Fitzpatrick 9e · Part 28 Topical And Systemic Treatments
Ch.185 Retinoids A 酸類藥物
原書 p.3395–3406 · 考題共 13 題（已有詳解 13 題） · 最後更新：
101 年 1 題、104 年 1 題、105 年 2 題、106 年 1 題、107 年 1 題、108 年 1 題、109 年 1 題、110 年 2 題、111 年 1 題、114 年 1 題、115 年 1 題
題目取自
臺灣皮膚科醫學會專科醫師甄審筆試試題，答案為學會公告的標準答案；重點與詳解依據 Fitzpatrick's Dermatology, 9th Edition 與 McKee's Pathology of the Skin, 5th Edition 整理
圖片與延伸閱讀
課本圖片有版權，請到以下網站看臨床與病理照片（外部網站，另開新分頁）。
本章目錄
重點整理
螢光＝考過（後附題號）紅框＝易錯陷阱粗體數字＝門檻值
1. Definition & Classification（定義與分類）
- 1976 年 Sporn 的舊定義：天然具 vitamin A 活性的化合物＋retinol 的合成類似物；此概念已不再足夠（no longer adequate）。p.3395
- 現行定義：任何分子本身或經代謝轉換後，能結合並活化 RARs，進而啟動 retinoic acid–responsive genes 轉錄、產生特定生物反應者，即為 retinoid。p.3395
- Retinoid receptors 是 ligand-dependent transcription factors（位於核內）。本章機轉主要來自外用天然 retinoid 的 in vivo 研究；口服 retinoid 的機轉較不清楚（less clear），尚待進一步闡明。p.3395
Nomenclature（命名）
- All-trans-retinoic acid（tretinoin）：由 all-trans-retinol（vitamin A）→ all-trans-retinaldehyde 依序氧化而來；20-carbon 分子＝cyclohexenyl ring＋含 4 個 trans 雙鍵的側鏈＋carboxylic acid 端基。p.3395
- 9-cis-retinoic acid＝alitretinoin、13-cis-retinoic acid＝isotretinoin：分別在第 9、第 13 個碳起始的雙鍵為 cis 構型的 stereoisomers。p.3395
- 第 4 個碳（環上）hydroxylation → 4-hydroxy-retinoic acid，極性增加、較易排除。p.3395
- Retinyl esters＝retinol 與 fatty acids 酯化而成的儲存型；水解後再生 retinol。p.3395
| Generation（世代） | Drugs（藥物） | Key points（重點） |
|---|
| First generation | Tretinoin（all-trans-RA）、isotretinoin（13-cis-RA）、alitretinoin（9-cis-RA） | 天然 retinoid |
| Second generation（1970s） | Etretinate（ethyl ester）、acitretin（其 free acid metabolite） | 以 aromatic structure 取代 β-ionone ring |
| Third generation | Adapalene、tazarotene、bexarotene | 發現 RAR 後開發的 receptor-specific retinoids |
p.3395、p.3397；Fig. 185-1、185-2。
2. Retinoid Receptors & Mechanism（受體與作用機轉）
- RAR 的分子特徵類似 steroid 與 thyroid hormone receptors：結合 DNA 上的 hormone response elements，以 dimer 形式、ligand-dependent 地啟動轉錄。p.3397
- RAR（α、β、γ）與 RXR（α、β、γ）各 3 種，各由不同基因編碼；RAR 異二聚化的關鍵夥伴是 RXR，RXR 的生理 ligand 是 9-cis-retinoic acid。p.3397
- 人類皮膚主要受體：RAR-α、RAR-γ、RXR-α、RXR-β；RAR-γ/RXR-α heterodimer 結合 retinoic acid–responsive element（RARE，例如 AGGTCA direct repeats）負責 retinoid signaling。p.3395p.3398
- 含 RARE、受 all-trans-RA 調控的皮膚基因：CRABP II、CRBP、CYP26、keratin 6；其產物再以 cascade 活化其他不含 RARE 的基因，形成臨床效果。p.3397
| Target gene（標的基因） | Role（角色） |
|---|
| CRBP | Retinol 的細胞內運輸蛋白 |
| CRABP II | Retinoic acid 的細胞內運輸蛋白 |
| CYP26（retinoic acid 4-hydroxylase） | 於第 4 碳 hydroxylation 使 all-trans-RA 失活；可被 RA 誘導 |
| Keratin 6 | Intermediate filament，與 keratin 16 或 17 配對 |
| Heparin-binding EGF（HB-EGF） | 由 retinoic acid 誘導；經 EGF receptor 活化刺激基底細胞生長；HB-EGF 與 AR 都不含 RARE，因此 RAR/RXR 可能（likely）是調控其他轉錄因子，再由其調控 AR 與 HB-EGF 基因表現 |
