Ch.165 Varicella and Herpes Zoster 水痘與帶狀疱疹

1. Overview & Virology（總覽與病毒學）

• Varicella（chickenpox）與 herpes zoster（shingles）是同一病毒 varicella-zoster virus（VZV） 造成的兩種臨床疾病；差異來自宿主免疫反應與致病過程，而不是病原不同102-49。p.3035
• Varicella = 易感者的 exogenous primary infection；herpes zoster = 先前 varicella 後潛伏在 ganglionic neurons 的 endogenous virus 再活化102-49，表現為單側 radicular pain 與 dermatomal vesicular eruption。p.3035
• Varicella 之後在 sensory 與 autonomic neurons 形成終生潛伏感染，並產生對 VZV 的宿主免疫；herpes zoster 最常見於老年人與免疫低下者。p.3035
• 1892 年即有兒童接觸 herpes zoster 成人後發生 varicella 的報告；後來核酸分析證實同一病人的 varicella 與之後 herpes zoster 分離出的病毒相同。p.3035–3036

Virology（病毒學）

• 所有 herpesviruses 形態上無法區分，都能建立終生潛伏感染。VZV 與 HSV（type I、II）因為初次感染後潛伏於 sensory neurons，歸為 α-herpesviruses102-49。p.3047
• Genome 至少 71 個基因；immediate early gene products 調控複製；early gene products（如 VZV thymidine kinase、VZV DNA polymerase）支持複製；late genes 編碼結構蛋白。p.3047
• 只有 1 個 serotype，但有 7 或 8 個 genotypes（clades），呈地理分隔與重組；核苷酸序列差異可區分 wildtype 與 vaccine strains。p.3047

Fitzpatrick 本章沒有以 HHV 編號稱呼 VZV。

2. Epidemiology of Varicella（水痘流行病學）

• 溫帶地區（未接種疫苗時）為 endemic，冬春季節性流行；歐美疫苗前 90% 病例 <10 歲，<5% 在 15 歲以上。p.3036
• 美國 1988–1995（疫苗前）每年約 11,000 住院、100 死亡；嬰兒與成人的住院與死亡風險遠高於兒童，多數死亡發生在原本健康者。p.3036
• Tropical／semitropical 國家平均發病年齡較高、成人易感性顯著較高；來自 Philippines、Mexico 等地的易感醫護人員可能造成顯著的（significant）nosocomial varicella 風險。p.3036
• 美國兩劑疫苗覆蓋率在幼童已 >90%：incidence 與門診 decline >85%、住院 decline ≥93%；未接種的嬰兒與成人也下降（herd immunity）；varicella 相關死亡現在罕見。p.3036
• Highly contagious：家中易感手足 attack rate 87%、病房易感病人近 70%；>95% 病例有臨床表現。p.3036
• 典型病人（typical patient）傳染期：出疹前 1–2 days 到出疹後 4 或 5 days（最後一批水疱結痂）；免疫低下者可能連續出疹一週以上，傳染期較長。p.3036
• Incubation period 平均 14–17 days（range 10–23 days）；接受 VZIG 被動免疫或暴露後接種疫苗者可能延長。p.3036
• 主要傳播途徑：呼吸道 airborne droplets／aerosols，也可直接接觸；varicella crusts 不具傳染性。咽部分泌物很少培養出 VZV，但多數病人以 PCR 可在 oropharynx 測到 VZV DNA。p.3036
• Varicella 通常帶來終生免疫；再暴露會 boost 免疫（subclinical reinfection）。多數報告的「第二次 varicella」是誤診；免疫低下者的第二次 varicella 通常是 herpes zoster 的皮膚散播；即使嚴重免疫低下者再暴露後也極少發生第二次 varicella。p.3036
• Modified varicella：嬰兒早期（early in infancy）有母體抗體、或 VZIG／疫苗暴露後預防後發生。Breakthrough varicella：接種者再暴露 wildtype VZV 而發病，常較輕微；兩者都對易感接觸者具傳染性。p.3036

3. Epidemiology of Herpes Zoster（帶狀皰疹流行病學）

• 全年零星發生，無季節性，與 varicella 盛行無關；沒有令人信服的證據顯示 herpes zoster 可因接觸 varicella 或 herpes zoster 病人而得到。p.3036
• 社區族群 incidence 2–5 per 1000 person-years；老年人 8–12 per 1000 person-years。p.3036、p.3038
• 作者估計美國每年至少 1.5 million 新病例，超過一半在 ≥60 歲。p.3038
• Major risk factors：age，以及 VZV-specific cell-mediated immunity 下降；10% 的 herpes zoster 發生在免疫低下者（bone marrow／solid organ transplants、hematologic 與 solid malignancies、SLE、RA 等；免疫相關疾病病人的許多 herpes zoster 是化療、免疫調節劑或類固醇治療所致〔are the result of〕）。p.3038
• HIV：herpes zoster 是明顯且早期的 opportunistic infection，常是免疫缺陷的第一個徵象，年輕人發生 herpes zoster 應考慮 HIV。p.3038
• 其他曾報告的相關因子：female sex、該 dermatome 的 physical trauma、IL-10 gene polymorphisms、family history、white race。p.3038
• Recurrence 報告為 1%–6%；Shingles Prevention Study 安慰劑組第二次發作 incidence 不到第一次的 1/10。免疫低下者較常復發，也較可能 multidermatomal 或 bilateral。p.3038
• 免疫正常者疑似多次 herpes zoster（尤其同一 dermatome），較可能是 recurrent zosteriform herpes simplex；免疫正常者第二次 herpes zoster 幾乎總是在不同 dermatome。p.3038–3039
• 傳染力低於 varicella：家中易感者接觸 herpes zoster 後發生 varicella 的比率似乎約為接觸 varicella 的 one-third。無併發症者水疱／膿疱可分離出病毒達 7 days（免疫低下者更久）；無併發症者似乎經直接接觸病灶傳播，但也有 airborne 傳播紀錄；disseminated herpes zoster 需 airborne 加 contact precautions。p.3039
• 一項近期研究（a recent study）顯示 age-specific incidence 在過去 6 個 decades 上升 >4-fold，但此上升早於 varicella 疫苗、也發生在沒有疫苗計畫的國家，因此 varicella 接種造成成人外源暴露減少無法解釋此上升。p.3039

