Ch.13 Basic Principles of Immunologic Diseases in Skin (Pathophysiology of Immunologic/Inflammatory Skin Diseases) 皮膚免疫疾病的基本原理

1. Overview（總論：皮膚免疫／發炎性疾病）

• 皮膚除了 keratinocytes、Merkel cells、melanocytes、fibroblasts、adipocytes、vascular cells，還有一群 resident leukocytes，其組成與活化狀態受 commensal microbes 調節。p.192
• 適當的免疫反應：只（或主要）針對外來物、強度足夠但不過度、有時間限制；對 self-antigens、外來抗原或微生物的不當或失調反應可能（may）造成 allergic／inflammatory skin diseases、autoimmune diseases 與 drug reactions。p.192
• 這類疾病源於對內生性皮膚成分或外在刺激的不當且常（frequently）過度的反應，由 leukocytes 與 nonleukocytes 共同主導；致病機轉常（often）未完全了解；本章挑選機轉相對清楚的疾病：ACD、drug reactions（SCARs）、atopic dermatitis、psoriasis、alopecia areata、autoimmune blistering diseases。p.192
• 結論：low-cost GWAS 與高度專一的 biologics 對研究很重要；作者認為 psoriasis 與 alopecia areata 的研究方式似乎（seems likely）也能用在其他疾病。p.203

2. Allergic Contact Dermatitis（過敏性接觸性皮膚炎）

Definition & genetics（定義與遺傳）

• ACD 由反覆接觸 haptens（typically low-molecular-weight chemicals and metals）104-36 105-37 106-09造成；hapten 進入皮膚後與 endogenous proteins 結合成 immunogenic（complete）antigens。p.192
• 可為 acute 或 chronic，取決於過敏原的性質、劑量與接觸頻率：urushiol（poison ivy sap 的 lipid 成分）致敏後再接觸可預期出現 acute ACD；occupational ACD 常由長期低劑量 nickel 或 chromium 等 metal ions 造成。p.192
• 治療常用 topical 或 systemic corticosteroids，但避免再接觸才是關鍵；致病過敏原不容易找出的情況並不少見（尤其 occupational ACD）。p.192
• Genetic susceptibility 的證據不強：HLA haplotype 關聯結果互相矛盾；ACE、TNFA、IL16 polymorphisms 的研究族群小；韓國 nickel allergy GWAS 報告 Netrin-4 與 Pellino-1 SNPs（Pellino-1 參與 TLR4 訊息，而 TLR4 路徑與 nickel allergy 有關）。p.192

Sensitization phase（致敏期，afferent phase）

• Rodent model 為 hapten-induced contact hypersensitivity（CHS）：hapten 塗在小鼠腹部皮膚致敏，之後塗在耳朵引發 T cell–mediated dermatitis，以 ear swelling 量化 elicitation phase 強度。p.193
• 初次接觸 hapten 不會造成 dermatitis（Fig. 13-1：No skin inflammation）104-36 105-37，但會啟動 innate immunity，活化 APCs，進而刺激 allergen-specific memory T cells，完成 sensitization。p.193
• 常引起 ACD 的 haptens 初次接觸時經 inflammasomes 和／或 TLRs（innate immunity 的 2 大路徑）傳遞訊號：
  • Urushiol：皮膚細胞釋放 ATP 等 DAMPs 與 ROS（產生 low-molecular-weight hyaluronic acid）→ inflammasome 活化 → IL-1β、IL-18、TNF-α。
  • Ni2+：直接結合 human（非 mouse）TLR4；一般小鼠對 Ni 不易致敏，但表現 human TLR4 的 TLR4-deficient 小鼠會出現 Ni-induced CHS；結合後產生 interferons、IL-1β、IL-18。
  • Cr2+：同時經 TLRs 與 inflammasomes；TLR 訊號誘導 pro-IL-1β 合成，ROS 活化 NLRP3 將其切成活性 cytokine。
  p.193
• 缺乏 inflammasome 成分（Asc、Card9、Nalp3 或 caspase-1）、缺 MyD88、或同時缺 TLR2 與 TLR4 的小鼠，CHS 反應都受損。p.193

