Ch.191 Antiviral Drugs 抗病毒藥物

1. Overview（總論）

• HIV 流行加速了新抗病毒藥的開發；本章聚焦皮膚科最可能用到的抗病毒藥，以及會造成皮膚副作用的藥物。p.3493
• Antiviral resistance 是日益增加的問題，尤其在 HIV 治療。p.3493
• 抗病毒藥作用方式多樣，spectrum 可以非常專一（amantadine）或很廣（ribavirin）。p.3493
• Acyclovir 與 ganciclovir 的 prodrugs 大幅提高口服 bioavailability，使許多 herpesvirus 感染可在門診治療。p.3493
• Herpesvirus 感染的臨床內容見 Chap. 164、165。p.3493

2. Acyclovir

Mechanism of action（作用機轉，Fig. 191-1）

• 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanine；第一個被廣泛用於 HSV、VZV 感染的口服藥物。p.3493
• Triphosphate 是活性形式：強力抑制 herpesvirus-induced DNA polymerase，對宿主細胞 DNA polymerase 影響相對小 → 安全範圍（margin of safety）極大；並造成新生病毒 DNA 鏈 premature termination。p.3493
• 第一步由 HSV／VZV-induced thymidine kinase 磷酸化成 monophosphate；正常細胞 kinase 做不好這一步 → 受感染細胞內活性藥濃度較高。p.3493

Pharmacokinetics（藥物動力學）

• 有 oral、IV、topical 劑型；oral bioavailability 只有 15%–30%104-45，topical 更低。p.3493
• Excretion 幾乎全經腎臟，約 62% 以原形排出104-45；creatinine clearance <50 mL/min 須減量（但不常規測藥物濃度，drug level assays are not routinely performed）。p.3493、p.3495
• 水溶性、分布廣：可進入水疱液、CSF（與血清濃度比 1:2）、陰道分泌物。p.3493
• Half-life：neonates 4 h；1–12 歲兒童 2–3 h；成人 2–3.5 h；hemodialysis 病人約 5 h。p.3493

Indications（適應症）

• Symptomatic primary or recurrent HSV1/2；chronic suppression of HSV1/2；HSV encephalitis；primary VZV infection（含 HIV-associated acute retinal necrosis）；herpes zoster；perinatal HSV 預防與 neonatal HSV 治療。p.3493
• Off-label：HSV gingivostomatitis 與 orolabial cold sores；hematopoietic stem cell transplant 與 HIV 病人預防 HSV、CMV、VZV 再活化；new onset Bell palsy。p.3493
• 一般而言（in general），herpesvirus 感染越早治療越有效：varicella 在 24 hours 內、herpes zoster 在發病 72 hours 內開始。p.3493
• Buccal tablet 於 2013 年經 FDA 核准，用於 immunocompetent 成人 recurrent herpes labialis。p.3493
• Recurrent genital herpes 孕婦於懷孕後期使用已證實可減少 genital lesions 的頻率（frequency）；但有些證據顯示標準口服劑量可能不足以防止分娩時 viral shedding → 母親近期有 genital HSV 時，仍建議給新生兒 acyclovir。p.3493–3494
• In vitro 可篩選出 HIV-1 V85I reverse transcriptase variant；但治療 genital HSV 雖使 HIV RNA 下降 0.25 log(10) copies/mL，並未顯著預防 HIV 傳播。不論 HIV 狀態都屬核准適應症的 HSV 治療只有 HSV encephalitis，其餘為 off-label。p.3494
• Resistance：角膜 HSV-1 分離株的資料提示（suggests）感染常是 acyclovir-sensitive 與 resistant 病毒的混合（thymidine kinase 基因序列不同）；resistant HSV-1 可建立 latency 並間歇再活化，造成 acyclovir-refractory disease。p.3494

Dosing（劑量）

• 一般建議 IV 5 mg/kg q8h 或口服 400 mg 3 次/日，比 200 mg 5 次/日 順從性更好104-10。p.3495
• <12 歲兒童劑量資料有限但可取得，尤其建議用於 HSV 相關 neonatal 與 encephalitis 感染（Table 191-1B）。p.3495
• Table 191-1B（<12 歲）舉例：neonatal HSV 20 mg/kg q8h IV × 14–21 d；HSV encephalitis 10–15 mg/kg q8h IV × 14–21 d；primary HSV（immunocompetent）40–80 mg/kg 分 3–4 次（divided into 3–4 doses）口服 × 5–10 d；varicella（>1 歲且 <41 kg）20 mg/kg 4×/d 口服 × 5 d。p.3495

