Ch.43 Erythema Multiforme 多形性紅斑

1. Definition & Classification（定義與分類）

Erythema multiforme（EM）是急性 mucocutaneous syndrome，1860 年由 von Hebra 描述為 erythema exudativum multiforme；有獨特的臨床型態（做切片時病理一致），病程通常輕微且自限，但有復發風險。p.723

• 依黏膜侵犯程度分類：EM minus（EMm，又稱 EM minor）只侵犯 skin 與 lips；EM majus（EMM，又稱 EM major）是 mucous membranes 受侵犯時108-30 112-43。p.723
• 本章採 Bastuji-Garin 等人 25 年前提出的分類：SJS 與 TEN 是 epithelial necrolysis（EN）的嚴重度變異型（見 ch44），與 EM 分開；EM 與 SJS／TEN 的 demographic features、臨床表現、severity 與病因都不同。p.723
• 德國研究者把 EMM 再分為 typical EMM（typical targets 在四肢）與 atypical EMM（較大的 atypical targets、分布較廣，偶爾侵犯口周與眼周皮膚而呈 clown-like facies）；atypical EMM 病人較年輕，且較常合併 Mycoplasma pneumoniae 感染101-47。p.723
• 黏膜病變合併軀幹 target lesions 的病例常被診斷為 SJS 或 M. pneumoniae–associated SJS，尤其在兒科（especially in the pediatric realm）；本章作者視為 M. pneumoniae 引起的 EMM。其他作者提出 M. pneumoniae-induced rash and mucositis（MIRM）是獨立疾病；本章作者不認為 atypical EMM 是獨立疾病。p.723–724
• Atypical EMM 可有多種表現（may present in a variety of forms），有時主要侵犯皮膚，有時主要侵犯兩處以上黏膜。只有黏膜受侵犯時診斷可能困難；Fuchs syndrome（ectodermosis pluriorificialis）是舊稱，現在偏好用 mucosal EMM（atypical EMM 的一個 subset）。p.724
• ICD-10 沒有納入這些進展：SJS 與 bullous EM 共用 L51.1，TEN 為 L51.2（歸在 EM 之下）。p.724

Table 43-1，p.724（對照原頁圖片）。

McKee 補充：McKee 同樣以 Bastuji-Garin 1993 consensus 為基礎，並說明 target lesion 與 EM 的定義：

• Target lesion：sharply demarcated、round、直徑 <3.0 cm，由三個 zones 構成：中央 erythematous 或 purpuric disk（可有 blister）、外圍 raised edematous ring、最外 erythematous rim；典型位於 acral，常見於 herpetic infection 之後，是 EM 的特徵；廣泛 epidermal detachment 的病人看不到 typical target lesions。McKee p.261
• Raised atypical target：ill-defined、palpable，只有兩個 zones；flat atypical target：只有兩個 nonpalpable zones，中央可有 blister。Bullous EM：detachment <10%、typical target lesions、有時有 raised atypical target lesions。McKee p.261–262
• McKee 說舊文獻的 "erythema multiforme major"（嚴重 oral、ocular、anogenital 黏膜病變）依目前觀念被歸入 SJS 的 spectrum；這與 Fitzpatrick 把 EMM 視為 EM 的一型、與 SJS／TEN 分開的看法不同。McKee p.262

2. Epidemiology（流行病學）

• EM 被認為相對常見，但真正的 incidence 未知；醫學文獻有嚴重病例（需住院）的 selection bias，這類病例罕見，約 0.5–1 per million per year。EMm 可能比 EMM 更常見。p.724
• 評估 incidence 的另一障礙是誤診：annular urticaria、serum sickness–like eruption、polymorphous maculopapular eruptions、subacute cutaneous lupus erythematosus，甚至 SJS／TEN 都曾被誤診為 EM。p.724
• 各年齡都可發生，最常見於 adolescents 與 young adults；男性較多（male:female 2–3:1）。p.724
• 復發：EMM 約 10%，EMm 可達 30%；較常（但不限於）發生在 HSV-associated 病例。p.724
• 沒有確立的 underlying disease 與 EM 風險的關聯；HIV 感染與 collagen vascular disorders 增加 SJS／TEN 風險，但不增加 EM 風險。可有 clusters（支持感染因子的角色）；incidence 不隨種族或地理位置改變。p.724
• Predisposing gene：66% 的 EM 病人帶有 HLA-DQB1*0301，對照組為 31%；但這個關聯沒有轉化為有意義的臨床檢測或介入。p.724此 allele 的 positive predictive value 太低，沒有臨床價值。p.730

