceptor；多數臨床株主要對 CCR5 或 CXCR4 為 dual tropic。p.186
• 部分個體（some individuals）帶有 CCR5 的 32–base pair deletion（Δ32），使 T cells 與 DCs 的 CCR5 表現低，與對 HIV-1 感染的顯著抵抗相關；Δ32 在人類頻率意外地高；CCR5 完全缺乏的 homozygotes 只與較嚴重形式的 sarcoidosis 相關，其餘為健康；這些突變者有較輕微自體免疫疾病的關聯。p.186
• LCs 大量存在於 genital mucosa，可能是 HIV-1 感染最初的目標之一；未成熟或靜止的 LCs 表現 CCR5；maraviroc 是 FDA 核准的 CCR5 小分子抑制劑，用於 HIV 治療；CXCR4 antagonists 對 T-tropic 或 dual-tropic 病毒可能有用。p.186
• WHIM syndrome（warts [HPV 相關]、hypogammaglobulinemia、infections、myelokathexis）：autosomal dominant；為 CXCR4 cytoplasmic tail 的 activating mutation（或尚未確認的 CXCR4 下游調節因子）所致；因 myelokathexis 伴 neutropenia 與異常 neutrophil morphology 而常有細菌感染；幾乎都有 HPV 感染，可涉及多種一般與生殖器疣亞型。p.186