| Amphiregulin（AR） | 原表此列未另寫說明（見上列：不含 RARE） |
Table 185-1，p.3398。
4. Pharmacokinetics of Oral Retinoids（口服藥物動力學）
- 脂溶性 → 與食物（尤其高脂餐）併服時口服 bioavailability 明顯增加；主要經氧化與 chain shortening 成無活性親水代謝物，經膽道或腎排除。p.3398–3399
| Drug（藥物） | Pharmacokinetics（動力學重點） |
|---|
| Isotretinoin | 與 alitretinoin 為可部分互轉的 isomers（half-life 不同）；肝臟 first-pass＋enterohepatic recycling；主要代謝物 4-oxoisotretinoin（活性較低），經尿與糞排出；停藥後 2 weeks 內回到內源濃度 → 停藥後避孕 1 month 已有足夠安全範圍 |
| Etretinate | Acitretin 的 prodrug；親脂性約為 acitretin 的 50 倍、與 plasma lipoproteins 結合、儲存在脂肪組織緩慢釋放，half-life 可達 120 days |
| Acitretin | 與 albumin 結合；half-life 僅 2 days；代謝以 isomerization 為主，主要代謝物為無活性的 13-cis-isomer；服用 acitretin 時若同時喝酒，可能形成少量 etretinate |
| Bexarotene | 活化 RXR 的能力約為 RAR 的 100 倍；half-life 7–9 hours；經 CYP3A4 代謝並誘導 hepatic CYP3A4；原藥與代謝物都不經尿排出，因此推測（is believed）主要經 hepatobiliary 排除 |
p.3399。
- 因服用 acitretin 時若同時喝酒可能形成少量 etretinate，廠商把 acitretin 的強制避孕期延長為停藥後 2 years（美國 3 years）105-39；所有女性治療期間及停藥後 2 months 須嚴格禁酒。p.3399
5. Indications: Topical Retinoids（外用適應症）
| Topical retinoid | Approved indications（核准適應症） |
|---|
| Tretinoin（all-trans-RA） | Acne、photoaged skin、melasma115-29（原文註明為美國核准） |
| Adapalene | Acne |
| Tazarotene | Acne、psoriasis、photoaging108-42 115-29 |
| Bexarotene gel | Cutaneous T-cell lymphoma（CTCL）115-29 |
| Alitretinoin gel（1999 核准） | Cutaneous Kaposi sarcoma（KS）115-29 |
p.3399；At-a-glance 另列 approved indications：acne、psoriasis、CTCL、KS、melasma、photoaged skin，p.3395。
Acne（痤瘡）
- 普遍認為對 acne（尤其 comedonal lesions）非常有效；在各種 acne 藥物中，retinoid 被認為是使 acne 異常的毛囊上皮分化與脫屑正常化最理想、甚至可能是唯一的藥物（the best, if not the only）→ 可預防新病灶，因此幾乎所有 acne 處方都包含外用 retinoid。p.3399
- Antibiotic stewardship 時代，retinoid 在 acne 治療中取代抗生素的角色更加重要。p.3399
Photoaging（光老化）
- Fine wrinkles 與 dyspigmentation 可被外用 tretinoin 或 tazarotene 改善108-42；需數週才看得到效果。p.3399
- Tretinoin 改善細紋的機轉似乎（appears）是：使日曬皮膚中明顯減少的 collagen 部分恢復，朝向（toward）日光遮蔽處皮膚的程度。p.3399
CTCL 與 Kaposi sarcoma
- Topical bexarotene（RXR-selective）：抑制腫瘤細胞生長、促進 terminal differentiation、誘導 apoptosis；可能有 chemoprophylaxis 角色。p.3399
- Alitretinoin gel 治療 HHV-8 相關的 cutaneous KS：機轉推測為抑制增生＋誘導 apoptosis，也可能有抗 HHV-8 作用（有報告 alitretinoin、tretinoin 可抑制 HSV 複製）；臨床試驗中多數病人治療 4–8 weeks 後改善，最明顯反應出現在治療 14 weeks 後。p.3399
Unapproved uses with supporting studies（未核准但有研究支持）
- 黑人的 postinflammatory hyperpigmentation、華人與日本人的 actinic dyspigmentation、early stretch marks。p.3399
- African Americans 與 Asians 對外用 tretinoin 的耐受度不亞於白人；retinoid dermatitis 在膚色較深者通常不會導致 PIH。p.3399
- Molluscum contagiosum、warts、各型 ichthyosis 可能有不同程度改善；但以外用 retinoid 改善的其他皮膚病報告多數未經嚴謹研究，療效宣稱應謹慎解讀。p.3399–3400
