Ch.46 Erythema Annulare Centrifugum and Other Figurate Erythemas 離心性環狀紅斑與其他環狀紅斑

1. Figurate Erythemas: Overview（環狀紅斑總論）

• Figurate（reactive）erythemas：一群以 annular、polycyclic 和／或 arcuate 紅斑為特徵的皮疹；原型是 erythema annulare centrifugum（EAC）。p.765
• EAC 一詞由 Darier 於 1916 年首用：離心擴大、帶 trailing scale 的 annular 或 polycyclic 紅色斑塊。p.765
• 分類有爭議：有些作者認為 superficial 與 deep EAC 是不同疾病，也有人認為 EAC 是一種 clinical reaction pattern，而非特定的 clinicopathologic entity。p.765
• McKee：病理醫師常把 gyrate erythema 當成描述「cuffed」perivascular lymphocytic infiltrate 的通稱，不應視為特定疾病；早期文獻可能常把不同疾病歸在一起，因此建議不要用這些名稱指稱特定疾病。McKee p.284

p.765、p.767–772；Table 46-3，p.773。

2. EAC: Epidemiology & Clinical Features（EAC 流行病學與臨床）

Epidemiology（流行病學）

• 流行病學資料有限，被認為是 uncommon disorder。p.765
• 4 個 clinicopathologic series（共 202 例）：沒有性別差異，主要見於成人，高峰在 third and fourth decades；嬰兒與兒童也有報告。p.765
• McKee：incidence 1 per 100 000；各年齡層（含嬰兒、新生兒）都有報告，但最常見於 young adults。McKee p.284–285

Clinical features（臨床表現）

• Pink papule 離心（centrifugally）擴大，形成中央消退（central clearing）的 annular 或 polycyclic plaque106-26。p.765
• Superficial variant：病灶微隆起，內緣脫屑，稱 trailing scale106-26。
• Deep variant：邊緣 indurated、firm，常沒有明顯脫屑。
• 最常見症狀是 pruritus，但常無症狀；residual scarring 不常見，消退後可能有 postinflammatory hyperpigmentation。p.765
• 最常見部位：buttocks、thighs、trunk。p.765

p.765。依範圍：只有 1 處 28 人（58%）、2 處 19 人（28%）、≥3 處（generalized）9 人（14%）。

• McKee：同一大型 series 也是下肢（尤其 thighs）最常見；hands、feet、face 通常不受侵犯；檢驗有時可見 peripheral eosinophilia；個別病灶持續數週到數月，但數月到數年反覆發作常見，也有每年季節性復發的型態。McKee p.285
• McKee：superficial variant 伴 pruritus、有 trailing scale；deep variant 為 indurated borders、沒有 scale；vesiculation 罕見；另有 eosinophilic variant of annular erythema（是否為 Wells syndrome 變異尚不清楚）。McKee p.286

3. EAC: Etiology & Associated Conditions（EAC 病因與相關疾病）

• 病因未完全清楚；雖然 most cases are idiopathic106-26 112-43，有人認為 EAC 是對某抗原的 hypersensitivity reaction，曾與皮膚或全身感染、malignancy、drugs、某些疾病、pregnancy 連結。p.765
• 多屬個案報告（largely anecdotal）；在感染、惡性腫瘤、藥物、懷孕與其他全身疾病的情境下觀察到的比例 up to 72%。p.765
• 一項研究：40% 合併 superficial dermatophyte infection（最常見 tinea pedis）；13% 有 internal malignancy（包括 non-Hodgkin lymphoma、acute myelogenous leukemia）。p.765
• 另一篇 39 例回顧：13 例（33%）有相關疾病，最常見 superficial dermatophyte infection 5 例（13%），其次 pregnancy、thyroid cancer、medication use 各 2 例（5%）。p.765

p.766

• McKee 列出的相關因素較廣：connective tissue disorders（e.g. Sjögren syndrome）、drugs（e.g. penicillin、salicylates、hydroxychloroquine、piroxicam、finasteride、hydrochlorothiazide 等）、bacterial／viral／fungal（dermatophytoses、Candida）infection、parasites、arthropods、sarcoidosis、hypereosinophilic syndrome、linear IgA dermatosis、autoimmune disease、pregnancy；但許多關聯可能是巧合，多數病例找不到病因。McKee p.284–285
• McKee：Mahood 等人指出許多早期 EAC 合併腫瘤的報告有疑問（不同亞型的 annular erythema 常被歸在一起）；但近年仍有合併 lung、breast、colon、prostate carcinoma、CLL、Hodgkin lymphoma 的報告；大型 series 中 6/66（書中寫 13%）有惡性腫瘤（AML、ALL、non-Hodgkin lymphoma 與 lung、rectal、hepatocellular carcinoma）。McKee p.285