Antigen-presenting cells（抗原呈現細胞）

• LCs 長期被認為是 CHS 的關鍵 APC，但證據並不完全令人信服；因為 hapten 容易穿透表皮到達真皮，LCs 與 dermal dendritic cells（DDCs）都會接觸到 contact allergens104-36 105-37 106-09。p.194
• LC 持續缺乏的小鼠 CHS 反而增強；兩種暫時性 LC 清除模型 CHS 不變或略減；沒有研究認為 LC 是絕對必要。DDCs 可能（may）代償 LC 的缺失；antigen-specific CHS 可能主要依賴 LC 以外的 DCs。p.194
• Urushiol 被提出會結合 LC 表現的 CD1a（MHC-related 分子），刺激 T cells 釋放 cytokines，這可能是 LC 扮演關鍵角色的例子。p.194

T cells & elicitation（T 細胞與誘發期）

• 活化後帶有 allergen 的 DC 移行到 skin-draining lymph nodes，啟動 T-cell expansion 與 hapten-specific memory T cells 的生成。p.194
• CD8+ T cells 似乎（appear to be）是 ACD 皮膚發炎的主要 mediator；CD4+ T-cell 活化可能（may）是 optimal CD8+ T-cell responses 所需。p.194
• 接觸過敏原後，antigen-activated naïve T cells 進行 clonal expansion，分化為 TRM（resident memory T cells）與 central memory T cells104-36 105-37 106-09 111-15；CD8+ T cells 不只聚集在病灶與病灶後皮膚，也分布到遠處皮膚，並可（can）以 TRM 形式在局部留存。p.194
• TRMs 媒介快速的 CHS 反應，central memory T cells 造成延遲反應111-15；這解釋為何致敏者隔很久仍可被誘發 ACD，以及 ACD 常侵犯多處皮膚。p.194
• Regulatory T cells 被認為（thought to）在 CHS 發炎的減弱或終止扮演主要角色。p.194
• TRM、TCM、TMM 的定義與表面標記見 p.147（ch11）。

McKee 補充：機轉與組織學

• ACD 的抗原被認為（thought）常（often）是不穩定的 haptens，需與表皮宿主蛋白結合：electrophilic 殘基與胺基酸（especially cysteine）形成 covalent binding；nickel 等 metal ions 則被認為形成 noncovalent protein–metal chelate complexes。McKee p.206
• Sensitization／initiation phase：hapten-specific T cells 在淋巴結生成；皮膚的 Langerhans cells 與淋巴結的 dendritic cells 處理抗原，刺激 naive CLA T cells104-36 105-37 106-09；反覆暴露後 CLA-positive memory T cells 數目增加。McKee p.206
• Elicitation phase：CLA-positive T cells 活化並釋放 cytokines，造成 ACD 的臨床與組織學變化；CD8+ T cells 似乎（appear to be）是 elicitation phase 的主要 effector cell；keratinocytes 也被認為（thought to）參與。McKee p.206
• 偶爾（occasionally）強 hapten 可能（may）在未曾致敏者引發 primary ACD；已經皮膚致敏者吃入或吸入過敏原（e.g. nickel、chromium、cobalt）可能（may）出現類似 ACD 的表現（systemic ACD）。McKee p.206
• Histology：spongiotic dermatitis 的 hallmark 是 intercellular edema（spongiosis），常合併 lymphocytic exocytosis；McKee p.207真皮淺層血管周圍為 lymphocytes、histiocytes 及偶見 eosinophils 或 neutrophils，ACD 中 eosinophils 可能（may）很多。McKee p.208

3. Drug Reactions / SCARs（嚴重皮膚藥物不良反應）

Definition（定義）

• Severe cutaneous adverse reactions（SCARs）是可能致命、被認為由藥物引發異常免疫反應的疾病，包括 SJS、TEN 與 DiHS（DRESS）；AGEP 常被歸入 SCAR，但一般比 SJS/TEN 與 DiHS/DRESS 輕。p.194
• 治療關鍵是及早找出並停用致病藥物；SCARs 尚無有效的動物模型。p.194