- Psoriasis：刺激性限制使用；已核准用於 psoriasis 的 tazarotene 似乎（does not appear）也未完全克服刺激問題，因此通常與外用類固醇併用115-29。p.3400
Age & pregnancy（年齡與懷孕）
- 外用 retinoid 的使用已涵蓋各年齡層，新生兒或許（perhaps）例外。p.3400
- 外用 retinoid 不會致畸，但懷孕期可能適用的皮膚病（acne、melasma、stretch marks）都不危及母胎生命，因此延到產後再治療似乎較謹慎（it seems prudent）。p.3400
6. Indications: Oral Retinoids（口服適應症）
At-a-glance：核准適應症＝acne、chronic hand eczema、psoriasis、CTCL；有研究支持的未核准適應症＝pityriasis rubra pilaris、premalignancies、photoaging、ichthyosis、Darier-White disease。p.3395
Isotretinoin — acne
- 治療 acne 非常有效，可能（possibly）是因為作用於 acne 多數致病因子：sebum production（經由使 sebaceous glands atrophy；此作用是外用 retinoid 或其他全身性 retinoid 無法達到的）114-24、comedogenesis、Propionibacterium acnes colonization。p.3400
- 1980 年代初只用於 severe nodulocystic acne；現已擴大到對傳統治療反應不佳或有大量疤痕的較輕病人。p.3400
- Antibiotic stewardship 下，isotretinoin 也已被探索以 off-label 方式治療 rosacea（has been explored）。p.3400
Acitretin — psoriasis
- Psoriasis 的 retinoid of choice 是 acitretin；結果最理想（best results）的是 pustular psoriasis（palmoplantar 或 generalized von Zumbusch type）。p.3400
- 停藥後通常不 rebound，重新使用仍有效。p.3400
- Plaque-type：complete clearing 只約 30%，另 50% 明顯改善；PASI 下降約 60–70%（依劑量）；可能需要（may be required）合併其他抗乾癬治療。p.3400
Alitretinoin — chronic hand eczema
- 歐洲與加拿大核准用於 treatment-resistant chronic hand eczema；通常需 3–6 months 才能完整評估效果；美國尚未上市。p.3400
Bexarotene — CTCL
- 1999 年 FDA 核准口服 bexarotene 治療對至少一種全身治療無效的 CTCL109-37。p.3400
- 單一治療 ≥300 mg/m²/day：early stage（IA–IIA）反應率約 60%、advanced stage（IIB–IVB）約 50%，多數在前 2 months 內反應。p.3400
Other indications（其他）
- Pityriasis rubra pilaris：早期使用 acitretin 似乎（appears）提供清除此疹的最大機會（best chance）；廣泛者併用 methotrexate 可能有益（may be advantageous），但毒性風險增加。p.3400
- Premalignancies：acitretin 對 HPV-induced tumors 與 actinic keratoses 有效；在 basal cell nevus syndrome 與 xeroderma pigmentosum，這類藥物（these drugs）大幅降低癌前病變惡性轉變的發生率；腎移植病人 acitretin 30 mg/day × 6 months（double-blind study）可預防癌前與惡性皮膚病灶。p.3400
- Photoaging：低劑量口服 retinoid 使用漸增，尤其在美國以外；但證據不一致：一研究顯示 isotretinoin 顯著改善光老化臨床表現，並增加 collagen 與 elastic fiber density；其他研究則發現 isotretinoin 與外用 RA 0.05% 相比，光老化的臨床與組織學改善無顯著差異，isotretinoin 與每日使用防曬相比也無顯著差異；需要更嚴謹的研究。p.3400
- Ichthyosis：以 acitretin 治療 autosomal recessive congenital ichthyoses（如 lamellar ichthyosis）結果最理想（best results）。p.3400
- Darier-White disease（中重度）：應以低劑量起始（例如 acitretin 10 mg/day）以免初期惡化，通常 20 mg/day 即足以明顯改善；通常需長期治療以免復發。p.3400
7. Dosing Regimen（劑量與用法）
Topical retinoids（外用）
| Topical retinoid | Example forms（劑型舉例） |
|---|
| Tretinoin | Cream 0.02%、0.025%、0.05%、0.1%；gel 0.01%、0.025%、0.05%；microsphere gel 0.04%、0.1%；複方：tretinoin 0.05%/hydroquinone 4%/fluocinolone 0.1% cream（melasma）、tretinoin 0.025%/clindamycin 1.2% gel |