4. EAC: Diagnosis & Histopathology（EAC 診斷與病理）

• EAC 主要是臨床診斷；組織病理可協助與其他環狀病灶區分並確認診斷；其他實驗室檢查在診斷上沒有角色。p.766
• Dense perivascular infiltrate：lymphocytes、histiocytes 與 occasional eosinophils，緊緊包繞血管，稱 「coat-sleeve」pattern。p.766

p.766；At-a-glance p.765 寫 deep variant 的 infiltrate「concentrated in the upper dermis」，p.766 內文則寫 upper and lower dermis，兩處寫法不同；McKee 寫 superficial and deep plexuses。

McKee 補充

• 病理是一系列 non-specific 變化。McKee p.286
• Superficial variant：界線清楚的 lymphocytes 與 histiocytes perivascular infiltrate，稱「coat sleeve」或「pipe-stem」，侷限於 superficial dermis；表皮常可正常，但約 50% 病人可見 mild spongiosis、focal basal vacuolar degeneration、mounds of parakeratosis 或 hyperkeratosis。McKee p.286
• Deep subtype：infiltrate 同時侵犯 superficial 與 deep plexuses，表皮變化通常 absent or minimal；發炎密度傾向 deep variant 較高。McKee p.286
• 細胞絕大多數為 lymphocytes，可有少量 histiocytes 與 eosinophils；eosinophilic variant 以 eosinophils 為主，可見 flame figures。McKee p.287
• Histologic DDx（McKee）：表皮變化明顯時建議 PAS／silver stain 排除 fungal infection；parakeratotic mounds 合併 neutrophils 傾向 psoriasis；與 cutaneous LE 相比，interface changes 通常不明顯且 immunofluorescence negative；出現 plasma cells（常也有 eosinophils）傾向 erythema chronicum migrans，PCR 比 spirochete stain 可靠。McKee p.287

5. EAC: Differential Diagnosis, Course & Management（EAC 鑑別、病程與治療）

Differential diagnosis（Table 46-1）

• 重要的是排除 Lyme borreliosis、lupus erythematosus，以及 underlying tumor 或 annular metastasis。p.767
• Table 46-1：Erythema chronicum migrans、Annular subacute cutaneous lupus erythematosus、Annular urticaria、Erythema multiforme、Tinea corporis、Annular psoriasis、Mycosis fungoides。p.767

Clinical course & prognosis（病程與預後）

• Chronic，傾向持續數月到數年，waxing and waning；some cases 自行消退，others 可能對治療有抗性。p.767
• 66 例回顧：病程 2.8 years；27 例有追蹤者中 13 例（48%）治療反應極佳，5 例（18.5%）治療 1 年後仍未改善，這些反應差者幾乎都是 superficial-type。p.767
• 連續病灶平均持續 4.75 months；deep-type 病灶傾向持續較久，但 superficial-type 復發率較高。p.767
• McKee：Kim 等人報告病灶持續 3 days 到 18 years，平均 2.8 years。McKee p.286

Management（治療）

• 有症狀者可用 topical corticosteroids、topical vitamin D analogs；搔癢時可加 antihistamines。p.767
• Systemic corticosteroids 可清除病灶，但停藥可能造成 rebound recurrence。p.767
• 有使用 antifungals 與 antibiotics（fluconazole、erythromycin、metronidazole）成功治療的報告。p.767
• Table 46-3：合併 fungal infection 時治療之；相關疾病（fungal infection、pregnancy）緩解可能帶來改善。p.773

6. Erythema Migrans（遊走性紅斑）

Erythema migrans 是 Lyme borreliosis 的早期皮膚表現；Lyme borreliosis 由 spirochete Borrelia burgdorferi 感染引起，經 Ixodes species ticks 叮咬傳播106-26 112-43（詳見 ch179）。p.767–768

Epidemiology（流行病學）

• 全球可見，北美部分地區、中歐與東歐、東亞盛行率較高。p.768
• 美國第 5 常見的 nationally notifiable disease；2014 年 incidence 估計 7.9 per 100,000。
• 集中在 white-footed mouse 與 white-tailed deer（Ixodes 的天然宿主）的流行區；Ixodes scapularis 是美國東北、mid-Atlantic、north-central 的主要 vector，Ixodes pacificus 是 Pacific coast 的主要 vector。
• 2014 年約 96% 確診病例來自 14 個州（Northeast 與 upper Midwest）；多數發生於 June、July、August。
• Bimodal 年齡分布：5–19 歲與 55–69 歲。p.768