HLA association（HLA 關聯）

p.194–195。

• HLA 與 SJS/TEN 的關係是 drug-specific，且遺傳傾向取決於 ethnicity；非亞洲人的遺傳傾向也很可能（likely）存在，但尚未證實。p.194
• 特定 MHC Class I haplotypes 與 SCARs 的強烈關聯，符合 drug-specific CD8+ T cells 的 TCR engagement 為致病原因的概念。p.194

SJS/TEN & FDE（CD8+ T cell–mediated interface dermatitis）

• SJS/TEN 病灶中容易偵測到 cytotoxic T cells，表示這些細胞可能具致病性；早期 SJS 的 CD8+ T cells 沿 dermal–epidermal junction 聚集，造成 interface dermatitis 與 keratinocyte apoptosis（EM 也可見）。p.194
• CD8+ T cells 辨識與 MHC Class I 相關的抗原 epitopes，這與 GWAS 結果一致。p.194
• Fixed drug eruption（FDE）也是 CD8+ T cell–mediated interface dermatitis：全身給藥後，分散的 EM-like 病灶可預期地在先前位置復發；這可能（probably）反映 drug-reactive CD8+ resident memory T（TRM）cells 的 clones 留在先前病灶處，藥物再給予時隨即反應111-15；病灶消退很久後仍可偵測到 CD8+ T cells 持續存在。p.194

DiHS / DRESS

• Cytotoxic T-cell 反應較不明顯；表現為 maculopapular 或 morbilliform 病灶，可能融合。p.194
• Peripheral eosinophilia 是 hallmark，但 eosinophils 在致病中的角色不確定；lymphadenopathy 與周邊血 atypical（activated）lymphocytes 提示 T cell–mediated 機轉。p.194–195
• 初期 regulatory T cells 擴增可能（may）造成免疫低下，使 herpes viruses 再活化：HHV-6、HHV-7、EBV、CMV。p.195
• EBV-specific CD8+ T cells 據報在循環中增加，並在 EBV 感染的組織（包括 liver）造成損傷；B cells（EBV 的 reservoir）也可能（may）成為標靶，因為病人常（frequently）有 hypogammaglobulinemia。p.195
• 急性期消退很久後仍有免疫異常，可能（may）發生 Hashimoto thyroiditis、SLE、Type I diabetes 等自體免疫疾病；對 herpes viruses 的過強反應與自體免疫疾病的發生提示（suggest）peripheral tolerance 崩解是主要因素之一（a major contributor）。p.195

Models of drug recognition（藥物如何被 T 細胞辨識）

引起 SCARs 的藥物是小分子，不太可能直接被 T cells 辨識；確切 epitope 與機轉尚未確定。p.195

p.195（Fig. 13-2）。

• 台灣帶 HLA-B*15:02 的 SJS/TEN 病人中，carbamazepine-reactive T cells（會增生並產生 cytotoxic molecule granulysin）主要 clonotype 為 TCR VB-11-ISGSY；anti-TCR VB-11 blocking antibody 可抑制 carbamazepine 對 T cells 的活化。p.195