McKee 補充：EM 主要影響年輕人（particularly second to fourth decades），包括兒童，略偏男性，各種族皆可發生；自限且常復發；極偶爾（very occasionally）出現 epidemics（例如 military camps）；many patients 在春夏發病（seasonal variation）。McKee p.262

3. Etiology（病因）

多數 EM 與感染相關（Table 43-2）102-34 104-03 115-41。p.727

Table 43-2，p.727；細節見 p.727–728。

• 藥物相關 EM 的文獻也包含典型 SJS／TEN，尤其用 EMPACT syndrome（EM、phenytoin、cranial radiation therapy）這個名稱；作者認為這類名詞增加混淆並低估藥物反應的潛在嚴重度（potential severity）。p.728
• M. pneumoniae 的關聯常難以建立：atypical pneumonia 的臨床與影像徵象可能輕微，且通常無法直接偵測到病原。p.727
• 確認 M. pneumoniae 最敏感的方法是對 throat swab（或 bronchopulmonary lavage）做 PCR104-03；血清學診斷標準：急性期有 IgM 或 IgA antibodies，或 paired sera（發病時與 2–3 週後）IgG 上升超過兩倍（more than twofold）104-03。p.727
• Antidesmoplakin I／II autoantibodies 相關的疑似復發型 EMM：皮膚切片有 acantholysis，提示是臨床像 EM 的 pemphigus 變異型，rituximab 有效也支持此假說；54 例 typical EMM 的血清未發現 antiepidermal antibodies。p.728

McKee 補充：絕大多數病例的病因是過去或現在的 HSV I／II 感染（很多病人是 subclinical；部分研究中以復發型關聯最強）；Mycoplasma 感染也有病因上的重要性。McKee 另列出許多感染（orf、cowpox、EBV、HIV、streptococcus、meningococcus 等）與疫苗，並指出有些或許應歸類為其他疾病（含 SJS）。McKee 也列出較長的藥物清單（sulfonamides、trimethoprim-sulfamethoxazole、penicillin、barbiturates、oral contraceptives、TNF-α antagonists、ciprofloxacin、terbinafine 等），另有 photocontact dermatitis、hair dyes、henna tattoo、internal malignancy（包括 lymphoma）與 radiotherapy 後的報告。藥物方面 McKee 寫「described as a side effect of a number of drugs」；Fitzpatrick 則寫 true association 不太可能、多數報告是 imitators（p.727）。McKee p.263

4. Pathogenesis（HSV-associated EM 的致病機轉）

HSV-associated EM 的機轉已被廣泛研究（extensively investigated）；其他病因是否適用相似機轉未知。p.728

• HSV 因果關係的證據：臨床經驗、流行病學、病灶中偵測到 HSV DNA、抑制 HSV 復發可預防 EM。p.727
• 從未從 HSV-associated EM 病灶分離出完整、具感染性的 HSV；但 PCR 一再在 keratinocytes 找到病毒 DNA 片段，且一定包含 viral polymerase（Pol）gene；Pol DNA 位於 basal keratinocytes 與 lower spinous layers，並合成 Pol protein。p.728
• HSV-specific T cells（含 cytotoxic cells）被招募，接著由 autoreactive T cells 做 nonspecific inflammatory amplification；這些細胞的 cytokines 造成切片中 delayed hypersensitivity–like 的表現。
• HSV DNA 並非經病毒血症直接感染 keratinocytes，而是由 monocytes、macrophages 與帶有 skin-homing receptor cutaneous lymphocyte antigen（CLA）的 CD34+ Langerhans cell precursors 吞噬病毒並切碎其 DNA 後運送到表皮，再把 Pol gene 傳給 keratinocytes。
• 病毒基因可持續數個月，但 Pol protein 只表現數天，可能解釋病灶的短暫性；效應細胞是 CD4 T lymphocytes（restricted Vβ repertoire）。
• 復發性 HSV 感染者中只有少數發生 EM，特徵為 viral DNA 不完全 fragmentation、循環 CD34+ cells 增加，或對 Pol protein 的免疫反應增強。