Table 191-1A，p.3495。內文寫 chronic suppression「400 mg 3 times daily for up to 12 months」，與表格（400 mg 2×/d 或 800 mg every day）不同，兩者並列。

Side effects & precautions（副作用與注意事項）

• 一般耐受性很好；renal impairment 不常見（5% incidence）。p.3496
• 腎功能損害的主要風險是快速 IV 給藥造成 renal tubular crystallization104-45；也有 interstitial nephritis 的報告。p.3496
• CNS toxicity 不常見，可能表現為 lethargy、tremors、seizures；出現者常有潛在 CNS 疾病。p.3496
• Infusion 可造成 thrombophlebitis，似乎與配製溶液的高 pH（pH 11）有關。p.3496
• 會通過胎盤、分泌到乳汁，但判定為安全（pregnancy category B），並建議用於孕期 herpes 治療；哺乳期也安全，只要乳房上或附近沒有活動性病灶。p.3496
• Drug interactions：增加 foscarnet、mycophenolate、tenofovir、zidovudine 的毒性風險（increase the risk of toxicity）；降低 talimogene laherparepvec、varicella vaccine、zoster vaccine 的療效。p.3496

3. Valacyclovir

Mechanism & pharmacokinetics（機轉與藥物動力學）

• Acyclovir 的 L-valine ester，目的在提高活性藥 acyclovir 的口服 bioavailability104-45；GI 吸收良好，幾乎完全由 intestinal 與 hepatic esterases 轉成 acyclovir。機轉與 spectrum 與 acyclovir 相同。p.3496
• Oral bioavailability 55%104-45（acyclovir 為 15%–30%）。p.3496、p.3493
• 口服 1 g 後，acyclovir 血漿高峰約 5.7 µg/mL（1.75 h）；AUC 與 IV acyclovir 5 mg/kg 相近。p.3496
• Half-life：兒童 1.3–2.5 h 到成人約 30 minutes；主要經腎排除，89% 代謝成 acyclovir；腎功能不全須調整劑量。p.3496

Indications（適應症）

• Initial 與 recurrent genital HSV；genital HSV 的 suppression 與 reduction of transmission；herpes zoster；herpes labialis；varicella。p.3496
• 應在最早症狀時開始：首次診斷 72 hours 內，或復發發作 24 hours 內。p.3496
• Viral shedding：早期研究較 placebo 減少 30%；近期資料每日 1 g 減少 78%，且 79% 無臨床復發（placebo 52%）。較少用於抑制 ocular herpes 復發。p.3496
• Oral HSV：一項研究 valacyclovir-clobetasol 組 aborted lesions 多於 placebo（50% vs 15.8%），但類固醇的獨立貢獻仍需研究。p.3496
• EBV：in vitro 有活性；一項近期試驗中，在小兒肝移植病人未能降低周邊血 EBV viral load；健康志願者長期使用可減少 EBV-infected B cells 數目，但不減少每個 B cell 的 EBV DNA copies。p.3496

Dosing（劑量）

• 成人 herpetic infection 標準劑量 0.5–1 g，每日 2–3 次。p.3496
• 兒童：惡性腫瘤兒童 15 mg/kg 耐受良好；<3 個月 clearance 降低；3 個月–11 歲以 20 mg/kg 自製懸浮液可得理想血中濃度；2–5 歲由 20 增至 25 mg/kg 使 C(max) 與 AUC 接近加倍。p.3496–3497

Side effects & precautions（副作用）

• 多與 acyclovir 相似：可能 acute renal failure；CNS 有 agitation、hallucinations、seizures、encephalopathy。p.3497
• 曾報告 immediate hypersensitivity 與 symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthem。p.3497
• TTP/HUS：曾報告於 AIDS 與移植病人使用 8 g/d；常規劑量（最多 3 g/d）未曾報告。p.3497
• 會在腎小管沉積，腎功能不全者小心；最嚴重的副作用見於老年與免疫低下病人，建議用最低可能劑量。Pregnancy category B；哺乳嬰兒可能接受少量、臨床上不重要的 acyclovir。p.3497