Cutaneous findings（皮膚表現）

• Lyme disease 分 3 期：early localized、early disseminated、chronic；erythema migrans 出現在最初叮咬處，是第一期的 hallmark cutaneous finding。p.768
• 擴大的 annular erythematous plaque 合併 central clearing，常稱 「bull's-eye」lesion。
• 最常見症狀：warmth、pruritus、pain，但也可無症狀；some cases 可呈 vesicular。
• Primary lesions 好發於叮咬不易察覺處：trunk、axillae、groin、popliteal fossae。
• 離心擴大，速度可達 3 cm/day；就診時平均直徑 10–16 cm（trunk 較大、lower extremities 較小）。
• Multiple lesions 可見於多處叮咬、spirochetemia 或 lymphatic spread。p.768
• 多數情況 ticks 必須附著至少 24 hours 才會傳播細菌；erythema migrans 約在 tick 脫離後 7–14 days 出現（range：3–30 days）。p.768
• 約 70%–80% Lyme disease 感染者出現 erythema migrans；以 erythema migrans 就診者 up to 45% 有 spirochetemia。p.767–768

Noncutaneous findings & complications（皮膚外表現與併發症）

• Early Lyme disease 其他表現：regional lymphadenopathy、arthralgias、arthritis、myositis、pancarditis、facial palsy、conjunctivitis、hepatitis。p.768
• 病灶常在數週到數月內自行消退；未治療可進入第二期（spirochete 廣泛散播：neurologic、rheumatologic、cardiac involvement）與第三期（persistent neuroborreliosis、severe erosive arthritis、acrodermatitis chronica atrophicans）。p.768
• Borrelial lymphocytoma：benign reactive lymphoid hyperplasia，通常見於 early disseminated stage；美國罕見，較與歐洲的 Borrelia afzelii、Borrelia garinii 相關。p.768
• Acrodermatitis chronica atrophicans：chronic Lyme disease 的典型表現，歐洲較常見；distal extremities 擴大、水腫、bluish-red 斑塊，之後變成 atrophic plaques。p.768

Etiology & pathogenesis（病因與致病機轉）

• Tick 吸食受感染宿主而獲得 B. burgdorferi；細菌藉表面 lipoproteins OspA、OspB 存活於 tick midgut epithelium。p.769
• 經 salivary glands 傳給新宿主；OspC 參與 salivary gland invasion 及新宿主的早期 colonization；OspC 被認為與 tick salivary protein Salp15 結合，抑制宿主免疫。p.769
• Risk factors：增加暴露的行為（流行區戶外活動、缺乏防護衣物）、地理位置、tick 活動的季節性。p.769

Diagnosis & pathology（診斷與病理）

• 依臨床表現、Lyme disease 症狀與可能的 tick 暴露史診斷；some cases 可用檢驗與病理協助確認。p.769
• CDC 2-step：先做 enzyme immunoassay 或 indirect immunofluorescence assay 偵測抗體；陽性或 equivocal 再做 Western blot（陽性即確診）。沒有陽性或 equivocal 抗體檢驗時不應做 Western blot（false-positive 風險）。p.769
• 病理類似其他 gyrate erythemas：非特異、輕度 perivascular infiltrate（lymphocytes、occasional eosinophils 與 plasma cells）；Warthin-Starry 等 silver stains 可偵測 spirochetes。p.769
• McKee：初始病灶中央呈 insect bite reaction 樣（neutrophils、eosinophils、histiocytes、lymphocytes、mast cells）；周邊切片非特異，superficial and deep dermis 有 perivascular 與 interstitial 的 lymphocytes、mast cells、plasma cells；some cases 可見 spongiosis、focal interface dermatitis、只侵犯 superficial plexus 或沒有 plasma cells（診斷陷阱）。Silver stain 找到 spirochetes 即可診斷；也可用 immunohistochemistry 與 PCR（formalin-fixed paraffin tissue）。McKee p.877
• McKee 臨床補充：平均於叮咬後 1–3 weeks 出現；未治療時環可擴大到直徑 50 cm；以 lower extremity 與 trunk 最常見；約 50% 有較小的 secondary lesions。McKee p.876

Differential diagnosis（鑑別診斷）

• Exaggerated arthropod bite reactions、cellulitis、erysipelas、fixed drug eruptions；southern tick-associated rash illness 可出現類似 erythema migrans 的皮疹。p.769