McKee 補充（免疫與 HLA）：

• EM 皮膚病灶的 HSV 培養通常（generally）陰性，但 PCR 可在 EM 病灶表皮找到病毒 DNA，in situ hybridization 與 immunohistochemistry 常為陽性；痊癒病灶沒有病毒 DNA。McKee 認為沒有 viremia 的證據，病毒 DNA 是由循環 lymphocytes 運送到皮膚。McKee p.263
• 推測是對 keratinocyte 表面表現的 herpes viral antigens（包括 DNA polymerase）的 delayed hypersensitivity（及／或 cytotoxic）反應；active lesions 找到 IFN-γ。McKee p.264
• 浸潤細胞以 helper（CD4+ Vβ2+）lymphocytes 為主，cytotoxic lymphocytes 較少，另有 macrophages；keratinocytes 表現 ICAM-1 與 HLA-DR；TNF-α 在 HSV-associated 病灶不表現；循環 soluble Fas 被認為是 apoptosis 的介質；autoantibodies to desmoplakin 1 and 2 可能在 EMM 扮演角色。McKee p.265
• HLA：McKee 寫 EM（尤其復發型）與 HLA-B15（B62）、HLA-B35、HLA-DR53 的 incidence 增加；黏膜侵犯有限者 HLA-DQB1*0302 較多，黏膜病變為主者較常見 HLA-DQB1*0402。Fitzpatrick 寫的是 HLA-DQB1*0301p.724，兩本書提到的 allele 不同。McKee p.264

5. Clinical Features（臨床表現）

History（病史）

• Prodromal symptoms 在多數病例是缺如的107-08；若有，通常輕微，類似上呼吸道感染（cough、rhinitis、low-grade fever）。p.724
• EMM 中，fever >38.5°C 見於 one third 的病例；曾經發作的病史見於 up to one third 的病人，有助診斷。
• 應回顧發病前 3 weeks 的事件，特別找 HSV 症狀與呼吸道感染或 influenza-like illness。
• 復發性 EM 病人中，>70% 在皮疹前有一次復發性 HSV 感染；與 herpes labialis 的關聯多於 genital herpes 或其他部位107-08。EM 通常接在復發性 herpes 之後，也可能發生在 primary HSV infection 之後；平均間隔 7 days（範圍 2–17 days），這段 lag 時間似乎因人而異。p.724
• 少數病人的 HSV recrudescence 與 EM 可同時發生；並非每次 EM 之前都有臨床明顯的 HSV，也不是每次 HSV 之後都出現 EM；復發性 HSV 可以在 HSV-related EM 發生前數年就出現。p.724

Cutaneous features（皮膚）

• 皮疹突然出現；多數病人所有病灶在 3 days 內出現，有些人一次發作中有數批新疹。病灶數常有限，但可多達數百個。p.724
• 多為對稱分布於四肢伸側（hands、feet、elbows、knees）、face、neck，較少在 thighs、buttocks、trunk；常先出現在遠端再向心性擴散。p.724–725
• 病灶分布似乎受 mechanical factors（Koebner phenomenon）與 actinic factors（偏好曝光部位）影響104-03。通常無症狀，偶有灼熱或癢。p.725
• Typical target lesion：高度規則、圓形、wheal-like 的 erythematous papule 或 plaque，持續 1 week 或更久；大小數 mm 到約 3 cm，24–48 小時內可稍擴大；周邊維持紅腫，中央變 violaceous 且暗，中央常轉為 purpuric、necrotic 或變成 tense vesicle／bulla。p.725–726
• Typical target 至少有三個 concentric components：(1) dusky central disk or blister；(2) 較外圍的 infiltrated pale ring；(3) erythematous halo108-30。有些病灶只有兩個 ring（raised atypical targets）；但全部都是 infiltrated papules，不同於 EN（SJS／TEN）的典型病灶是 macules。p.726
• 較大病灶可有中央 bulla 與周邊 vesicles 構成的環（herpes iris of Bateman）。
• 多數 EM 的受侵 BSA 遠低於 10%；Severe Cutaneous Adverse Reactions 研究中 88 例住院 EMM 的 median 為 1% BSA。單一病灶持續少於 2 weeks，殘留色素變化可持續數月；除非有機械性處理，否則沒有 scarring。