4. Famciclovir & Penciclovir

Mechanism & pharmacokinetics（機轉與藥物動力學）

• Famciclovir 口服後在 liver 與 intestine 經 deacetylation 與 oxidation 轉成活性的 penciclovir；penciclovir 先由 HSV 或 VZV-induced thymidine kinase 磷酸化成 monophosphate，再由 cellular kinases 轉成 diphosphate、triphosphate104-45。p.3497
• Penciclovir triphosphate 競爭性抑制病毒 DNA polymerase，機轉與 acyclovir 相似；但因 acyclic side chain 上的 hydroxyl group，可能有較多 DNA chain extension。p.3497
• Oral famciclovir bioavailability 77%；500 mg 後 1 h 達 peak 3.3 µg/mL；penciclovir plasma half-life 2–4 h，60%–70% 以原形經尿排出；腎功能明顯不良須減量。p.3497
• Penciclovir triphosphate 的 intracellular half-life 明顯較長：HSV-infected cells 10–20 h、VZV-infected cells 7 h → 每日給 2–3 次即可。p.3497
• Penciclovir 有 1% 外用劑型治療 recurrent oral HSV；至少在某些 vehicle 中，外用穿透性優於 acyclovir。p.3497

Indications & dosing（適應症與劑量）

• Initial 與 recurrent genital HSV；frequently recurring genital HSV 的 suppression；initial 與 recurrent HSV labialis；herpes zoster；HIV 病人 varicella（off-label）。p.3497
• 應儘早開始，理想上在出疹 72 hours 內；治療 ophthalmic zoster 與 acyclovir 相當（equivalent）。p.3498
• Recurrent genital HSV：一項研究中，2 天療程（500 mg 起始，之後 250 mg 2×/d）noninferior 於標準 5 天 125 mg 2×/d；另一項研究中，單日 famciclovir（1000 mg 2×/d）療效與 3 天 valacyclovir（500 mg 2×/d）相近。p.3498
• 一些資料顯示 suppressive treatment 可能優於 episodic treatment；一項研究中 immunocompetent 黑人病人自行起始的 episodic treatment 療效與 placebo 相近。p.3498
• 兒童劑量通常每次量相近、療程較長（例如 500 mg 2×/d）；目前兒童使用較少。p.3498

Side effects（副作用）

• 一般耐受良好；creatinine clearance <60 mL/min 須減量；曾在過去有 acyclovir 腎毒性的病人配合補水安全使用。p.3498
• 曾報告 leukocytoclastic vasculitis；常見 headache、nausea、diarrhea、dizziness。嚴重毒性不常見；pregnancy risk factor B；會降低 talimogene laherparepvec、varicella vaccine、zoster vaccine 療效。p.3498

5. Herpesvirus Dosing Comparison（三種口服藥劑量比較）

Table 191-1A，p.3495；Table 191-3，p.3497；Table 191-4，p.3498（皆為口服，另註明者除外）。

Table 191-2，p.3496。

6. Trifluridine

• 5-trifluoromethyl-2′-deoxyuridine，pyrimidine nucleoside analog：monophosphate 是 thymidylate synthetase 的 irreversible competitive inhibitor；triphosphate 抑制 HSV DNA polymerase，也抑制細胞 DNA polymerase（程度較低）。預期 2–7 days 內有反應。p.3498
• 因 systemic toxicity，只核准外用 1% ophthalmic aqueous solution；elimination half-life 12 minutes。p.3498
• Indications：primary 與 recurrent HSV keratoconjunctivitis、keratitis；AIDS 病人 acyclovir-resistant mucocutaneous HSV（off-label）。p.3498
• Meta-analysis（99 RCTs）：trifluridine、vidarabine、acyclovir、ganciclovir 外用治療 dendritic epithelial keratitis 一週內無顯著差異；2010 年 systematic review：4 種外用藥同樣有效，2 週內 90% 眼睛癒合。也有作者認為可能延遲角膜潰瘍的 reepithelialization。p.3498–3499
• Dosing：1% 溶液每 2 h 1 滴直到潰瘍 reepithelialization，之後每 4 h 1 滴再 7 天；7–14 天無改善應考慮其他治療。Table 191-5：induction 最多 9 drops/24 h、maintenance 最多 6 drops/24 h、最長 21 d；AIDS 的 acyclovir-resistant HSV 每 8 h 1 滴 10–14 d 或至病灶消退。p.3499
• 副作用一般輕微（generally minor），主要為短暫 burning/stinging（5%）、palpebral edema（3%）、epithelial 與 punctate keratopathy、stromal edema；全身使用為 category C，但點眼後全身量可忽略。p.3499