4. Pathogenesis（致病機轉）

Varicella

• 由上呼吸道與 oropharynx 黏膜進入，感染 tonsillar T cells，經血液與淋巴散播（primary viremia）→ reticuloendothelial system 為潛伏期主要複製處；innate immunity（interferon、NK cells）延遲複製與出疹。p.3047
• 感染後約 10–14 days 發生較大的 secondary viremia → 全身症狀與皮疹；cyclic viremia 造成一批批皮疹，正常宿主約 3–5 days 後由 VZV-specific 免疫反應（主要是 T cell–mediated）終止。病毒在 mononuclear leukocytes（主要 lymphocytes）中循環。p.3047
• T cell–mediated immunity 是從 varicella 康復所必需；varicella 期間產生的免疫記憶終生持續，是保護免於第二次 varicella 與 herpes zoster 所必需（essential）。p.3047

Herpes zoster

• Varicella 時病毒由皮膚／黏膜病灶進入感覺神經末梢，沿感覺纖維到 sensory ganglia，在 neurons 建立終生潛伏；viremia 可能是另一個進入途徑。p.3047–3048
• 潛伏病毒密度在支配 varicella 皮疹最密區域的神經節最高 → herpes zoster 最常見於 trigeminal 的 ophthalmic division 與 T1–L2 的 dermatomes。p.3047–3048
• 潛伏 VZV 產生 latency-associated transcript（LAT），但不產生 infectious virus；不過可能零星再活化而產生 infectious virus，也可能再活化而不造成明顯疾病（contained reactivations，推測因既有或快速動員的免疫終止複製），其釋出的少量抗原被推測可刺激並維持免疫。p.3048
• VZV-specific T cell–mediated immunity 降到某臨界值以下時，病毒在神經節內增殖擴散 → neuronal necrosis 與強烈發炎（常伴嚴重 neuropathic pain）→ 沿感覺神經 antidromically 下行到皮膚形成成群水疱。p.3048
• 向近端沿 posterior nerve root 擴散可能造成 local leptomeningitis、CSF pleocytosis、segmental myelitis；anterior horn motor neurons 感染與 anterior root 發炎 → 可能伴隨皮疹出現的（may accompany）local palsies。Herpes zoster 時也有 viremia。p.3048

Pain & PHN（疼痛機轉）

• 似乎涉及多種重疊機轉，因人因時而異：周邊神經與神經節受傷 → neuropathic pain；皮膚發炎 → nociceptive pain。p.3048
• 屍檢：只有持續疼痛的病人有 dorsal horn atrophy 與 sensory ganglia 的 cell、axon、myelin loss 及 fibrosis。受損 primary afferents 可能自發放電、對周邊與 sympathetic 刺激過敏，進而可能使 CNS neurons 敏感化（central sensitization）→ 臨床上的 allodynia。p.3048

McKee 補充

• Viremic stage 由 T-cells 把 VZV 帶到皮膚；皮膚內 cell-free 病毒複製有利人傳人。IgG、IgM、IgA 在水疱後不久出現，只有部分 IgG 終生可測得；varicella 期間與 zoster 至少頭幾天 cell-mediated immunity 下降。McKee p.843
• VZV 可干擾 MHC class I、II 表現而延遲清除感染細胞；glycoprotein E（gE）是病毒複製所必需，並參與 cell-to-cell spread。McKee p.843

5. Clinical Features: Varicella（水痘臨床表現）

Prodrome & rash（前驅與皮疹）

• 幼童少有前驅症狀；較大兒童與成人常有 2–3 days 輕微發燒、畏寒、倦怠、頭痛、食慾差、背痛，部分有喉嚨痛與乾咳。p.3039
• 未接種者皮疹通常由 face、scalp 開始，迅速擴展到 trunk，四肢相對較少（centrally distributed）；肩胛骨之間的背部傾向比肩胛與臀部密，四肢內側多於外側；手掌腳底有少數病灶並不少見；diaper rash、sunburn 等發炎區常較早且較多。p.3039
• 快速演進，最短 12 hours 內由 rose-colored macule → papule → vesicle → pustule → crust。p.3039
• 典型水疱 2–3 mm、橢圓形、長軸與皮紋平行；表淺薄壁、周圍不規則紅暈 → 「dewdrop on a rose petal」；轉為 pustule 後由中央乾燥形成 umbilicated pustule 再結痂。p.3039
• Crusts 於 1–3 weeks 自行脫落，留下淺粉紅凹陷；除非抓破或細菌感染，scarring 罕見；可留 hypopigmented macules 數週到數月；若留疤為凹陷 poxlike。p.3039
• 免疫低下者：病灶可能缺乏周圍紅暈，水疱轉膿疱可能延遲或不發生。p.3039
• 黏膜（口、鼻、咽、喉、氣管、食道、GI、泌尿道、陰道）水疱很快破裂，只剩 2–3 mm 淺潰瘍。p.3039
• 同一區域同時存在各期病灶是特徵。健康兒童平均 250–500 個病灶；家中續發病例比在學校感染者嚴重（推測接觸較密集、病毒量較高）。p.3039
• Fever：通常持續到不再出新疹，高度大致與皮疹嚴重度成正比，重症可達 40.5°C（105°F）；發燒延長或退燒後再燒可能表示續發細菌感染或其他併發症。p.3039
• 最困擾的症狀是 pruritus，通常持續到全部結痂。p.3039

Breakthrough disease（突破性感染）

• 單劑疫苗接種者約 10%–15% 暴露後發生 breakthrough varicella；通常不典型：以 maculopapular 為主、病灶較少（<60）、水疱較少；仍會排出病毒但傳染力一般較低；發燒較少較輕。常規接種第二劑進一步降低 varicella 發生率，並大幅降低（greatly reduced）breakthrough 發生率。p.3041