McKee 補充：組織學

• SJS/TEN：HLA-B*1502 與 HLA-B*5801 分別與 Han Chinese 的 carbamazepine- 與 allopurinol-induced SJS 相關。McKee p.266
• TEN：水疱內發炎細胞為 cytotoxic T lymphocytes 與 NK cells，主要 cytotoxic protein 為 granulysin，注射到小鼠皮膚可產生類似 TEN/SJS 的水疱。McKee p.267
• TEN histology：不同程度的 epidermal apoptosis，合併 basal cell hydropic degeneration 或 subepidermal vesiculation；可有 lymphocytic exocytosis，有時見 satellite cell necrosis；sweat duct epithelium 也受侵犯，hair follicles 也可能（may）受影響但少得多（much less often）；真皮淺層稀疏的血管周圍 lymphocytes、macrophages、melanophages，可有少量 eosinophils。McKee p.267
• TEN IHC：dermal infiltrate 以 CD4+ T-helper cells 為主，epidermis 以 CD8+ cells 最多；Langerhans cells 減少；keratinocytes 表現 HLA-DR。McKee p.267
• Acute FDE：明顯 basal cell hydropic degeneration、沿 DEJ 的 lymphocyte tagging、individual keratinocyte necrosis，marked pigmentary incontinence 為典型；晚期病灶可能只剩 pigmentary incontinence；eosinophils 有時（sometimes）明顯。DIF 多數研究為陰性。McKee p.644
• DRESS：病理可從 spongiotic dermatitis 到 EM 或 TEN 樣變化；HHV-6 DNA 與 mRNA 曾在病人皮膚偵測到；IL-5 上升與 eosinophilia 有關。McKee p.641

4. Atopic Dermatitis（異位性皮膚炎）

Clinical & immunology（臨床與免疫）

• AD 特徵為乾燥皮膚與嚴重搔癢的 eczematous dermatitis；classic AD 始於兒童，之後可能（may）出現 asthma、allergic rhinitis 和／或 food allergies（atopic march）。p.195–196
• 血清 IgE 與 CCL17（TARC）上升（Type 2 反應的特徵）；但 Th1、Th17、Th22 cells 可能（likely）才是 dermatitis 的 mediator。p.196
• AD 常（commonly）在兒童後期緩解，但之後可能復發並持續多年；antihistamines 常被開立，但無法緩解的搔癢是主要臨床問題。p.196

Genetics（遺傳）

• Filaggrin loss-of-function mutations：提供表皮結構蛋白受損參與 AD 致病的有力證據。p.196
• GWAS：許多基因與免疫細胞或路徑相關（e.g. IL2、IL6R、IL7RA、IL18R1）→ 強烈提示（strongly suggesting）AD 是 multifactorial；不同族群的 GWAS 結果部分重疊、部分不重疊。p.196
• SNP 不一定改變基因功能，也可能只是 linkage disequilibrium。p.196
• Netherton syndrome：SPINK5（cell surface protease inhibitor）突變 → serine protease 活性上升 → stratum corneum 屏障受損；SPINK5 polymorphisms 不是與 AD 相關，而是與 AD 病人的 IgE 上升相關。p.196–197
• Job syndrome（hyper IgE syndrome）：STAT3 loss-of-function mutations，dermatitis 合併 Th17 反應受損 → 易有 Staphylococcus aureus 移生或感染；classic AD 也發現 STAT3 SNP。p.197

Microbiome（皮膚菌相）

• AD 皮膚發炎的機轉不清楚；AD 病人做 patch testing 的效用有爭議，提示 AD 的發炎可能不是由反覆接觸 contact allergens 造成。p.197
• 非 AD 者只有 20% to 30% 帶有 S. aureus；AD 病人即使在靜止期，S. aureus 的量與相對比例也增加；急性惡化時 staphylococci（primarily S. aureus）在菌相中占優勢。p.197
• 小鼠模型：塗 S. aureus 會造成 eczema，commensal Corynebacterium 不會；但 Corynebacterium 增強促進 IgE 生成的 Th2 反應，可能與 atopic march 有關。p.197
• Bleach baths 可改變皮膚菌相，是實際且便宜的治療，但機轉尚未詳細釐清；topical steroids 即使沒有抗菌治療也能逆轉 dysbiosis → 發炎與 dysbiosis 很可能（likely）都是驅動 AD 皮膚發炎惡性循環的重要因素。p.197