7. Drugs for CMV（巨細胞病毒用藥）

p.3499–3501。

Ganciclovir & valganciclovir

• IV 治療 CMV 有效；valganciclovir 口服後由 intestinal 與 hepatic esterases 轉為 ganciclovir，可用率約 60%，與 high-fat meal 併服再增加 30%；900 mg 後 ganciclovir 最高 5.61 µg/mL，濃度曲線與 IV ganciclovir 5 mg/kg 相似；half-life 約 4 h（腎功能不全延長）。p.3499
• Indications：immunocompromised 病人 CMV retinitis；移植病人 CMV disease 的 suppression 與 prevention；HIV 病人 CMV esophagitis、colitis、neurologic disease（off-label）。p.3499
• Dosing：ganciclovir 5 mg/kg q12h induction → q24h maintenance；valganciclovir 900 mg 2×/d induction → once daily maintenance。Table 191-6（CMV retinitis）：induction 口服 900 mg 2×/d × 21 d 或 IV 5 mg/kg q12h × 14–21 d；maintenance 900 mg 每日一次口服或 5 mg/kg 每日一次 IV，直到 HAART 6 個月後 CD4 >100。兒童劑量與成人相似。p.3499–3500
• 可能的副作用（potential side effects）：GI（diarrhea、nausea、食慾差）；hematologic（anemia、thrombocytopenia、neutropenia、bone marrow aplasia、aplastic anemia）；可能 acute renal failure，須立即減為一半劑量。p.3499–3500
• 會增強 imipenem、mycophenolate、probenecid、reverse transcriptase inhibitors、tenofovir 的作用；category C，治療期間與停藥後 30–90 days 避孕；不建議哺乳。p.3500

Foscarnet

• 與 nucleoside analogs 不同，foscarnet 不需 phosphorylation，因此對許多因 kinase 活性缺失或降低而對 acyclovir、famciclovir 或 ganciclovir 產生抗藥的病毒株有效104-45。p.3500
• Foscarnet 加 thymidine analog 的 salvage therapy 對 advanced HIV 合併多重抗藥突變有效；dual-strain CMV coinfection 曾出現對 ganciclovir + foscarnet 合併治療的抗藥；valproic acid 曾被報告削弱 ganciclovir、cidofovir、foscarnet 的抗病毒活性。p.3500
• PK：只有 IV，溶解度差，須以 infusion pump 稀釋後輸注 1–2 h；half-life 起初 3–4 h，terminal component 88 h 以上，最多 20% 累積劑量可能沉積在骨頭；28% 以原形經腎排出。p.3500
• Indications：CMV retinitis；acyclovir-resistant HSV；CMV esophagitis／colitis（off-label）；ganciclovir-resistant CMV（off-label）。p.3500
• Dosing：induction 40–90 mg/kg/dose q8–12h → maintenance 90–120 mg/kg/d；腎功能不全須調整。Table 191-7：CMV retinitis induction 90 mg/kg q12h IV × 14–21 d → maintenance 90 mg/kg q24h IV（至 HAART 6 個月後 CD4 >100）；acyclovir-resistant HSV 40 mg/kg q8h（14–21 d）或 60 mg/kg q12h（2–3 wk 或至臨床緩解）IV；CMV esophagitis/colitis 90 mg/kg q12h IV × 21–42 d 或至臨床緩解。p.3500
• Renal toxicity（30%）是主要風險：通常在 induction 第二週出現，調整或停藥後 1 週內可逆；給藥前 saline hydration 與緩慢輸注可能降低腎毒性。p.3500
• 電解質與代謝異常：hypocalcemia、hyper/hypophosphatemia、hypomagnesemia、hypokalemia，incidence 最高 48%；其他常見 nausea/vomiting with diarrhea（<47%）、anemia（33%）、granulocytopenia（17%）、fever（65%）、headache（26%）。p.3500
• 因腎功能與電解質影響，建議（recommended）仔細監測 renal impairment 與 seizures；含鈉，heart failure 病人小心；category C，建議 20 週後以超音波監測羊水量（oligohydramnios）。p.3501
• 會增強 acyclovir/valacyclovir、aminoglycosides、amphotericin B、cyclosporine、QTc-prolonging agents、methotrexate、tacrolimus 的副作用；loop diuretics 與 pentamidine 會增強 foscarnet 毒性。p.3501