| Adapalene | 0.1% cream；0.1%、0.3% gel；adapalene 0.1%/benzoyl peroxide 2.5% gel |
| Tazarotene | 0.05%、0.1% gel 與 cream |
| Bexarotene、alitretinoin | Gel |
Table 185-2，p.3401。
- Adapalene 化學結構較能抵抗 oxidation（因此可與 benzoyl peroxide 合併）與 UV degradation。p.3401
- 不同劑型可依皮膚乾燥或油性調整。p.3401
- 外用 retinoid 治療中最重要的是病人衛教：須告知可預期出現以紅與脫屑為特徵的局部刺激106-13。p.3401
- 「療效與刺激程度相關」的觀念已被推翻：大型對照試驗中 0.025% 與 0.1% tretinoin 療效相同，但前者刺激明顯較少106-13。p.3401
- 不同於多數藥物固定一天一或兩次，外用 retinoid 的使用應個別化，依皮膚反應調整（titrate）106-13。p.3401
- 非處方「natural retinoid」產品多含 retinyl esters，活性低於 retinol 與 retinaldehyde；是否有效需依各產品與劑型確認，目前專家看法：在適當劑量與劑型下，部分（some）產品確實能誘發生物效應，可能逆轉並部分預防皮膚老化。p.3401
Oral retinoids（口服）
| Drug | Indication | Initially（mg/kg/day） | Sustained（mg/kg/day） | Length（months） |
|---|
| Isotretinoin | Acne | 0.3–0.5 | 0.5–1.0 | 4–6 |
| Acitretin | Psoriasis | 0.2–0.5 | 0.3–0.8 | >3 |
| Acitretin | DOK（genetic disorders of keratinization） | 0.3–0.6 | 0.5–1.0 | >3 |
| Alitretinoin | Hand eczema | 10–30 mg/day | 10–30 mg/day | >6 |
| Bexarotene | CTCL | 4–8 | 2–4（8） | >2 |
Table 185-3，p.3401；Darier-White disease 與 epidermolytic ichthyosis 建議較低劑量。
- Isotretinoin：共識劑量約 0.5–1 mg/kg/day；累積劑量 ≥120 mg/kg 可減少復發，相當於 6–8 months 療程。p.3401
- 起效前可有 1–3 months lag period；前幾週可能 flare；停藥後 acne 經常（regularly）持續改善；約 1/3 病人因持續或復發需第二療程。p.3401
- Alitretinoin（chronic hand eczema）：10–30 mg/day，常需至 6 months 才能完整評估。p.3401
- Acitretin（psoriasis）：通常（typically）起始低劑量 10–25 mg/day 再逐步增加；完全清除可能需要（may require）合併外用類固醇、vitamin D derivatives、dithranol、UVB 或 PUVA。p.3401
- Bexarotene：起始 300 mg/m²/day，單次隨餐口服；依副作用可降至 100 或 200 mg/m²/day 或暫停；8 weeks 無反應可在密切監測下增至 400 mg/m²/day。p.3402
8. Adverse Effects: Topical Retinoids（外用副作用）
- 最常見為局部刺激：可預期、暫時（但困擾許多病人），傾向（tends to）在治療第一個月內達高峰，之後減輕；暫時減少塗抹頻率或用量並多用 emollients 即可改善106-13。p.3402
- Bexarotene、alitretinoin gel 也以局部刺激最常見；alitretinoin 持續使用時紅斑可進展到 edema 與 vesiculation，但多為輕中度，臨床試驗僅 7% 需停藥。p.3402
- 口服 bexarotene 的 central hypothyroidism 在 gel 劑型不會出現。p.3402
Teratogenicity of topical tretinoin（外用致畸性）
- 外用全身吸收可忽略：0.025% tretinoin 每天 2 次塗 >40% 體表 × 1 個月，血中內源 RA 不上升。p.3402
- Acne 劑量（0.025% gel 2 g/day 塗臉、頸、上胸 × 14 days）對血中內源 retinoid 濃度的影響小於日夜與飲食因素。p.3402
- 大型族群研究：懷孕期間外用 tretinoin 的母親，子女出生缺陷未增加 → 沒有證據顯示外用 tretinoin 在人類致畸。p.3402
9. Adverse Effects: Oral Retinoids（口服副作用）
| Adverse effect | Isotretinoin | Alitretinoin | Acitretin | Bexarotene |
|---|
| Teratogenicity | + | + | + | + |
| Mucocutaneous | + | + | + | + |
| Ocular | ++ | + | + | + |
| Alopecia | (+) | + | + | + |
| Headache | + | ++ | + | + |