McKee 補充

• Incubation period 約 2 週；皮疹以 trunk 最明顯，起始為 2–4 mm 紅斑，快速變為易破水疱（dew drops on rose petals）；搔抓可續發 Staphylococcus aureus 或 Streptococcus pyogenes 感染。兒童全身症狀輕微，成人、新生兒與免疫低下者幾乎都嚴重；recurrent varicella 罕見。McKee p.841–842

6. Complications of Varicella（水痘併發症）

• 正常兒童罕有併發症；最常見的是皮膚病灶續發細菌感染（通常 Staphylococci 或 Streptococci）→ 可能造成 impetigo、cellulitis、erysipelas，罕見 necrotizing fasciitis；這些局部感染常致疤痕，罕見 septicemia。產 exfoliative toxin 的 Staphylococci 續發感染水疱時可能（may）形成 bullous lesions。p.3041
• Varicella 常（frequently）併發 invasive group A streptococcal infections，後者通常在出疹後 2 weeks 內，特別兇猛；疫苗前 15%–30% 的 invasive GAS 與 varicella 有關；廣泛接種後，美國 invasive GAS 住院中與 varicella 相關的比例降到 2%。p.3041
• 成人：全身症狀較明顯持久、皮疹較多、併發症較常見。少數（a small number）病人發生 varicella pneumonia，是成人主要的嚴重併發症：出疹後 1–6 days 出現咳嗽、呼吸困難、tachypnea、高燒、pleuritic chest pain、cyanosis、hemoptysis；症狀通常比理學發現嚴重，影像典型為兩側瀰漫 peribronchial nodular densities（集中 perihilar 與 bases）。Mortality 估計 10%–30%；排除免疫低下者並及時抗病毒則 <10%。p.3041

Pregnancy & perinatal（懷孕與周產期）

• 對母親與胎兒都有威脅；但懷孕似乎並未顯著增加 varicella pneumonia 的發生率或嚴重度。除早產或母親死亡外，懷孕期 varicella 並未實質增加胎兒死亡。p.3041
• Congenital varicella syndrome：母親於懷孕前 20 weeks 感染，整體風險約 1%；13–20 weeks 風險最高（2%）。p.3041
• Perinatal varicella（出生 10 days 內發生）遠比數週後感染嚴重。p.3041

Immunocompromised & CNS（免疫低下與神經併發症）

• 免疫低下者：持續高量 viremia、皮疹更廣、新水疱期延長、臨床顯著內臟侵犯；嚴重腹痛與背痛常是內臟散播的前驅症狀；可有 pneumonia、hepatitis、encephalitis 及出血性併發症（從 mild febrile purpura 到常致命的 purpura fulminans with DIC）。p.3041
• Reye syndrome（acute encephalopathy + fatty liver）在認識 salicylates 角色並禁用於發燒兒童後已非常罕見。p.3041
• Acute cerebellar ataxia 比其他神經併發症常見（1 in 4000），預後極佳；encephalitis 少得多（1 per 33,000），但常致死或永久神經後遺症；許多病例 CSF 可測到 VZV antigens、antibodies 與 DNA，提示直接感染 CNS。p.3041
• 輕度 aminotransferase 上升常見，但臨床 hepatitis 罕見（免疫低下者除外）。其他罕見：myocarditis、glomerulonephritis、orchitis、pancreatitis、gastritis、腸道潰瘍、arthritis、Henoch-Schönlein vasculitis、optic neuritis、keratitis、iritis。p.3041

McKee 補充

• Purpura fulminans：典型水痘後雙腿對稱性出血壞死病灶，合併 DIC；acquired protein S 或 protein C deficiency 被認為參與致病。Necrotizing fasciitis 是兒童 varicella 可能危及生命（potentially life-threatening）的併發症；較少見併發症另列 rhabdomyolysis。McKee p.842

7. Clinical Features: Herpes Zoster（帶狀皰疹臨床表現）

Prodrome（前驅）

• 受侵犯 dermatome 的疼痛與感覺異常常比皮疹早 1–3 days，偶爾早一週以上；可從表淺癢、刺痛、灼熱到深部劇烈 lancinating pain，常伴皮膚觸痛與 hyperesthesia。p.3041–3042
• 前驅痛可能被誤認為 MI、cholecystitis、renal colic、椎間盤突出等，可能導致誤診。p.3042
• 免疫正常 <30 歲者少有前驅痛，但 >60 歲者多數會有。少數人只有 acute segmental neuralgia 而從未出疹：zoster sine herpete。p.3042

Rash（皮疹）

• 最具特徵的是分布：unilateral，通常侷限於單一感覺神經節支配區。最常侵犯 trigeminal nerve（尤其 ophthalmic division，10%–15%）與 T3 至 L2 軀幹（>50%）；手肘、膝蓋以遠少見。p.3042
• 個別病灶組織學與 varicella 無法區分，但傾向演進較慢，通常是紅斑基底上 closely grouped vesicles（axonal spread），而 varicella 是散在隨機分布（viremic spread）。p.3042
• 時程：紅斑丘疹 → 12–24 hours 內成水疱 → 第 3 天成膿疱 → 7–10 days 乾燥結痂；痂皮通常持續 2–3 weeks。正常人新病灶持續出現 1–4 days（偶爾長達 7 天）。老人最嚴重最久，兒童最輕最短。p.3042

Ophthalmic zoster & cranial nerves（眼部與腦神經）

• Ophthalmic division 皮疹可從眼睛延伸到頭頂，但在前額中線截然停止；只侵犯 supratrochlear、supraorbital 分支時眼睛通常不受影響。p.3042
• Hutchinson sign：鼻尖與鼻側病灶 = nasociliary branch 受侵犯，該分支支配眼睛，讓 VZV 直接進入眼內 → 需仔細評估眼睛；常伴單側 conjunctivitis 與角膜感覺下降，可致 corneal ulceration 與威脅視力的細菌感染。p.3042
• Ophthalmic zoster 病人中眼睛受侵犯 20%–70%。p.3042
• V2、V3 及其他腦神經的 herpes zoster 可在口腔、耳、咽、喉產生症狀與病灶。p.3042
• Ramsay Hunt syndrome：facial palsy + 外耳／耳道／鼓膜 herpes zoster，可伴 tinnitus、vertigo、deafness；源於 facial 與 auditory nerves 受侵犯。耳與外耳道由第 5、7、9、10 腦神經與上頸神經支配，facial nerve 與它們都有吻合，因此任一神經節受侵犯都可能造成 facial paralysis 與耳周病灶。p.3042