Cidofovir

• 正式核准 IV；外用劑型可自行調配作 off-label 使用。Volume of distribution 0.31 L/kg、CSF 穿透低；IV 5 mg/kg 後 peak 11.5 µg/mL；plasma half-life 約 2.6 h，intracellular half-life 24–87 h；主要經腎排除。p.3501
• Indications：CMV retinitis（尤其 AIDS）；acyclovir-resistant HSV（off-label）。已多次證實（shown in multiple incidences）對 acyclovir-resistant HSV 有效（IV 與外用皆是），外用治療 HPV infection、Kaposi sarcoma、molluscum contagiosum 亦有效。p.3501
• Contraindication：preexisting renal impairment——serum creatinine >1.5 或 proteinuria >2+。p.3501
• Dosing（成人，Table 191-8，CMV retinitis）：induction 5 mg/kg 每週一次 × 2 週 → maintenance 5 mg/kg 每 2 週一次 IV，持續到 HAART 6 個月後 CD4 回升（原表印為「>00」）；IV 給藥必須配合 prehydration 與 probenecid；兒童使用資料仍在累積中。p.3501
• Renal impairment（59%）：renal tubular damage、dose-dependent proximal tubular injury（Fanconi-like）、proteinuria、creatinine 上升；積極補水與併用 probenecid 可降低腎毒性；不可與 tenofovir disoproxil fumarate（TDF）併用。p.3501
• 其他常見副作用（other common effects）：nausea（48%）、alopecia（16%）、rash、fever、pancreatitis、hypophosphatemia 等；罕見但可能：intralesional cidofovir 治療 HPV 相關 recurrent respiratory papillomatosis 後發生 squamous cell carcinoma；預防性 cidofovir 相關 herpes simplex stomatitis。p.3501
• Category C：育齡女性治療期間與之後 1 month 避孕；男性治療期間與之後 3 months 使用 barrier contraception；盡量避免第一孕期使用；一般不建議哺乳。p.3501

8. Interferons（干擾素）

• 由多種細胞產生的 cytokines，經 high-affinity cell surface receptors 作用；具廣泛 antiviral 與 immunomodulating 效果（誘導基因轉錄、抑制細胞生長、干擾 oncogene 表現、改變表面抗原、增加 macrophage 吞噬與 lymphocyte cytotoxicity）。p.3502
• 常用 SC，也可 IV、intralesional、IM；half-life IV 後 2–3 h、SC/IM 後 4–6 h；pegylated interferon 可延長 half-life。p.3502
• 核准：病毒感染（IFN-alpha）、multiple sclerosis（IFN-beta）、chronic granulomatous disease（IFN-gamma）、多種腫瘤（IFN-alpha，含 melanoma）。病毒感染以 interferon-α 研究最多。p.3502
• Viral diseases：condylomata acuminata（intralesional）；chronic hepatitis C（± ribavirin）；chronic hepatitis B；AIDS-related Kaposi sarcoma（IM、SC）。p.3502
• Table 191-9：Kaposi sarcoma IFNα-2b 30 million units 3×/wk（IM、SC）；condyloma acuminata IFNα-2b 1 million units 3×/wk（3 wk）或 IFNα-n3 250k units 2×/wk（up to 8 wk），intralesional。Chronic hepatitis C（with ribavirin）：PEG-IFNα-2a 180 µg 每週一次 SC 或 PEG-IFNα-2b 1.5 µg/kg 每週一次 SC（療程依反應與 genotype）；IFN-alfacon-1 15 µg/d（up to 48 wk）；IFNα-2b 3 million units 3×/wk IM/SC（18–24 mo）。Chronic hepatitis B：PEG-IFNα-2a 180 µg 每週一次 SC 48 wk 或 IFNα-2b 10 million units 3×/wk IM/SC 16 wk。兒童劑量依成人劑量的 one-third 到 one-half 調整（原文：adjusted by one-third to one-half of adult dosing），可考慮 acetaminophen premedication。p.3502
• 副作用常見且常導致停藥：大多數病人可能在給藥後 1–2 h 內出現 flulike symptoms。p.3502
• 最常見皮膚副作用：injection site reactions、alopecia、psoriasis、fixed drug eruptions、eczematous drug reactions、sarcoidosis、lupus、pigmentary changes、lichenoid eruptions。p.3502
• 另有 bone marrow suppression、GI 與 hepatotoxicity；interferon-α 可造成或加重 neuropsychiatric events（depression、psychosis、cognitive changes、suicidal／homicidal ideation）；不應用於 hepatitis B 相關 cirrhosis 或 decompensated liver disease。p.3502
• 單用為 pregnancy category C；與 ribavirin 合併為 category X，禁用於孕婦及孕婦的男性伴侶。p.3502–3503