| Musculoskeletal | ++ | + | + | + |
| Hepatotoxicity | (+) | (+) | + | + |
| Neutropenia | − | − | − | + |
| Hyperlipidemia | ++ | + | + | ++ |
| Hypothyroidism | − | + | − | + |
Table 185-4，p.3402。
Teratogenicity（致畸性）
- Teratogenicity 是口服 retinoid 最嚴重的副作用105-39 107-07 110-05；birth defects 包括 auditory、cardiovascular、craniofacial、ocular、axial 與 acral skeletal、CNS（hydrocephalus、microcephaly）、thymus 異常。p.3395p.3402
- 男性：retinoid 治療似乎不會造成 spermatogenesis、sperm morphology 或 sperm motility 異常105-08 110-08 111-09；不過一般仍建議積極想生育的男性避免全身性 retinoid。p.3402
Mucocutaneous & ocular（皮膚黏膜與眼）
- 多數病人有唇、皮膚、黏膜乾燥（cheilitis、xerosis、peeling）；較嚴重者可導致明顯的 retinoid dermatitis，可能被誤認為藥物過敏而不當停藥。p.3395p.3402
- Bexarotene 引起的皮膚黏膜與眼部副作用似乎（appears）比其他類 retinoid 少；其最常見的皮膚副作用是 localized 或 extensive exfoliative dermatitis。p.3402
- Staphylococcus aureus colonization 傾向（tends to）與 isotretinoin 造成的皮脂減少相關，且此 colonization 可能（may）導致明顯皮膚感染。p.3402
- Blepharoconjunctivitis：約 1/3 isotretinoin 病人，可能與 meibomian glands 有關；人工淚液無效時照會眼科。也有視覺功能改變的報告：主要為 night vision 變差、眩光敏感、色覺改變。p.3402–3403
- Diffuse 或 localized hair loss（telogen effluvium）是常見主訴，acitretin 治療時比 isotretinoin 嚴重；但客觀落髮傾向（tends to）只在較高劑量且治療數月後出現。p.3403
- Nail thinning，以及伴有 periungual granulation tissue 的 paronychia-like changes，可能出現（may occur）。p.3403
Musculoskeletal（肌肉骨骼）
- Bone pain 常見，但無客觀異常、無後遺症。p.3403
- Synthetic retinoids 與 DISH-like bone changes、肌腱韌帶鈣化有關（報告結果不一）；前瞻研究顯示多無症狀，較可能是惡化原有骨質增生而非新生；不需 baseline radiographs，但對接受長期高劑量 retinoid 的高風險病人，追蹤可能有用（may be useful）。p.3403
- Muscle pain 與 cramps：etretinate／acitretin 少見；isotretinoin 常見，尤其劇烈運動者。Etretinate／acitretin 有 increased muscle tone、axial muscle rigidity、myopathy 報告。p.3403
CNS & psychiatric（神經與精神）
- CNS 副作用罕見（rare）；顱內壓上升徵象偶見，但完整的 pseudotumor cerebri（papilledema、視力受損）極罕見（exceptional）。p.3403
- Isotretinoin 併用 tetracyclines 是 pseudotumor cerebri 的主要危險因子（tetracyclines 本身罕見地也會造成顱內高壓）101-12 104-10 111-09。p.3403
- Depression：個案報告提出 isotretinoin 與嚴重憂鬱及自殺企圖可能有因果關係105-08；但大型流行病學研究未顯示其精神疾病風險高於使用抗生素的 acne 病人。p.3403
Endocrine & GI（內分泌與腸胃）
- Central hypothyroidism：bexarotene CTCL 試驗中 40%，停藥後迅速且完全恢復；alitretinoin 也有相同副作用，原文說明此為預期中（is expected），因兩者都結合 RXR，而 RXR 會與 nuclear thyroid receptor 形成 dimer。p.3403
- Isotretinoin 極少數與 inflammatory bowel disease 惡化有關；Psoriasis 病人長期使用 etretinate 的 5 年前瞻研究未顯示 IBD、癌症、糖尿病或心血管疾病風險增加，但長期 acitretin、bexarotene、alitretinoin 的安全性尚未確立。p.3403
Laboratory abnormalities（檢驗異常）
- Serum lipid 變化是最常見的檢驗異常：依 retinoid 種類與劑量，50–80% 的治療病人 triglycerides 上升、30–50% 的病人 cholesterol 上升；血脂異常通常（generally）isotretinoin 與 bexarotene 較 acitretin 明顯。p.3403