Pain & pruritus（疼痛與搔癢）

• Pain 是 cardinal symptom（尤其老人）；有些病人不痛，但 >85%（50 歲以上）在 acute phase（出疹後頭 30 days）有輕到重度 dermatomal pain；有些病人可能以 itching 為主。急性疼痛與身體、情緒、社交功能下降相關。p.3042
• Itching 常是整個急性期明顯且困擾的症狀，常持續到痂皮全部脫落。p.3042

McKee 補充

• 多見於成人（通常老人），最常表現為胸腰段 girdle-like 水疱疹或三叉神經臉部病灶；疼痛／感覺異常後通常 2–4 days 出現 edematous erythematous plaque 上成群水疱，水疱很快變成膿疱，膿疱可融合成 bullae，偶為出血性；極偶爾留疤或 keloid。McKee p.842
• Ramsay Hunt syndrome：第七腦神經 mucocutaneous division 或第八腦神經受侵犯，表現為耳道病灶、facial paralysis、聽覺與前庭症狀。罕見 noncontiguous multidermatomal 侵犯（zoster multiplex）。McKee p.842
• 接種 varicella vaccine 的兒童雖不常見也可發生 herpes zoster，最常侵犯 cervical 與 sacral dermatomes。McKee p.842

8. Complications of Herpes Zoster（帶狀皰疹併發症）

Table 165-1，p.3045。

Cutaneous（皮膚散播與壞疽）

• 免疫正常者仔細檢查時，在原 dermatome 與鄰近 dermatome 以外找到少數水疱並不少見（年齡越大越常見），通常在節段性皮疹一週內出現，數量少時不構成問題。p.3042、p.3045
• 更廣泛散播（25–50 個或更多病灶）呈 varicella 樣（disseminated herpes zoster），可能發生在免疫低下者；若由小而無痛的 dermatomal 病灶擴散，可能被誤認為 varicella。p.3045
• 皮疹特別廣泛時（嚴重免疫低下者常見）可能有 superficial gangrene、延遲癒合與疤痕；續發細菌感染（通常 Staphylococci 或 Streptococci）在免疫正常與低下者都可能延遲癒合並留疤。p.3045
• Ophthalmic zoster：角膜感覺通常下降，嚴重時可能導致 neurotrophic keratitis 合併慢性潰瘍與細菌感染。p.3045

Postherpetic neuralgia（PHN）

• PHN 是最常見且最重要的神經併發症；定義不一（皮疹癒合後仍痛，或出疹後 1、3、4 或 6 個月仍痛）。p.3045
• 系統性回顧（49 篇研究）prevalence 5%–30%。Age 是最顯著的 risk factor；<50 歲免疫正常者罕有持續 ≥3 個月的臨床顯著疼痛。p.3045
• 英國資料（PHN = 出疹後 ≥3 個月仍有任何疼痛）：60–64、65–69、70–74、75–79、80–84 歲分別 11%、13%、15%、18%、21%；meta-analysis：年齡每增 10 歲 PHN incidence 增加 1.22%–3.11%。p.3045–3046
• 其他 risk factors：prodromal pain、急性期劇痛、皮疹廣泛、該 dermatome 顯著感覺異常。p.3046
• PHN 通常在數個月內逐漸緩解，但持續時間隨年齡增加。p.3046
• 疼痛型態：constant pain、intermittent lancinating pain、stimulus-evoked pain；allodynia（正常不痛的刺激引起疼痛）見於約 90% PHN 病人，即使微風或衣物的輕觸也可能引起劇痛。p.3046

Visceral & vascular（內臟與血管）

• Dorsal root ganglia 含 visceral 與 cutaneous afferents，這可能（likely）解釋 herpes zoster 病人也有內臟病灶：thoracic zoster → 胃黏膜病灶；sacral zoster → hemicystitis；其他可致 esophagitis、pleuritis、peritonitis；也可致 ileus、膀胱與肛門功能障礙；經 proprioceptive afferents 傳播也可致 myositis。Enteric neurons 潛伏的 VZV 可能解釋無皮膚病灶的 visceral zoster。p.3046
• Ophthalmic herpes zoster 後延遲出現 contralateral hemiplegia：VZV 感染腦動脈造成 segmental granulomatous angiitis → 對側中風，可在數週到數月後發生（平均 7–8 weeks）；多數病例發生於 ophthalmic herpes zoster 後並侵犯同側 middle 與 anterior cerebral arteries，部分發生於其他 cranial 與 cervical dermatomes 的 herpes zoster 後。p.3046
• Temporal arteritis、MI、aortic aneurysm 與 VZV 再活化的關聯仍有爭議。p.3046
• 多數嚴重併發症在免疫低下者較常見：皮膚壞死與疤痕、cutaneous dissemination；後者可能合併廣泛、常致命的 visceral dissemination（尤其 lungs、liver、brain）。p.3046

HIV / AIDS

• 未接受 combination ART 的 HIV 病人常隨病程進展多次復發（同一或不同、連續或不連續的多個 dermatomes），也可能皮膚與內臟散播。p.3047
• AIDS 病人可出現 acyclovir-resistant VZV 引起的慢性 verrucous、hyperkeratotic 或 ecthymatous 病灶；在有效 ART 年代已罕見。p.3047

McKee 補充

• Hodgkin、non-Hodgkin lymphoma、SLE、接受放療或化療者風險特別高；嚴重 cell-mediated 免疫缺陷時可廣泛散播，有時致命；散播病灶多為水疱、膿疱、出血性大疱、潰瘍與黑色焦痂，偶為 verrucous hyperkeratotic 病灶。內臟侵犯最常見於 lung、liver、brain；腦部最常表現為 progressive leukoencephalitis；VZV 直接侵犯腦動脈可致 cerebral vasculitis 與 hemiparesis／hemiplegia。McKee p.842–843
• Bone marrow transplantation 後第一年 herpes zoster 發生率可高達 40%–50%。Herpes zoster 是 HIV 病人（含兒童）接受 HAART 時 IRIS 的公認皮膚表現。Verrucous VZV infection 也曾報告於一位腎移植病人（a renal transplant recipient）。McKee p.843