Targeted therapy（標靶治療）

• Omalizumab（anti-IgE）對 asthma、food allergies、urticaria 有效，但對 AD 無效；可能因 AD 血清 IgE 很高，或 AD 的皮膚發炎並非 IgE-dependent。p.197
• Dupilumab：結合 IL-4Rα，阻斷 IL-4 與 IL-13 訊號，Phase 3 trials 證實對 AD 有效。p.197
• Th2 cells 是 IL-4 的主要來源；murine innate lymphoid cells 是 IL-13 的主要來源；AD 中產生 IL-4、IL-13 的白血球仍待確定。p.197
• 佔據 Janus kinases（JAKs）ATP-binding sites 的 small molecules 是 cytokine receptor signaling 的有效抑制劑（effective inhibitors）112-30；JAK1 與 JAK3 對 Th2 cytokines（原文列 IL-3 與 IL-13）以及 IL-7、IL-15 訊號很重要。Topical tofacitinib 據報（has been reported）在 Phase IIa randomized trial 改善 EASI scores。p.197

5. Psoriasis（乾癬）

Clinical & histology（臨床與組織）

• 邊界清楚、附著 micaceous scales 的斑塊，好發於特定部位，包括輕微外傷處；nail involvement 常見；psoriatic arthritis 可與皮膚病灶同時或單獨出現；近期研究認為 psoriasis 是 systemic disease。p.197
• Histology：增厚、hyperproliferative epidermis（basal keratinocyte transit time 明顯縮短）、keratinocyte 分化異常、neutrophilic 與 lymphocytic inflammation、延伸到極淺層真皮的明顯 capillary loops。p.198
• McKee：classical plaque 表面為 confluent parakeratosis，合併 granular layer 減少或消失，papillary dermis 有大而扭曲的 capillaries；active lesions 的診斷特徵包括 Munro microabscess（parakeratotic stratum corneum 內的 polymorphs 聚集）與 spongiform pustule of Kogoj。McKee p.229

Evidence for T cells（T 細胞角色的證據）

• Methotrexate 與 UVB、PUVA 的效果符合 keratinocyte 生長異常，但這些治療也有免疫調節作用。p.198
• Cyclosporine（calcineurin inhibitor）非常有效；後續以 lymphocyte-depleting agents denileukin diftitox（IL-2 receptor–directed cytotoxin）與 alefacept（CD2-binding LFA-3/Fc fusion protein）的研究確立淋巴球的角色（兩者毒性太高，不適合常規使用）。p.198
• Infliximab（anti-TNFα）最初在 inflammatory bowel diseases 測試，合併 psoriasis 的病人皮膚改善，才正式在 severe psoriasis vulgaris 證實有效。p.198

IL-23/IL-17 axis

• 過去認為 AD 是 Th2 為主、psoriasis 是 Th1 媒介（IFNγ）；Th17 cells（產生 IL-17）的發現開啟新方向。p.198
• Dermal dendritic cells 同時產生 TNFα 與 IL-23（Th17 發育所需）；IL-23 = IL-23–specific p19 + p40（p40 與 Th1-promoting IL-12 共用）。p.198
• IL-17 促進 neutrophil-predominant inflammation，並使 keratinocytes 增加 antimicrobial peptides、defensins 等；TNFα 增強 IL-17 對 keratinocytes 的作用 → IL-17–dependent、TNFα-augmented feed-forward loop。p.198
• 病灶皮膚 TNFα、IL-23、IL-17 上升，有效治療會降低。p.198

p.198。

• IL-17 的細胞來源未定：除了 αβ T cells，也要考慮 ILCs——ILC1、ILC2、ILC3 分別產生 IFNγ、IL-5/IL-13、IL-17，不辨識 peptide antigens，也不需增生就能發揮功能。p.198
• Psoriasis 有明顯 comorbidities（包括 cardiovascular disease）與壽命縮短，提示（suggests）廣泛使用 systemic treatment 可能（might）是合適的，仍需研究。p.198–199