McKee 補充：對稱分布、固定、離散、1–2 cm 的 erythematous round maculopapules，成批出現在 acral regions；常有一百個以上；單一病灶常持續 up to 7 days，整個發作通常在 6 週內結束；可留下 postinflammatory hyperpigmentation。很多病人（in many patients）的 EM 反覆發作，每年可多達五次，這類病例幾乎都是 HSV 所致，特徵包括 Koebner 陽性、photodistribution、肘膝群聚與 nail fold 侵犯；頭皮很少受侵。McKee p.262 McKee 也寫到，罕見情況下（患者通常為女性）EM 可與 discoid 或 systemic lupus erythematosus 併發，稱為 Rowell syndrome。McKee p.262

Mucosal and ocular（黏膜與眼）

• 黏膜病灶見於 up to 70% 病人，最常限於口腔。p.726
• 好發部位：嘴唇（皮膚側與黏膜側皆可）、nonattached gingivae、舌腹（ventral side of tongue）；hard palate 與 attached gingivae 通常不受影響（usually spared）101-47。唇的皮膚部分可看到可辨識的 target lesions。p.726
• 兒童與青少年中，嘴唇與口腔黏膜常侵犯得非常嚴重，無論是 M. pneumoniae 或其他不明感染原的呼吸道感染所致101-47 102-34。黏膜上有 fibrinous deposits 的 erosions，偶有完整 vesicles 與 bullae；罕見情況下（may rarely）可擴展到 throat、larynx，甚至 trachea 與 bronchi。p.726
• 眼部：始於疼痛與雙側 conjunctivitis，可有 vesicles 與 erosions；兒童的眼部病灶在 M. pneumoniae–associated 病例似乎較頻繁、較嚴重102-34。Nasal、urethral、anal mucosae 也可能發炎與糜爛。p.726

McKee 補充：口腔病灶常見且通常輕微，表現為可涵蓋整個口腔、或主要在 buccal mucosa 與舌的多處潰瘍；唇部也可見 target lesions。McKee p.262

Related findings & complications（相關理學檢查與併發症）

• EMm 通常沒有發燒與全身症狀，非皮膚的身體檢查正常；EMM 有 >38.5°C 發燒者占 one third。p.726
• 口腔糜爛可痛到影響進食，病人可能無法閉口、持續流出帶血唾液；這些病人通常有 cervical lymphadenopathy。生殖器糜爛的疼痛可引起 reflex urinary retention；M. pneumoniae 相關病例可有咳嗽與缺氧。
• 與 SJS 不同，EMM 沒有「skin failure」或 visceral involvement 的風險；口腔糜爛可妨礙進食；periurethral erosions 引起的 reflex anuria 很少需要導尿。嚴重眼部病灶導致後遺症罕見但可發生，急性期必須由眼科檢查並適當追蹤。p.726–727

6. Diagnosis & Laboratory（診斷與檢驗）

• EM 通常以臨床診斷；診斷不確定時，skin biopsy 與 laboratory investigations 有用。確診後要評估是否住院，並找出 underlying cause。p.728
• 建議住院：EMM 的口腔病灶嚴重到影響喝水與進食、懷疑 SJS，或有嚴重 constitutional symptoms。
• 沒有 EM 特異性的檢驗；較嚴重病例可能有 ESR 上升、moderate leukocytosis、acute-phase proteins 上升與 mildly elevated liver aminotransferases；antidesmoplakin antibodies 找不到。p.728
• 有呼吸道症狀時做 chest radiograph 評估 pneumonia，PCR 或血清學可幫助偵測 M. pneumoniae。p.729
• 復發性 EM 要確認 HSV 關聯：對先前的 herpes labialis 病灶做 HSV PCR、direct fluorescent antibodies 或 viral culture；用在 target lesions 上沒有用。從 EM 病灶 biopsy 擴增 HSV Pol gene 並不常規進行；HSV serology 陰性可能只有助於排除 herpes 關聯（may be helpful only to exclude）。p.729–730
• HLA-DQB1*0301 的 positive predictive value 太低，沒有臨床價值。p.730