9. Diagnosis（診斷）

Clinical diagnosis（臨床診斷）

• Varicella 通常可依皮疹外觀與演進診斷，尤其前 2–3 weeks 有接觸史；快速演進與各期病灶同時存在可與多數全身性皮疹區分。p.3048
• Disseminated herpes zoster 可能被誤認為 varicella；disseminated HSV 也可能像 varicella，但罕見且只見於嚴重免疫低下者，通常在原發／復發部位（口、外生殖器）周圍病灶集中，並常有明顯中毒症狀與內臟侵犯。p.3048
• Herpes zoster：出疹前前驅痛常與其他局部疼痛混淆；出疹後皮疹特徵與 dermatomal 位置加上 dermatomal pain 與感覺異常，通常使診斷明顯。p.3048
• 口或生殖器附近的一簇水疱可能是 herpes zoster，也可能是 recurrent HSV；zosteriform herpes simplex 常無法在臨床上與 herpes zoster 區分；在沒有明顯嚴重免疫缺陷時，同一 dermatome 多次復發的病史可區分 zosteriform herpes simplex 與 herpes zoster。p.3049

Histopathology & Tzanck（病理與 Tzanck 抹片）

• Varicella 與 herpes zoster 的病灶在病理上無法區分。感染始於 basal layer（stratum germinativum）與 stratum spinosum 的上皮細胞；papule 在 12–24 hours 內變成 intraepithelial vesicle。p.3049
• 受感染上皮細胞：acanthosis、ballooning degeneration、eosinophilic（acidophilic）intranuclear inclusion bodies、multinucleated giant cells（受感染細胞與鄰近細胞融合）；水疱液含大量 cell-free infectious virus；下方真皮 edema 與 mononuclear cell infiltration。p.3049
• Multinucleated giant cells 與 acidophilic intranuclear inclusions 可區分 VZV 與 poxviruses、Coxsackieviruses、echoviruses 等其他水疱疹，但無法區分 HSV。Tzanck smear 取水疱底部刮取物，以 H&E、Giemsa 等染色即可看到。p.3049

McKee 補充：Histopathology

• VZV（varicella 或 zoster）病灶一般與 herpes simplex 無法區分；有人認為後者（HSV）發炎較明顯。特徵為 intraepidermal blisters 合併 intracellular edema 與帶 inclusion bodies 的 multinucleate epithelial cells；真皮浸潤與 fibrinopurulent exudate 常見但不具診斷性；表皮內與真皮出血常比 HSV 多。McKee p.844
• AIDS 的 wartlike 病灶：hyperkeratosis、verruciform acanthosis、病毒細胞病變，常幾乎沒有 cytolysis，真皮發炎少；cytopathic changes 可能很少，常需多切片或 PCR 等輔助檢查。免疫抑制者病程拖長時切片可呈 lichenoid inflammatory reaction pattern。McKee p.844–845
• 早期 herpes zoster 切片可能在 hair follicles 看到 VZV 感染細胞，提示 VZV 經 myelinated nerves（終止於 follicular isthmus）到皮膚，只侵犯 folliculosebaceous units 可能（may）早於典型水疱，並可與 recurrent HSV 區分（HSV 經 nonmyelinated nerve twigs 到皮膚）。McKee p.845
• 極罕見（very rarely）只表現為 dermal vasculitis 而無表皮變化；另一罕見表現為只侵犯 eccrine 上皮（herpetic syringitis）。McKee p.845
• Wolf isotopic response：癒合 zoster 疤痕處出現的皮膚反應，包括 pseudolymphoma、granulomatous vasculitis、granulomatous folliculitis、granuloma annulare、lichen planus、reactive perforating collagenosis、lichen sclerosus、cutaneous Rosai-Dorfman disease。McKee p.845
• Shingles 的 spinal ganglia 可見壞死與發炎，有時可見 intranuclear inclusions；可用 EM、immunofluorescence、培養、PCR、in situ hybridization 或 immunohistochemistry 確認；serology 不如快速抗原檢測有用，只在後期見到 rising titer 時有價值。McKee p.845

Laboratory tests（實驗室檢查）

• PCR 是 the best diagnostic test（sensitivity 與 specificity 很高、容易取得、約 1 day 或更短出結果）。Vesicle fluid 是 the best specimen，但 lesion scrapings、crusts、tissue biopsy、CSF 同樣有用；PCR 可區分 VZV 與 HSV，以及 wildtype 與 Oka vaccine strain。p.3049
• Virus isolation 較不敏感、可能需一週以上，但是唯一能得到 infectious VZV（如做藥物敏感性）的方法；VZV 極不穩定，確診病例培養一般只有 30%–60% 陽性；應取含清澈液體的新水疱並立即接種；膿疱化後分離率快速下降，crusts 幾乎分離不到。p.3049
• 新鮮水疱或水疱前期病灶的 immunofluorescent／immunoperoxidase staining 比培養顯著更常（significantly more often）也更快測到 VZV；enzyme immunoassays 也可快速偵測抗原；這些方法比 PCR 稍快，但 sensitivity、specificity 不如 PCR，PCR 仍是首選。p.3050
• Serology：需急性期與恢復期血清，很少用於診斷；較重要的是找出需隔離或預防的易感者。ELISA 常缺乏 sensitivity，在相當多已免疫者（尤其接種過疫苗者）測不到抗體；false-positive 較少見但仍是問題，尤其在醫護人員。p.3050–3051

10. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 165-2，p.3049。PLEVA = pityriasis lichenoides et varioliformis acuta。