Genetics & autoantigens（遺傳與自體抗原）

• 目前找到的 susceptibility loci 只解釋小部分遺傳傾向；AD 與 psoriasis 的 susceptibility loci 大致不重疊；pustular psoriasis、psoriatic arthritis 的 GWAS 也指向不同 loci。p.199
• 多數 SNPs 位於 non-coding 區域，至少部分（或大多數）可能與真正致病變異處於 linkage disequilibrium。p.199
• MHC Class I locus 的 SNPs 在歐洲與中國族群都貢獻最大的遺傳風險；其他 loci：endoplasmic reticulum aminopeptidase 1、innate immunity 訊號路徑、IL-23/IL-17 axis 相關基因。p.199
• 罕見的單一基因致病突變：IL23R、CARD14（參與 NFκB 訊號的 scaffolding protein）、IL36RN。p.199
• Th17 的重要性原本預期變異會在 MHC Class II，但實際在 Class I；部分病人有 MHC Class I–restricted、產生 IL-17 的 CD8+ T cells，對 melanocyte-derived ADAMTS-like protein 5 反應。p.199
• Keratinocyte-derived antimicrobial peptide LL37：有 LL37-reactive CD4+ 與 CD8+ T cells，在病人比對照多，周邊血頻率與疾病嚴重度相關；LL37 的 MHC restriction 較一般蛋白抗原 promiscuous；LL37/self DNA complexes 可強力誘導 accessory cells 產生 IFNα/β。p.199

6. Alopecia Areata（圓禿）

Clinical（臨床）

• 常（often）為慢性、造成失能的疾病，間歇和／或長期掉髮，嚴重度不一，可合併 thyroiditis 等其他自體免疫疾病。p.199
• 三種主要表型：patchy、universalis、totalis。p.199
• 擴展中病灶邊緣的切片為 lymphocyte-predominant inflammation，病人可能（may）對局部或全身 corticosteroids 有反應 → 符合免疫媒介。p.199
• 病灶淋巴球優先聚集在 anagen hair bulbs，而非含 stem cells 的 bulge → 符合 nonscarring alopecia，且部分情況下（in some instances）可長回正常毛髮。p.199

Animal models（動物模型）

• C3H/HeJ mouse 隨年齡有一定規律（with some regularity）出現類似 AA 的病灶；被認為（thought to）源於毛囊 immune privilege 喪失。p.199
• Immune privilege 可能（may）依賴 HF keratinocytes 低度表現 MHC Class I 與 Class II，以及局部 immunosuppressive cytokines，或許還有 neuropeptides。p.199
• 將患病鼠的淋巴球轉移到健康鼠可大幅提高發病率；在此模型中（in this model）CD8+（cytotoxic）T cells 與 IFNγ 是重要 effectors，造成 HF dystrophy 與提早進入 catagen；中和 IL-15 可減輕 AA。p.200
• 與 CD8+ T cells 同時給予 CD4+CD25–（helper）T cells 促進病程；給予 CD4+CD25+（regulatory）T cells 則可預防發病。p.200
• Xenograft（SCID 或 SCID beige 小鼠）：AA scalp 移植證實皮內 CD8+ T cells 的致病性；正常人的 activated lymphocytes（包括 NK cells）局部注射也可造成 AA-like hair loss，曾用來篩選 phosphodiesterase inhibitors 與 ion channel blockers 等藥物。p.200

Genetics & transcriptome（遺傳與轉錄體）

• 初始 GWAS（>1000 病人、>3000 對照）找到多個疾病相關 SNPs，其位置提示可能（possible）涉及 T cell–mediated 反應相關基因（CTLA4、ICOS、IL21/IL2、IL2RA）、NK cells（NKG2D ligand genes）、抗原呈現（HLA-DR/DQ）。p.201
• 後續研究強調 T-cell regulators，且 HLA-DR（MHC Class II）是 dominant susceptibility locus。p.201
• C3H/HeJ 模型證實 CD8+ NKG2D+ T cells 與 IFNγ、IL-2、IL-15 的重要性；合併病灶基因表現研究，提示（suggested）JAKs／STAT 的關鍵角色，JAK/STAT pathway 為可能的介入標的；在此小鼠模型中 selective JAK1 inhibitors 有相當活性，JAK3 inhibitors 則沒有。p.201
• Lesional transcriptome：約 1000 個上升、約 1000 個下降的 transcripts；主要反映 CD8+ T cells、白血球趨化的 chemokines 與 IFNγ signaling（Th1-predominant inflammation）。p.201
• 對照組與 AAP 可與 AAU/AAT 區分，AAU 與 AAT 則無法分開；AAU/AAT 的表現型態比 AAP 更異常 → 提示（suggests）疾病在 AAU/AAT 仍活躍（甚至可能比 AAP 更活躍），不符合「end stage、毛囊不可逆停在 catagen、抗發炎治療無效」的概念。p.201
• Phase II studies：部分 AA 病人對 JAK inhibitors 有顯著反應；JAK inhibitors 可抑制發炎並直接作用於毛囊誘導生長（Fig. 13-4）。p.200–201