9. HIV: ART Principles & Prevention（HIV 治療原則與預防）

Life cycle & drug classes（生活史與藥物分類）

• 截至 2016 年 6 月，有超過 25 種 ARV，分 6 大類（Table 191-10）；合併不同類別多種藥物最有效；但主要因（primarily）潛伏感染的 CD4 T cell pool 在急性感染最早期就形成且 half-life 長，現有 ARV 無法根除 HIV。p.3503

p.3503；Table 191-10，p.3503。

Initiation & regimen（開始治療與處方）

• ART 建議用於所有 HIV 感染者，不論 CD4、年齡、懷孕／哺乳；HHS 與 WHO 於 2015 年擴大建議，HHS 於 2016 年 1 月給予最高等級。p.3504
• 增加急迫性的情況：pregnancy、HIV-related complications、opportunistic infections、chronic hepatitis B 與 C、acute symptomatic HIV、CD4 ≤200 cells/µL、CD4 快速下降、高 viral load（e.g. >100,000 copies/mL）。p.3504
• Treatment-naive 初始處方通常為 2 NRTIs + INSTI、NNRTI 或 boosted PI；WHO 成人 preferred first-line：TDF + 3TC（或 FTC）+ EFV（Table 191-11）。所有藥物應同時開始，不要依序加入。p.3504
• 抑制失敗時須迅速換成至少含 2 種有效藥物的新處方；ART-naive 病人通常在 12–24 weeks 內 viral load 降到偵測極限以下。p.3504

PrEP & PEP（暴露前／後預防）

• PrEP：WHO 建議含 TDF（單用或合併 FTC）的口服 PrEP，用於 substantial risk 族群（無 PrEP 時 HIV incidence >3%）；開始前與使用中須定期驗 HIV；腎功能以 serum creatinine 檢查為宜（preferred），在開始前、頭 12 個月每季、之後每年檢查。p.3504–3505
• PEP 應用於 health workers 的 occupational exposure，以及非職業暴露（unprotected sexual exposure、injecting drug use、sexual assault）104-42。p.3505
• WHO 建議至少 2-drug PEP regimen，但偏好 3 drugs；初步風險評估後應給足 28-day 處方104-42，並建議（suggested）對所有開始 PEP 者加強 adherence counseling。p.3505
• 動物研究資料提示（suggest）PEP 預防傳播的效果與時間有關，應盡一切努力在暴露後儘快給予104-42。p.3505

Table 191-12、191-13，p.3505。

Adverse effects & interactions（不良反應與交互作用總論）

• 所有 ARV 都有不良反應報告，是換藥、停藥與不遵從最常見的原因之一；一般而言，參加 RCT 的 ART-naive 病人中有 treatment-limiting adverse events 者少於 10%。p.3505
• 可能（may）使病人易發生不良反應的因子：毒性重疊的併用藥、會增加副作用的共病、drug–drug interactions、abacavir hypersensitivity 的遺傳因子。整體而言 ART 益處大於風險。p.3505
• ARV 與併用藥的 PK interactions 常見，可能使藥物暴露增加或減少；多種具競爭代謝途徑（competing metabolic pathways）的藥物併用時，交互作用的程度與重要性難以預測，須密切監測療效與濃度相關毒性。p.3506

10. Mucocutaneous Side Effects of ARV（抗反轉錄病毒藥的皮膚黏膜副作用）

p.3506–3508。

NRTIs

• 與天然 deoxynucleoside 競爭結合 reverse transcriptase；在細胞內經 kinases 磷酸化成 triphosphate，嵌入 DNA 造成 chain termination；對 HIV-1、HIV-2 及其他 retroviruses 有活性。p.3507
• NRTI 類的 hallmark toxicity 是 mitochondrial toxicity，可能（may）表現為 hepatic steatosis、peripheral neuropathy、pancreatitis、dyslipidemia、fat maldistribution、lipoatrophy；所有 NRTI 都有 lactic acidosis 的 black box warning。p.3507
• Lamivudine + didanosine + nelfinavir 合併使用曾報告發生 bullous pemphigoid。p.3507