11. Antiviral Agents（抗病毒藥物）

• 有效藥物：nucleoside analogs acyclovir、famciclovir、valacyclovir、brivudin，及 pyrophosphate analog foscarnet。p.3051
• Acyclovir 與 penciclovir 是 guanosine analogs，由 VZV thymidine kinase 選擇性磷酸化（不是細胞 TK 的好受質，因此在未感染細胞不活化、無毒性）；再由細胞酵素轉成 triphosphate，抑制 viral DNA polymerase。p.3051
• VZV 對 acyclovir 與 penciclovir 的敏感度約比 HSV 低 tenfold。p.3051
• Prodrugs：valacyclovir（acyclovir 的 valine ester）、famciclovir（penciclovir 的 prodrug）口服吸收較 acyclovir 好且穩定 → 血中抗病毒活性高得多（much higher）、給藥次數較少。p.3051
• Brivudin：thymidine analog，也由 viral TK 活化，對 VZV 活性很高；未在美國核准，部分原因是與 5-fluorouracil 有潛在致命交互作用。p.3051
• Foscarnet：second-line，作用在 viral DNA polymerase 的 pyrophosphate-binding site；不需 TK 磷酸化 → 對 TK 減少或改變的 nucleoside-resistant 突變株有效，但毒性較 nucleoside analogs 高。Cidofovir 因毒性為 third-line。p.3051
• Amenamevir：helicase-primase inhibitor，對 acyclovir-resistant VZV 與 HSV 有效；日本 herpes zoster 病人每日單次 400 mg 與 valacyclovir 1 g 每日三次一樣有效且耐受。p.3051
• Topical antiviral：varicella 無角色；herpes zoster 效果有限、不建議。標準治療為口服或注射全身治療。p.3051
• Acyclovir-resistant VZV 見於嚴重免疫抑制者（如 advanced AIDS）；通常因 viral TK 基因突變 → 與 ganciclovir、valacyclovir、famciclovir、penciclovir 交叉抗藥；通常對 foscarnet 有反應，對 amenamevir 敏感。p.3051

12. Treatment of Varicella（水痘治療）

Topical / supportive（局部與支持）

• 健康兒童的 varicella 一般良性自限。可能止癢的方法：cool compresses、calamine lotion 或 Caladryl Clear（zinc acetate 0.1% + pramoxine 1%）、加 baking soda 或 colloidal oatmeal 的溫水浴、口服 antihistamines。p.3051
• 不應使用含 glucocorticoids 的乳霜／乳液與 occlusive ointments；可能需要（may be needed）退燒藥，但 必須避免 salicylates（Reye syndrome）。p.3051
• 輕微細菌感染用 warm soaks；bacterial cellulitis 需對 Staphylococcus aureus 與 group A β-hemolytic streptococcus 有效的全身抗生素。p.3051

Antiviral therapy（抗病毒）

• 健康兒童（2–12 歲）RCT：出疹 24 hours 內開始口服 acyclovir（20 mg/kg 每日 4 次 × 5 天）只 modestly 減少病灶數與病程；超過 24 小時開始無效。p.3051
• 因益處有限，不建議免疫正常兒童常規抗病毒治療；有些專家在不考慮費用、能於 24 小時內開始、需加速痊癒時使用；家中續發病例（通常較嚴重、也較易早期治療）可考慮 acyclovir。p.3052
• 作者建議口服抗病毒（以 valacyclovir 或 famciclovir 較佳）用於：>12 歲、慢性皮膚或肺部疾病或其他衰弱疾病、長期 salicylate 治療、短期／間歇／吸入 corticosteroids 者（中重度 varicella 風險增加）。p.3052
• 青少年（13–18 歲）RCT：早期口服 acyclovir 800 mg 每日 5 次 × 5 天減少最大病灶數與停止出新疹的時間；年輕成人 RCT：24 小時內開始 acyclovir 800 mg 每日 5 次 × 7 天顯著縮短結痂時間、病灶範圍與症狀；成人常規治療似乎合理。p.3052
• 懷孕：許多醫師因胎兒風險未知，不對無併發症的 varicella 開口服 acyclovir；有些建議第三孕期治療；有限的登錄資料未發現毒性。作者建議懷孕婦女若有廣泛皮疹、中毒症狀、全身感染徵象或風險因子（如使用免疫抑制劑）應治療。p.3052
• Varicella pneumonia（免疫正常成人）：uncontrolled trials 提示住院 36 hours 內開始 IV acyclovir（10 mg/kg q8h）可減少發燒與呼吸急促、改善氧合；encephalitis、meningoencephalitis、myelitis、眼部併發症也應用 IV acyclovir。p.3052
• 免疫低下者：出疹 72 hours 內開始 IV acyclovir 可減少危及生命（life-threatening）的內臟併發症；IV acyclovir 是明顯免疫缺陷者的標準治療；輕度免疫低下者口服 famciclovir 或 valacyclovir 應足夠（但無對照試驗）；IV 治療者在不再出新疹且穩定時可改口服。p.3052–3053

Table 165-3，p.3052。註 a（出自 ACIP 2007 建議）：中重度風險的健康者（>12 歲、慢性皮膚或肺病、長期 salicylate、短期／間歇／吸入 corticosteroids）應考慮口服 acyclovir，或較佳的 famciclovir、valacyclovir。

13. Treatment of Herpes Zoster & PHN（帶狀皰疹與 PHN 治療）

Topical（局部）

• 急性期 cool compresses、calamine lotion 或 Caladryl Clear、cornstarch、baking soda 可能減輕症狀並加速水疱乾燥；不應使用 occlusive ointments 或含 glucocorticoids 的製劑；topical antiviral 無效。續發細菌感染不常見，用 warm soaks；cellulitis 需全身抗生素。p.3053