- Retinoid-induced hyperlipidemia 長期治療不伴隨加速 atherosclerosis 或心血管疾病風險增加114-24。p.3403
- 嚴重 retinoid-induced hypertriglyceridemia 時可能（may）出現 eruptive xanthomas 與 acute pancreatitis；TG 達 800 mg/dL 必須停藥105-08 114-24；較輕者可降劑量或改變生活型態處理，某些情況下（in some instances）可能需降血脂藥；bexarotene 建議併用 atorvastatin。p.3403
- Transaminase 暫時上升：etretinate／acitretin 約 20%，其他 retinoid 少很多；isotretinoin 偶有 alkaline phosphatase 上升（無臨床意義）。Transaminase >3 倍正常上限應停藥105-08；一般認為（it is believed）肝功能不全者 retinoid 排除受損。p.3403
- Neutropenia：bexarotene 治療 CTCL 有劑量相關 neutropenia 高發生率（28%）的報告，最早 2–4 weeks 出現；其他 retinoid 的血液學異常（hematologic abnormalities）少見得多。有 isotretinoin 引起 fibrinolysis 導致出血併發症的報告。p.3403
10. Histopathology of Retinoid-Related Lesions（相關病灶病理，McKee 補充）
Fitzpatrick 本章未描述病理；以下為 McKee 中與 retinoid 副作用相關的病灶。
Eruptive xanthoma（retinoid 引起的 hypertriglyceridemia）
- Retinoids 列為 drug-induced 次發性 hyperlipoproteinemia 與 eruptive xanthoma 的病因之一（同列 estrogens、corticosteroids）。McKee p.560McKee p.562
- 病變主要在 superficial reticular dermis；早期 histiocytes 多、典型 foam cells 有時（sometimes）很少，也可能（may）混有 lymphocytes 與 neutrophils；成熟病灶以 clear／foamy cytoplasm 的 xanthoma cells 為主。McKee p.562
- 脂質以 triglyceride 為主（其他 xanthoma 主要是 cholesterol），可有 extracellular lipid 沉積；oil red O 等脂肪染色陽性；histiocytes CD68+。McKee p.562–563
- DDx granuloma annulare：都有 dermal interstitial histiocytic infiltrate 與 mucin，但 necrobiosis 非 eruptive xanthoma 的特徵（not characteristic）、giant cells 少、perivascular infiltrate 為 histiocytes（GA 為 lymphocytes）；偶見 urate-like crystals 被誤診為 gout。McKee p.562–563
Periungual pyogenic granuloma-like lesions（甲周肉芽組織）
- Retinoids、ciclosporine、化療藥、抗反轉錄病毒藥等全身藥物可能（may）誘發多發 periungual pyogenic granuloma-like lesions；topical tretinoin 與 isotretinoin 也列於多發 pyogenic granuloma-like lesions 的藥物。McKee p.1153McKee p.1832
- 病理（McKee 此處描述的是甲部 lobular capillary hemangioma／pyogenic granuloma 整體，並非專指藥物誘發者）：許多病例（in many cases）可見大量增生的小血管；表皮增生且常潰瘍；真皮微血管增生伴明顯混合發炎細胞浸潤（通常以 neutrophils、plasma cells 為主）；罕見（rarely）甲病灶呈 polypoid 並有發育良好的 lobular architecture：小葉由微血管與小靜脈聚集而成，內襯 plump endothelial cells，外圍一層 SMA+ pericytes。McKee p.1153
Telogen effluvium（休止期落髮）
- Retinoids 與 vitamin A 皆列為 drug-induced telogen effluvium 的病因。McKee p.651McKee p.1083
- Trichogram：telogen >20% 可確定、15–20% 為疑似（正常上限 15%）。McKee p.1083
- 病理變化輕微：telogen germinal units、telogen follicles 與 follicular stellae 增加，毛囊總數正常、無明顯發炎或 miniaturization；可依臨床診斷；臨床表現不明確時可能需切片，理想上取兩處不同部位、做 horizontal sections。McKee p.1084
Other drug reactions listed in McKee（其他相關藥物反應）
- Isotretinoin 列於 pseudoporphyria（病理與 porphyria cutanea tarda 相同）、pityriasiform drug reaction（屬較少被牽涉的藥物，less often）、erythema nodosum 的相關藥物；acitretin 有 alopecia areata 個案報告。McKee p.651McKee p.653–654McKee p.354