Management（治療）

• 早期以適當 systemic antibiotics 治療通常可完全消退；最常用 doxycycline、amoxicillin、cefuroxime。神經或心臟侵犯的 disseminated／advanced disease 可能需要 intravenous antibiotics。p.769
• 不建議對被叮咬者 empiric antibiotic treatment：流行區被叮咬者只有 1% 發生 Lyme disease。p.769
• Single dose doxycycline prophylaxis 只在以下條件都符合時才 indicated：來自流行區、被鑑定為 I. scapularis 的 tick 叮咬、附著 >36 hours、可在移除 tick 後 72 hours 內開始。p.769

7. Erythema Marginatum（邊緣性紅斑）

• 又稱 erythema marginatum rheumaticum；1831 年首次描述於 rheumatic fever 病人。p.770
• Rheumatic fever 的皮膚表現，發生在 group A β-hemolytic streptococcus 咽部感染之後106-26 112-43。p.769
• 只見於少數 acute rheumatic fever 病人，卻是 American Heart Association major criteria 之一112-43。p.770

p.770

Epidemiology（流行病學）

• Acute rheumatic fever 見於約 3% 未治療的 group A β-hemolytic streptococcus 咽部感染。p.770
• 原文寫 erythema marginatum 的 incidence 在開發中國家較高（mean 19 cases per 100,000）；美國與已開發國家 acute rheumatic fever incidence 較低（2–14 per 100,000）。p.770
• 雖屬 major criteria，erythema marginatum 只見於 fewer than 10% 的 acute rheumatic fever 病人112-43。p.770
• 兒童多於成人，發病高峰 5–15 歲。p.770

Clinical features（臨床表現）

• Erythematous macules 擴展成 annular 或 polycyclic patches／plaques，離心擴大時可有 central clearing；邊界常 well demarcated。p.770
• 通常沒有表皮變化，常無症狀。
• 好發 trunk、axillae、proximal extremities，通常不侵犯臉部。
• 個別病灶傾向時隱時現（數小時內「migrated」，Fig. 46-5），熱水淋浴或泡澡時可能更明顯。p.770
• Subcutaneous nodules（另一個 major criterion）：小、常在 bony prominences（wrists、elbows、knees、ankles）；較多見於慢性、長期疾病，通常 painless。p.770
• Noncutaneous：migratory arthritis（通常大關節）、carditis、valvulitis、Sydenham chorea、fever、arthralgias；erythema marginatum 常與 acute carditis 同時出現。p.770
• McKee：nonpruritic、多發、扁平紅色 maculopapules，數小時內變化擴散且常復發；trunk 與 proximal extremities 最常見，hands and face may also be involved（Fitzpatrick 寫 typically spare the face）。McKee p.696

Complications（併發症）

• 即 acute rheumatic fever 的後遺症，最嚴重的是 rheumatic heart disease（valvular damage）。p.770
• 初診時有 carditis 者 up to 50% 會發生 acquired valvular disease，最常是 mitral valve calcification 造成 mitral stenosis。p.770–771
• 較少見：Jaccoud arthropathy（手腳慢性、無痛的關節病變）。p.771

Etiology & diagnosis（病因與診斷）

• 皮膚病灶的確切機轉未明；ARF 致病為多因子：pathogen triggers、molecular mimicry、host genetic factors；曾觀察到 human myosin、actin、tropomyosin 等蛋白的 epitopes 與 group A streptococcal antigens cross-react。p.771
• 臨床診斷：典型皮膚表現加上 acute rheumatic fever 病史；因病理非特異，皮膚切片在診斷上角色不大。p.771
• Streptococcal pharyngitis 診斷：throat culture、rapid streptococcal antigen test，或 antistreptococcal antibodies（antistreptolysin O、antideoxyribonuclease B、streptokinase、antihyaluronidase）；CRP、ESR 通常上升，屬 minor criteria。p.771

Pathology（病理）

• 非特異：切片通常可見 patchy interstitial and perivascular infiltrate，由 neutrophils 組成，沒有 vasculitis；切片仍可協助與其他疾病區分。p.771
• McKee：數量不等的 neutrophils（有時伴 leukocytoclasis）與 mononuclear cells，沒有 vasculitis；偶有 dermal papillary neutrophil microabscesses；罕見病例沒有 neutrophils，改以 lymphocytes 與 histiocytes 為主。McKee p.696
• McKee histologic DDx：Still disease、acute lupus erythematosus 可有類似表現；需仔細找血管損傷以排除 leukocytoclastic vasculitis；urticaria 也可有 perivascular neutrophils，但另有明顯 dermal edema 與 interstitial 混合發炎細胞。McKee p.696

Differential diagnosis, course & management（鑑別、病程與治療）

• DDx：其他 gyrate erythemas，主要還有 annular urticaria、annular erythema of infancy、neutrophilic figurate erythema of infancy。p.771
• Indolent course，與 acute rheumatic fever 病程無關；ARF 治療後病灶仍可能持續。p.771
• 除治療 underlying acute rheumatic fever 外不需介入；病灶 self-limited，最終自行消退。p.771