Antiviral therapy（抗病毒）

• 目標：限制原 dermatome 疼痛與皮疹的範圍、時間、嚴重度，並預防他處病灶。除 PHN 外，多數併發症（含 vasculopathy）來自病毒持續複製擴散，可能藉早期有效抗病毒預防。p.3053
• 老年 herpes zoster 病人於出疹 72 hours 內治療可縮短皮疹癒合時間、急性疼痛時間與嚴重度；部分研究也縮短慢性疼痛，但 FDA 未核准這些藥物用於預防 PHN。各藥比較的 RCT 結果相當。p.3053
• 對老年人，口服 acyclovir、famciclovir、valacyclovir 都可接受，但偏好 famciclovir 或 valacyclovir（每日三次、口服生體可用率較高、血中濃度較高較穩定）。p.3053
• 超過 72 小時開始的效用未經證實；但作者認為以下情況即使超過 72 小時仍宜開始：cranial nerve 侵犯（如 ophthalmic zoster）、仍持續出新水疱、高齡（免疫反應可能延遲）。p.3053
• Ophthalmic zoster：多數情況應請眼科檢查（如眼睛有任何侵犯證據、nasociliary nerve 受侵犯）；口服 acyclovir 在 RCT 中可預防眼部併發症；famciclovir、valacyclovir 效果似乎相當且較被偏好。p.3053
• 免疫低下者：RCT 中 IV acyclovir（500 mg/m² q8h × 7 days）可停止局部與皮膚散播病灶的進展，加速病毒清除並明顯（markedly）減少後續內臟與進行性皮膚散播（progressive cutaneous dissemination）；疼痛較快消退、PHN 較少，但差異無統計意義。輕度免疫低下且局部 zoster 者，口服 famciclovir 或 valacyclovir 通常即足夠；口服 famciclovir 與口服 acyclovir 在移植或化療後局部 zoster 的 RCT 中效果相當，但口服 famciclovir 或 valacyclovir 仍較口服 acyclovir 被偏好（preferable）。p.3053–3054

Table 165-4，p.3053。註 a：famciclovir 或 valacyclovir 較佳（口服生體可用率較高、VZV 對 acyclovir 與 penciclovir 敏感度較 HSV 低、藥物進入 VZV 複製組織存在屏障〔the existence of barriers〕）。

Anti-inflammatory therapy（類固醇）

• RCT 顯示 acyclovir 加 glucocorticoids 不改變慢性疼痛（PHN）發生率；但多數試驗中可減少急性疼痛，一項試驗縮短恢復睡眠、日常活動與停用止痛藥的時間。p.3054
• 有些專家主張用於無禁忌、中重度疼痛的健康老人；另一些認為副作用大於益處——作者同意後者，不建議此情境使用 glucocorticoids。p.3054

Analgesics（止痛）

• 急性疼痛越重是 PHN 的 risk factor，且可能造成 central sensitization → 積極止痛合理；以標準化量表評估，目標為 0–10 分 <3 且不影響睡眠。p.3054
• 老人早期 herpes zoster 的 RCT：oxycodone（而非 gabapentin）對中重度疼痛比安慰劑顯著更有效；單次 900 mg gabapentin 在 crossover study 比安慰劑止痛好；該 oxycodone 試驗未設計分析 PHN，也沒有其他對照試驗評估急性期 opioids 或 gabapentin 對後續 PHN 的影響。p.3054
• 止痛不足時考慮 regional 或 local anesthetic nerve blocks；RCT：單次 epidural corticosteroids + local anesthetics 減少急性疼痛，但未能預防 PHN。p.3054

Treatment of PHN（PHN 治療）

• PHN 難治，但多數病人會自行緩解（常需數個月）；嚴重度與持續時間與年齡相關。臨床上提倡的療法很多，但多數未經對照試驗驗證。p.3054
• RCT 證實有效：gabapentin、pregabalin、tricyclic antidepressants、opioid analgesics、tramadol、5% lidocaine patch、high-concentration capsaicin patch；依副作用、交互作用、共病與偏好選擇。平均約 30%–60% 病人達到足夠止痛（0–10 分降到 <3，或 VAS 減少 50%）。p.3054

14. Prevention of Varicella（水痘預防）

Varicella vaccine（水痘疫苗）

• Live attenuated Oka VZV 疫苗對易感兒童有免疫原性與保護力；易感成人間隔 4–8 weeks 打兩劑結果相似。接種者 breakthrough 每年 1%–3%（累積約 15%），未接種兒童 attack rate 每年 8%–13%。p.3054
• FDA 1995 年核准 Oka/Merck varicella vaccine；2005 年核准 MMRV 用於 12 個月至 12 歲兒童常規接種。p.3055
• ACIP：健康兒童 ≥12 個月與所有無免疫證據的青少年和成人接種 兩劑 0.5-mL；只打過一劑者建議 second-dose catch-up。應特別找出並接種的易感成人：醫護人員、可能傳染免疫低下者或易感孕婦的家人、易傳播環境工作者（教師、托育人員、機構住民與員工）、曾有傳播報告的環境（大學生、矯正機構、軍人）、未懷孕育齡女性、家中有兒童的青少年與成人、國際旅客。p.3055
• 疫苗誘發免疫不如野生病毒感染穩固，持續時間仍未知；兒童的實際效果略低於試驗，學校與托育仍有 breakthrough 爆發；數項研究顯示效果在 10 年內下降。CDC 資料：breakthrough 年發生率由接種後 1 年內 1.6、5 年 9.0、到 9 年 58.2 cases per 1000 person-years。p.3055
• 較新報告：25%–30% breakthrough 病例並不輕微，臨床上類似未接種者，且常與未接種者一樣具傳染性。p.3055
• 安全性高，主要為輕微皮疹與注射部位反應；嚴重不良事件罕見（2.6/100,000 doses），多數無法確立因果。p.3055
• 接種者也會發生 herpes zoster，但比野生病毒 varicella 後少；一個 managed care plan 中 <18 歲接種兒童的 herpes zoster incidence 比未接種者低 79%，其中一半由 Oka vaccine virus、一半由 wildtype VZV 引起（未接種兒童全為 wildtype）。p.3055