- Acne fulminans 的可能誘因包括 isotretinoin 治療後；isotretinoin 也與 keloid 形成有關的報告。McKee p.1123McKee p.1715
11. Monitoring of Therapy（治療監測）
- 多數副作用可藉病人選擇、劑量調整、停藥與例行監測來預防與處理。p.3403
- Isotretinoin：有生育能力的女性須有兩次陰性懷孕試驗，間隔 30 days，治療期間及停藥後 1 month（部分國家 2 months）有效避孕；FDA 與廠商推行 iPLEDGE 計畫，歐洲等地有類似但較寬鬆的計畫。p.3403
- Acitretin／etretinate：避孕同樣必要；因慢性病（psoriasis、ichthyosis）常需長期治療且 aromatic retinoids 排除緩慢，通常不建議用於有生育能力的女性105-39 110-05。p.3403
- 治療前檢查：baseline serum lipids、CBC、thyroid function（bexarotene、alitretinoin）、liver enzymes；治療期間也要追蹤檢驗105-08；並詢問骨骼異常病史。p.3403–3404
12. Drug Interactions（藥物交互作用）
- Tretinoin 主要經 CYP26 失活；ketoconazole、liarozole 抑制 CYP26 → 與外用 tretinoin 併用可能（can）延長皮膚內 half-life、加重局部副作用。除 retinoid 外，尚無其他化合物被證實能誘導 CYP26。p.3404
| Avoid with oral retinoids（應避免併用） | Risk（風險） |
|---|
| Tetracyclines101-12 104-10 111-09 | Increased intracranial pressure101-12 104-10 111-09、phototoxicity |
| Alcohol | Acitretin 轉為 etretinate 增加、hepatotoxicity |
| Methotrexate | Hepatotoxicity |
| Vitamin A supplements | Hypervitaminosis A |
p.3404。
- 另：bexarotene 與 gemfibrozil 併用可能（may）使 bexarotene 血中濃度上升（原文未列入上述「should be avoided」清單）。p.3404
本章考點
本章 9 個考點，出現在 4 題，依考過的題數排序。點開考點可看到每一次的考法；題號可直接跳到該題。本章考點也收在Part 28 Topical and Systemic Treatments 考點頁，所有章節的考點請見考點總覽。
統計方式：題數＝考過這個考點的不重複題數；陷阱次數＝以該錯誤觀念出題的誘答選項數，不計否定題或「以上皆是」題中本身正確的選項、標記排除統計的選項，以及課本證據不足的選項。
Tazarotene 適應症：acne、psoriasis、photoagingTazarotene indications2 題108・115 年
Alitretinoin gel 適應症：cutaneous Kaposi sarcomaAlitretinoin gel indication1 題陷阱 1 次115 年
- 115 年第 29 題B誘答問 alitretinoin gel 的適應症（陷阱：配成 CTCL，應為 cutaneous Kaposi sarcoma）
常被當成陷阱的錯誤觀念
- 把 alitretinoin gel（Kaposi sarcoma）與 bexarotene gel（CTCL）的適應症互換1 次
牽涉章節：Ch.185 Retinoids
Isotretinoin 憂鬱／自殺個案報告（流行病學未證實風險升高）Isotretinoin and depression/suicide reports1 題105 年
口服 retinoid 須監測肝功能（transaminase >3 倍上限停藥）Liver function monitoring with oral retinoids1 題105 年
Retinoid 致 TG 上升（eruptive xanthoma、胰臟炎），達 800 mg/dL 停藥Triglyceride threshold for stopping retinoids1 題105 年
- 105 年第 8 題C問 isotretinoin 治療中三酸甘油酯（triglyceride）的停藥門檻
牽涉章節：Ch.185 Retinoids
Tretinoin 0.025% 與 0.1% 療效相同，療效與刺激程度無關Topical retinoid efficacy not tied to irritation/concentration1 題陷阱 1 次106 年
- 106 年第 13 題②誘答問外用 A 酸（topical retinoids）療效與刺激程度、濃度的關係（陷阱：說刺激越大越有效、濃度越高越好）
常被當成陷阱的錯誤觀念
- 以為外用 retinoid 療效與刺激程度相關、濃度越高越好（已被推翻）1 次
牽涉章節：Ch.185 Retinoids
外用 retinoid 使用頻率依皮膚反應個別調整Titrating topical retinoid frequency1 題陷阱 1 次106 年
- 106 年第 13 題③④誘答問外用 A 酸的使用頻率如何決定（視皮膚反應調整）；問外用 A 酸的使用頻率（陷阱：說一律早晚各使用一次）
常被當成陷阱的錯誤觀念
牽涉章節：Ch.185 Retinoids