NNRTIs

• 結合在 reverse transcriptase catalytic site 附近，使酵素僵硬而無法正常聚合。p.3507
• Nevirapine：bioavailability >90%、half-life 24 h，會誘導自身代謝 → 頭 2 weeks 每日一次，之後每日兩次。Delavirdine bioavailability 85%，需酸性環境吸收，不可與 antacids、H2 blockers、PPI 併用。Efavirenz 食物會增加吸收，但通常空腹服用以減少副作用；half-life 40+ h。p.3507
• Nevirapine rash：CD4 <250 cells/µL 的病人中，baseline CD4 較高者 rash 發生率較高；rash 似乎與皮膚中 12-OH metabolite 經 sulfation 後失去 sulfate 形成的 quinone methide 有關。p.3507
• Nevirapine 一般不建議用於 CD4+ >250 cells/mm³ 的女性或 >400/mm³ 的男性（hepatitis 風險增加）。p.3508

INSTIs

• 抑制 HIV integrase，阻止 HIV-1 DNA 整合進宿主基因體 DNA，阻斷 HIV-1 provirus 形成與感染擴散；FDA 核准者為 dolutegravir、elvitegravir、raltegravir。p.3508

Protease inhibitors

• 抑制切割病毒 polypeptide precursors 的酵素；全部經 hepatic CYP 代謝，易有交互作用；ritonavir 主要用其 CYP 抑制作用提升其他 PI 血中濃度（saquinavir、lopinavir 口服可用率差，需併低劑量 ritonavir）。p.3508
• Lipodystrophy 可能與抑制 ZMPSTE24（移除 prelamin A 的 farnesylated tail）有關，prelamin A 堆積似乎與後天 lipodystrophy 相關（可能經 sterol regulatory element–binding protein 1）；L-acetylcarnitine 可能改善脂肪分布，曾使用 fillers 減少與治療相關的社會烙印。p.3508

11. Drugs for Hepatitis C（C 型肝炎用藥）

• 全球估計 130–150 million 慢性感染；急性 HCV 最多 85% 無法清除，若未治療（if left untreated）則轉慢性；20 年內進展到肝硬化風險估計 15%–30%。p.3509
• HCV 屬 Flaviviridae，enveloped positive-sense RNA virus；分 7 個 genotypes：genotype 1 為全球與美國最常見；1、2、4、5 流行於非洲；3、6 主要在亞洲；7 可能源於非洲。p.3509–3510
• DAA 分類：NS3/4A protease inhibitors（boceprevir、telaprevir 已停產；paritaprevir、simeprevir、grazoprevir 等）；NS5A inhibitors（daclatasvir、ledipasvir、ombitasvir）；NS5B nucleot(s)ide analog（sofosbuvir）；NS5B nonnucleoside（dasabuvir）。p.3510
• 治療目標 SVR；近期以治療結束後 12 weeks 的 SVR 為主要療效指標。p.3510

PEG-IFNα + ribavirin（皮膚副作用）

• 大多數病人有 injection site reactions（erythema、tenderness、pruritus、rash），通常自行消退；較少見（<4%）注射部位 cutaneous necrosis，通常 1–2 個月內痊癒。p.3510
• 加 ribavirin 會進一步增加全身性皮膚副作用：alopecia（28%–36%）與 skin rash（21%）最常見；rash 多為 eczematous dermatitis，主要在四肢與軀幹的摩擦部位，可用 topical steroids 與 emollients，不需停抗病毒治療。p.3510
• 也曾報告 nummular dermatitis、Meyerson phenomenon（環繞既有 melanocytic nevi 的濕疹）、fixed drug eruptions、lichenoid eruptions（最常是 lichen planus）。p.3511
• 可能加重或誘發自體免疫疾病：psoriasis、alopecia areata、vitiligo、sarcoidosis、SLE、systemic sclerosis、polyarteritis nodosa；常需停抗病毒治療。p.3511
• Ribavirin black box：hemolytic anemia（多在開始後 1–2 週，baseline 及第 2、4 週查 Hb/Hct）與 teratogenicity（治療期間及結束後至少 6 months 以兩種方式避孕，WHO）。p.3511