Postexposure prophylaxis（暴露後預防）

• 暴露風險期：出疹前 1–2 days 到結痂進行中；措施包括 varicella vaccine、high-titer VZIG（VARIZIG）、acyclovir chemoprophylaxis。p.3055
• Varicella vaccine：免疫正常兒童暴露後 3 days 內接種可預防或減輕病情；免疫低下者無相關資料。ACIP 建議未接種的易感免疫正常者以疫苗做暴露後預防（疫苗誘發長期免疫，且比 VARIZIG 便宜很多）。p.3055
• VARIZIG：來自高 anti-VZV IgG 血漿的 purified human immune globulin，可考慮用於暴露後重症風險高者；依體重給藥，as soon as possible，preferably 在 96 hours 內，目前建議允許最多 10 days；保護是暫時的。p.3055
• Acyclovir chemoprophylaxis：家中暴露的易感兒童接受後無發病或較輕；時機很重要，尤其太早給可能無法產生免疫；免疫低下者缺乏經驗；口服 famciclovir 或 valacyclovir 較口服 acyclovir 被偏好（preferable）。p.3055

Infection control（感染管制）

• 不一定要避免易感健康兒童暴露，但應避免免疫低下者、新生兒與成人（尤其育齡女性）暴露；易感免疫低下者暴露後應減少 glucocorticoids 與免疫抑制劑劑量並給 VariZIG。p.3056
• 醫院與長照人員若無明確 varicella 或 herpes zoster 病史，到職前應檢測 VZV 抗體，易感者接種；未接種的易感人員暴露後應適當休假。p.3056
• 醫院內（in hospitals）建議 airborne + contact precautions（直到全部結痂）：varicella、免疫低下者的 localized herpes zoster、任何 disseminated herpes zoster。Contact precautions：免疫正常者的 localized herpes zoster。p.3056

15. Prevention of Herpes Zoster（帶狀皰疹預防）

• 長期 suppressive acyclovir 只在已證實於特定期間有高風險的免疫低下者可行，例如 bone marrow 或 solid organ 移植後一年。p.3056

Live attenuated zoster vaccine（ZVL；Zostavax®）

• Live attenuated Oka VZV zoster vaccine 可增強老人 VZV-specific cellular immunity 以預防或減輕 herpes zoster；理由：老人罹病負擔大、抗病毒需在出疹 72 小時內開始才有最大效益，且即使如此也不能預防 PHN，PHN 治療常無效且老人耐受差。p.3056
• 2006 年 ACIP 建議 ≥60 歲 成人常規接種 ZVL。依據 Shingles Prevention Study（38,546 名 ≥60 歲成人）：burden of illness 降 61.1%、clinically significant PHN 降 66.5%、herpes zoster incidence 降 51.3%。Clinically significant PHN 定義：herpes zoster 引起的疼痛不適 0–10 分 ≥3，持續超過出疹後 90 days。p.3056
• 注射部位反應較多但多輕微；嚴重不良事件、住院、死亡與安慰劑相當。p.3056
• 效果隨時間下降，但持續到接種後 5–7 years，之後明顯下降。真實世界研究顯示 ≥70 歲接種者效果與較年輕者相似；對 PHN 的效果較高且隨時間保存較好；也減少 ophthalmic zoster 與前驅痛。p.3056
• ACIP 目前無再接種建議。50–59 歲 RCT 效果 69.8%，FDA 據此擴大適用年齡，但 ACIP 仍維持 ≥60 歲；FDA 與 ACIP 都沒有設年齡上限。p.3056
• 雖高度減毒，ZVL 禁用於免疫低下者；但已有若干免疫低下者接種，不良事件非常罕見。p.3057
• 接種前不需篩檢 varicella 或 herpes zoster 病史，也不需血清檢測；已知 VZV 血清陰性者應依建議接種 varicella vaccine。ZVL 不用於治療急性 herpes zoster 或 PHN；作者認為確診 herpes zoster 發病後間隔 2–3 years 再接種合理。p.3057
• ZVL 接種者把疫苗病毒（vaccine virus）傳給家中易感者的情形未有紀錄；因此接觸免疫低下者、易感孕婦或嬰兒的免疫正常老人應接種，以降低自己發生 herpes zoster 而把 wildtype VZV 傳給易感接觸者的風險；有易感孕婦或免疫低下接觸者的接種者，除非罕見地出現水疱疹（此時標準 contact precautions 即可），不需特別預防措施。p.3057

Recombinant zoster vaccine（RZV；Shingrix®）

• 成分：recombinant VZV glycoprotein E（gE） + AS01B adjuvant（含 monophosphoryl lipid A〔TLR4 agonist〕與 saponin QS21）；2017 年 10 月 FDA 核准用於 ≥50 歲 成人；肌肉注射 2 劑，間隔 2–6 個月。p.3057
• gE 是病毒外套主要成分，為病毒複製與 cell-to-cell spread 所必需，也是 VZV-specific CD4+ T-cell 反應的主要標的；RZV 誘發的 CD4+ T-cell 與體液反應比 ZVL 強得多且持久得多（much more robust and long-lasting）。p.3057
• ZOE-50（平均追蹤 3.2 年）：herpes zoster 整體 efficacy 97.2%，≥70 歲組無下降。ZOE-70（平均 3.7 年）：89.8%（70–79 歲 90.0%、≥80 歲 89.1%）；≥70 歲合併分析：herpes zoster 91.3%、PHN 88.8%。p.3057
• Reactogenicity：ZOE-50 不良事件 RZV 84.4% vs placebo 37.8%；grade 3（影響日常活動）17.0% vs 3.2%；多為注射部位反應與 myalgia、fatigue、headache、shivering、fever、GI 等全身反應。ZOE-70 不良反應與 ZOE-50 相似，≥80 歲者傾向較少；嚴重不良事件與潛在免疫相關疾病與安慰劑相似。p.3057–3058
• 只含 gE subunit，無法複製，沒有疫苗病毒致病風險；數項 Phase I、I/II 與小型 Phase III 研究顯示在 HIV 感染與造血幹細胞移植等免疫抑制者安全且具免疫原性；可與其他疫苗同時接種，也可用於曾接種 ZVL 或曾得 herpes zoster 者。p.3058
• 合併資料顯示 efficacy 由第 1 年 97.6% 降到第 4 年 87.9%；若持續下降，50 歲接種者日後可能需要追加。AS01B 是否誘發或加重自體免疫疾病仍是理論上的疑慮。p.3058

Table 165-5，p.3058。這些建議是既有 ZVL（免疫正常 ≥60 歲）建議的補充；RZV 可與其他成人疫苗在不同部位同時接種。