外用 retinoid 可預期局部刺激（紅、脫屑），第一個月高峰後減輕Expected irritation from topical retinoids1 題106 年
Topical tretinoin 適應症：acne、photoaging、melasma（非 psoriasis）Topical tretinoin indications1 題陷阱 1 次115 年
- 115 年第 29 題A誘答問外用 tretinoin 的適應症（陷阱：把 psoriasis 列入，乾癬用的是 tazarotene）
常被當成陷阱的錯誤觀念
- 以為外用 tretinoin 適用於 psoriasis1 次
牽涉章節：Ch.185 Retinoids
本章考題也考到的其他章考點（35）
考題
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官方答案：D
D 正確，答案 D。
- A錯誤Topical tretinoin 在美國核准的適應症是 acne、photoaged skin 與 melasma；外用 retinoid 中核准用於 psoriasis 的是 tazarotene。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3399
- B錯誤Alitretinoin gel 核准用於 cutaneous Kaposi sarcoma，不是 CTCL。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3399
- C錯誤Topical bexarotene 核准用於 cutaneous T-cell lymphoma，不是 Kaposi sarcoma；兩者對調了。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3399
- D正確（本題答案）Tazarotene 核准用於 acne、psoriasis 與 photoaging；治療 psoriasis 時因刺激性常與外用類固醇併用。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3399；Fitzpatrick 9e ch.185 p.3400
官方答案：C
①②③正確，答案 C。
附註③ 依官方答案判為正確；Fitzpatrick 9e 未直接說「可繼續服用」，僅提及對既有不孕問題者可能影響精子生成。男性不孕門診研究（Samplaski 等，Fertil Steril 2013）顯示 finasteride 可使部分男性精蟲數下降、停藥後多明顯回升，作者建議精蟲過少的 subfertile 男性停藥、想生育者謹慎使用，與課本觀點相符。
官方答案：A
A 錯誤，答案 A。
附註Fitzpatrick 未直接比較 eyelids 與 scrotum 的吸收，答案 A 依 Fig. 183-2（scrotum 為最高吸收部位）判斷；B 的「每週 45 g」與 C 的「停藥後回復」課本未明寫具體數字或色素可逆性。
官方答案：A
①③正確，答案 A。
- ①正確必須告知病人可預期出現以紅與脫屑為特徵的局部刺激；這是外用 retinoid 最常見的副作用，通常在第一個月達高峰後減輕。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3401；Fitzpatrick 9e ch.185 p.3402
- ②錯誤「療效與刺激程度相關」的觀念已被大型對照試驗推翻：0.025% 與 0.1% tretinoin 療效相同，但前者刺激明顯較少，所以不是濃度越高越好。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3401
- ③正確外用 retinoid 的使用頻率應個別化，依皮膚反應調整（individualized and titrated depending on the skin reaction）。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3401
- ④錯誤不同於多數藥物固定一天一次或兩次，外用 retinoid 的給藥頻率應依皮膚反應個別調整，沒有一律早晚各一次的規定；刺激時可暫時減少頻率或用量。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3401；Fitzpatrick 9e ch.185 p.3402
官方答案：B
B 錯誤，答案 B。
- A正確有個案報告指出 isotretinoin 與嚴重憂鬱及自殺企圖相關；不過大型流行病學研究並未顯示其精神疾病風險高於使用抗生素的痤瘡病人。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3403
- B錯誤（本題答案）男性使用 retinoid 不會造成精子生成、型態或活動力異常，沒有「受孕前一個月停藥」的要求；避孕規定（治療中及停藥後 1 個月）是針對有生育能力的女性。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3402；Fitzpatrick 9e ch.185 p.3403
- C正確Triglyceride 上升可導致 eruptive xanthomas 與急性胰臟炎；達 800 mg/dL 時須停藥。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3403
- D正確口服 retinoid 治療前須檢測 baseline 血脂、CBC 與 liver enzymes；transaminase 超過正常上限 3 倍應停藥。Fitzpatrick 9e ch.185 p.3403
官方答案：C
C 正確，答案 C。
附註Fitzpatrick 9e 未討論經前惡化的機轉，A 為錯誤是依官方答案與題意判斷。