McKee 補充：組織學

• 四個基本特徵：初期 follicular units 與毛囊數目正常（頑固與慢性期才減少）、catagen 與 telogen 毛囊增加、侵犯 anagen 毛囊 bulbs 及 catagen/telogen follicular stellae 的 lymphocytic infiltrate、慢性與頑固型毛囊傾向 miniaturization。McKee p.1073
• 早期 peribulbar infiltrate 很密，之後逐漸減少；peribulbar lymphocytic infiltrate 有時稱為 'swarm of bees'。McKee p.1073

7. Autoimmune Blistering Diseases（自體免疫水疱病）

Clinical（臨床）

• Pemphigus 與 pemphigoid 是最常見的自體免疫水疱病；有些若不治療會致命。p.201
• PV：flaccid bullae 或 erosions，侵犯 mucous membranes 與皮膚；PF：只侵犯皮膚，fragile blisters 或 superficial erosions。p.201
• BP：可先有 urticarial lesions，之後出現 tense bullae；黏膜糜爛少見得多（much less commonly）；MMP 以黏膜病灶為主，EBA 同時有黏膜與皮膚病灶。p.201
• 診斷：routine histology、direct／indirect immunofluorescence，以及偵測循環自體抗體的 ELISAs。p.201

Autoantigens（自體抗原）

p.202。

Dsg distribution（Dsg 分布決定水疱位置）

• Dsg3：表皮下層 keratinocytes 的 desmosome 主要成分；Dsg1：表皮淺層 keratinocytes 的主要 desmosomal protein → 決定 PV 與 PF 的水疱位置，以及 PV 口腔與皮膚病灶出現的順序。p.202
• Oral 與 esophageal mucosae 表現 Dsg3 而非 Dsg1 → PV 有黏膜侵犯，PF 沒有。p.202

Pathomechanism：Pemphigus vs BP（致病機轉比較）

p.202。

Loss of tolerance & treatment（耐受性喪失與治療）

• Thymoma 病人 pemphigus（especially PF）發生率增加 → 提示 central tolerance 受損與 pemphigus 發病有關。p.202
• 部分 pemphigoid gestationis 病人也發生 autoimmune thyroiditis → 提示（suggesting）這些病人也可能（may）有耐受性喪失，且兩種自體免疫疾病源於懷孕期間的免疫失調。p.202
• 常用 systemic glucocorticoids，合併或不合併 azathioprine、mycophenolate mofetil、cyclophosphamide。p.202
• Rituximab（anti-CD20）清除正常與 autoreactive B cells，可能帶來長期緩解；耐受性良好，近年證實可作為 first line，合併 short-term corticosteroid。p.202
• CAAR T cells（chimeric autoantigen receptor）：T cells 表現 Dsg3，結合表面帶 anti-Dsg3 IgG 的 B cells 後活化並摧毀之，未來可能（may）成為 antigen-specific 療法。p.203

McKee 補充：DIF

• Pemphigus：DIF 是確診最可靠的方法，比血清學準確；perilesional skin 可見表皮 intercellular region 的 in vivo-bound immunoglobulin（usually IgG），常（often）合併 C3；bound IgG 主要為 IgG1 與 IgG4。McKee p.173
• BP：dermal–epidermal interface 的 linear in vivo-bound immunoglobulin 在 90% 或更多病人可見；C3 通常（usually）也存在，有時（sometimes）是唯一的 immunoreactant；BP 抗體在多達（as many as）75% 病人可 fix complement。McKee p.142