8. Erythema Gyratum Repens（匐行性迴狀紅斑）

• 臨床外觀獨特；過去被認為嚴格屬於 paraneoplastic 現象，但較新研究提示（suggest）也可在沒有原因下突然發生，或與用藥相關。p.771

Epidemiology（流行病學）

• Rare，incidence 不明。p.771
• 約 70%–80% 病例與 malignancy 相關106-26 112-43，最常見 lung、breast、esophagus、stomach neoplasms。p.771
• 因與惡性腫瘤相關，被認為主要影響成人；族群分布、發病年齡、危險因子都反映 underlying malignancy。p.771
• McKee：主要與 underlying malignancy 相關（70%），最常見 carcinoma of the lung；其他有 uterus 與 cervix、esophagus、stomach、kidney、breast carcinoma 及 essential thrombocythemia；男性約為女性 2 倍，病人通常在 seventh decade。McKee p.287
• ch134：與 underlying malignancy 相關約 70%；超過 80% 皮疹早於惡性腫瘤診斷（平均 7 個月）。p.2454（ch134）

Clinical features（臨床表現）

• 多發性紅色 annular lesions，快速前進，速度 up to 1 cm per day106-26。p.772
• 擴散時形成同心環，呈 「wood-grain」pattern；邊緣表皮常有 superficial scale，病人常抱怨 pruritus。p.772
• 病灶可在惡性腫瘤診斷前 1 year 到診斷後 1 year 之間出現。p.772
• 可合併 acquired ichthyosis 與 palmoplantar keratoderma。p.772
• McKee：「timber grain」或「zebra-like」同心紅斑帶，每天移動（up to about 1 cm）；可早於腫瘤數月；hands、feet、face 通常不受侵犯；罕見無腫瘤者，可能揭露 pulmonary tuberculosis；EGR 或 EGR-like eruption 也有見於 subacute LE、Sjögren syndrome、bullous pemphigoid、linear IgA dermatosis、hypereosinophilic syndrome 等的報告。McKee p.287

Etiology & pathogenesis（病因與機轉）

• 未完全清楚；推測是 tumor antigens 與 cutaneous antigens 的 cross-reaction 引起的免疫反應。p.772
• Some cases 在皮膚 basement membrane zone 與相關腫瘤中同時發現類似的 IgG 與 C3 deposits。p.772
• 責任抗原未明；研究顯示病灶表皮有 Langerhans cells 聚集。p.772
• McKee：一例合併 bronchial carcinoma 的病人在病灶與非病灶皮膚 BMZ 有 granular IgG 與 C3 deposits；另一例無腫瘤者在病灶的 non-sun-exposed skin 也有；Caux 等報告一例 lung SCC 病人支氣管 basement membrane 有 IgG、IgM、C3，但 immunoreactants 不在腫瘤上。McKee p.287–288

Diagnosis & pathology（診斷與病理）

• 外觀獨特，通常可臨床診斷；已知惡性腫瘤可支持懷疑；新診斷 EGR 而無已知腫瘤時，應做適當的 underlying neoplasm 篩檢。p.772
• 病理非特異：常見表皮變化包括 mild spongiosis、hyperkeratosis、parakeratosis；常有 lymphocytes、histiocytes、occasional eosinophils 的 perivascular infiltrate。p.772
• McKee：hyperkeratosis、parakeratosis、acanthosis、spongiosis，加上 papillary dermis 的 superficial perivascular lymphohistiocytic infiltrate；不具診斷性，但臨床特徵獨特，不易與其他疾病混淆。McKee p.288

Differential diagnosis（Table 46-2）

• Figurate erythemas（erythema annulare centrifugum、erythema marginatum）、erythrokeratoderma variabilis、psoriasis、pityriasis rubra pilaris、tinea corporis、tinea imbricata、mycosis fungoides、bullous pemphigoid、linear immunoglobulin A bullous dermatosis。p.772

Course & management（病程與治療）

• 病程與預後和 underlying malignancy 平行。p.772
• Topical corticosteroids 可緩解症狀；治療 underlying malignancy 後皮疹消退；relapse 或 metastases 時 EGR 可再發。p.772

9. Summary Table（總整理）

Table 46-3，p.773（依原頁圖片核對）。Table 46-3 erythema marginatum 欄寫「seen in 3% of untreated group A β-hemolytic streptococcus infections」，對照 p.770 內文，3% 是 acute rheumatic fever 的發生比例。