DAAs

• First-generation：boceprevir 主要為 anemia、neutropenia、dysgeusia，與 PEG-IFNα + ribavirin 相比 serious skin rash 未顯著增加。p.3511
• Telaprevir：rash、pruritus、anorectal discomfort、diarrhea、anemia；約 6%–7% 因 rash 停藥；50% 發生在頭 4 週；約 90% 為 grade 1–2 且不進展；最常為 eczematous dermatitis，停藥後通常消退；也曾有 DRESS 與 SJS；有全身症狀、黏膜侵犯或侵犯大面積體表時應考慮停藥；輕中度 rash 可用 topical steroids 及／或 oral antihistamines 處理（療效尚未完全確立），應避免 systemic corticosteroids。p.3511
• Simeprevir：最常見不良事件（most common adverse events）為 rash、photosensitivity、pruritus、nausea、transient hyperbilirubinemia；rash 多在 4 週內開始，應減少日曬。p.3511–3512
• Ledipasvir/sofosbuvir：ION-1 研究中最多 7% 有 rash；皮膚副作用都不需停藥。Daclatasvir + sofosbuvir：服用 amiodarone 者可能 bradycardia。p.3512

12. Drugs for Hepatitis B（B 型肝炎用藥）

• 最常以 NRTI 治療（多為每日一次口服；CrCl <50 mL/min 須調整）；對人類 mitochondrial DNA polymerase gamma 的低度活性可造成 mitochondrial toxicity（所有 NRTI 都有 black box）。p.3512
• Preferred：entecavir 或 tenofovir（副作用較少、抗藥率較低）；其他：lamivudine、adefovir、telbivudine。p.3512
• Tenofovir 與 adefovir 曾與 nephrotoxicity、Fanconi syndrome、多形態 rash（maculopapular、urticarial、vesiculobullous、pustular、lichenoid）相關；telbivudine 曾報告造成 myopathy、peripheral neuropathy；lamivudine 曾報告 pancreatitis；entecavir 一般耐受良好。p.3512
• PEG-IFNα-2a 可用於無肝硬化、HBeAg positive 病人（1 年 seroconversion 27%），但耐受性差；療程 48 weeks。HDV coinfection 唯一有效治療是 PEG-IFNα；HIV coinfection 應選對兩者都有效的藥（tenofovir、entecavir、lamivudine、telbivudine）。p.3512
• 開始治療的適應症：① ALF 或 decompensated cirrhosis（只用 NRTIs）；② 明顯肝損傷或纖維化加上 active HBV viremia：HBeAg negative 時 HBV DNA >2000 IU/mL，HBeAg positive 時 >20,000 IU/mL104-42；③ immunosuppressive therapy。p.3512
• 若出現 HBeAg 或 HBsAg seroconversion 可停藥，但後者很少見。p.3512

13. Drugs for Other Viral Infections（其他病毒用藥）

• Neuraminidase inhibitors（oseltamivir、zanamivir、peramivir）可用於（can be used）嚴重 influenza 或高風險族群（孕婦、老人）。p.3512–3513
• Oseltamivir 與 peramivir 曾有嚴重皮膚不良反應，包括 SJS 與 erythema multiforme；peramivir 另有 urticaria 與 maculopapular rash。p.3513
• Ribavirin 用於 respiratory syncytial virus infection。p.3513

14. Dermatopathology Notes（McKee 補充）

• Lipodystrophy in HIV：臉、臀部、四肢脂肪流失，頸、腹、軀幹脂肪堆積，易導致心血管疾病；合併 insulin resistance、hypertriglyceridemia、低 HDL 等。McKee p.988
• Lipoatrophy 與 thymidine analogue 藥物相關，尤其 stavudine，zidovudine 程度較低；protease inhibitors 與 lipohypertrophy 相關，lipoatrophy 程度較低。McKee p.988
• Histology：HIV-associated partial lipodystrophy 的描述不一，可僅見皮下脂肪流失而無其他可辨識的組織學異常。McKee p.988
• DRESS 常見藥物（Table 14.1）中，antiviral 類列出 abacavir、nevirapine、zalcitabine。McKee p.640
• SJS/TEN：較新藥物的研究顯示與 nevirapine、lamotrigine 強烈相關。McKee p.645