Fig. 43-10，p.729。不確定時做 biopsy、direct IF、serum antibodies；鑑別包括 urticaria、drug rash with some EM-like features、autoimmune blisters、SJS。

• Fig. 43-10：頻繁復發的 EM，若考慮 HSV 相關，給 anti-HSV prophylaxis（即使沒有明確的 HSV 因果）；若為 idiopathic EM，可考慮 azathioprine、thalidomide、mycophenolate mofetil104-03。p.729
• 找原因的流程（Fig. 43-10）：近期復發性 herpes 病史 → HA-EM（herpes-associated EM）；咳嗽、URT infection → MP-related EM；病人的其他感染（other patient infection，例如 Orf virus）→ HSV 或 MP 以外感染相關的 EM；找不到線索 → 若無臨床 herpes，做 HSV serology，陰性則排除 HA-EM。

7. Histopathology（病理）

• Early lesions：dermal–epidermal interface 有 lymphocyte accumulation 並 exocytosis 進表皮、lymphocytes 貼附在零星 necrotic keratinocytes（satellite cell necrosis）、spongiosis、basal cell layer 的 vacuolar degeneration，以及局部 junctional 與 subepidermal cleft 形成。p.728
• Acantholysis 不是 EM 的特徵。
• Papillary dermis 可水腫，但主要是 moderate 到 dense 的 mononuclear cell infiltrate（老病灶更多）；血管 ectatic、endothelial cells 腫脹，可有 extravasated erythrocytes 與 eosinophils。
• Advanced lesions 可形成 subepidermal blister108-08，但 necrosis 很少涉及整層表皮；late lesions 可見明顯 melanophages。Immunofluorescence 陰性或 nonspecific。p.728
• 與 EN 不同：EN 的 dermal inflammation 為中等到缺如，epidermal necrosis 明顯得多；但兩者病理有部分重疊（somewhat overlapping），常無法區分 EM 與 EN，尤其切片取自病灶 bullous center 時。切片的主要目的是排除其他診斷，例如 autoimmune blistering diseases、Sweet syndrome、vasculitis。p.728–729

McKee 補充：

• 特徵是 basal cell hydropic degeneration 與 keratinocyte apoptosis，伴 mild 到 moderate 的 superficial dermal lymphohistiocytic infiltrate、lymphocytic exocytosis 與 satellite cell necrosis；表皮通常沒有 parakeratosis 或 hyperkeratosis，正常的 stratum corneum 可能是診斷線索。McKee p.264
• Apoptotic keratinocytes 圓形、強嗜伊紅、常無細胞核（可有殘留 pyknotic forms）；分布可為局部（偶發、常在基底），也可涵蓋全層表皮而像 TEN。明顯的 basal cell hydropic degeneration 有時造成 subepidermal clefting 或 vesiculation108-08；也可見表皮內水腫與 spongiotic vesiculation。
• 早期病灶可主要在真皮：papillary dermis 明顯水腫、慢性發炎細胞浸潤與紅血球外滲（造成臨床 purpura），但沒有 vasculitis。浸潤細胞通常（usually）是 lymphocytes 與 histiocytes，neutrophils 稀少或缺如，eosinophils 有時可見，leukocytoclasis 不是特徵。黏膜病變的組織學與皮膚相似（spongiosis 與 intracellular edema，intraepithelial blisters 有時很明顯）。McKee p.264–265
• 鑑別：EM 與 SJS／TEN 有很大重疊，EM 通常有比 SJS／TEN 更明顯的發炎變化（SJS／TEN 以廣泛 apoptosis 為主）；EM 偶爾（on occasion）也可能和 fixed drug eruption、acute GVHD、結締組織病（SLE、SCLE、dermatomyositis）混淆。Mucin 與慢性變化（hyperkeratosis、parakeratosis）提示結締組織病；大量 eosinophils 支持藥物反應；局部 interface change 且沒有明顯 eosinophils 與毛囊侵犯，被認為（is thought）有助於區分 GVHD 與 EM。McKee p.265

8. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

最重要的鑑別診斷是 SJS，必須盡快辨認，原因有三：(1) 可能有 life-threatening complications；(2) 有進展為 TEN 的風險；(3) 需要緊急停用可疑致病藥物（見 ch44）。警示特徵：疼痛、constitutional symptoms、嚴重黏膜糜爛、快速進展，以及 dusky 或 violaceous 且常融合的 macules 與 blisters。p.730

Table 43-3，p.731（對照原頁圖片）。

• 罕見的只侵犯黏膜的 EM 病例（rare cases），診斷特別困難，常在後續發作出現少數皮膚病灶時才確診；病史（感染與復發）極為重要。要考慮 pemphigus、cicatricial pemphigoid、allergic 或 toxic contact stomatitis、toxic erosive stomatitis、aphthae、lichen planus。p.730
• 誤診為 EM 的疾病還包括 annular urticaria、serum sickness–like eruption、polymorphous maculopapular eruptions、SCLE。p.724

9. Course & Prognosis（病程與預後）

• EMm 多數病例病程輕微，每次發作在 1–4 weeks 內消退；完全恢復，通常沒有後遺症（除了暫時的皮膚色素變化）。p.730
• EMM 的眼部糜爛可能造成嚴重的眼部 residual scarring，尤其是在成人與 non–herpes-related 病例；M. pneumoniae–related EMM 可伴有嚴重 erosive bronchitis，罕見留下後遺症。
• 不論病因，復發很常見，可能是多數病例的特徵：復發性 EM 病人的大型 series 中，平均每年 6 次（範圍 2–36），病程總長平均 6–9 years，33% 持續超過 10 年；曾有單一病人復發多達 50 次。
• 復發病人每次發作的嚴重度高度變異且不可預測；發作頻率與累積病程長短和發作嚴重度無關。復發的頻率與嚴重度傾向隨時間（2 年或更久之後）自然下降，若與 HSV 相關（when associated），則與 HSV 復發的改善平行；相當比例的復發病例找不到原因。
• Continuous／persistent EM：少數病人有長時間重疊的發作；可能與 HSV 有關，也可能與其他病毒感染、inflammatory bowel diseases 或 malignancy 有關。

10. Management & Prevention（處置與預防）

Acute episode（急性發作）

• Systemic corticosteroids：回顧性 series 與小型對照試驗顯示似乎可縮短發燒與皮疹的時間（尤其是黏膜腫脹與疼痛），但可能因併發症而延長住院；多數研究方法差；既不能推薦也不能責難（can neither be recommended nor blamed）107-08。p.730
• 已發生的 postherpetic EM 發作，給 anti-HSV drugs 治療是 useless。
• 有症狀的 M. pneumoniae 感染要用抗生素（兒童 macrolides；成人 macrolides 或 quinolones），但沒有證據顯示能改善相關 EM 的病程；PCR 或血清學診斷的無症狀感染，不一定要治療。
• 口腔或生殖器糜爛疼痛：liquid antacids、topical glucocorticoids、local anesthetics。眼部侵犯：ocular lubricant 至少每天 3 次，topical steroids 可由眼科醫師建議。Amniotic membrane 在 EMM 眼部侵犯沒有特定研究，但作者認為對嚴重眼部侵犯的 EMM 應有幫助。
• 住院建議見 Diagnosis 段（口腔病灶影響喝水與進食、懷疑 SJS、嚴重 constitutional symptoms）。p.728

Prevention of recurrence（預防復發）

• 持續口服 anti-HSV drugs 能有效預防 herpes-associated EM 的復發，包括部分沒有臨床 HSV 證據的病例；topical acyclovir 預防性使用無效。p.730

p.730；Fig. 43-10 p.729。