Ch.64 Morphea and Lichen Sclerosus 局限性硬皮症與硬化性苔癬

1. Morphea: Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• Morphea 是以皮膚硬化（sclerosis）為特徵的慢性發炎性疾病；作者認為應避免使用 localized scleroderma 一詞，以免和 systemic sclerosis 混淆；morphea 的器官侵犯與 systemic sclerosis 明顯不同。p.1106
• Incidence 估計 2.7 per 100,000；female-to-male ratio 2 to 3:1；白人較常見，但 population-based studies 未證實。p.1106
• Occurs in children and adults：20%–30% 在兒童期發病，但任何年齡都可能發生109-21。p.1106
• Linear morphea 是兒童最常見的亞型（兒童病例 25%–87%）；成人以 circumscribed 與 generalized 亞型為主106-45 108-33（各亞型都可發生於任何年齡）。p.1106
• 兒童 linear morphea 中，limb 或 trunk 侵犯約 70%–80%，en coup de sabre 或 progressive hemifacial atrophy（舊稱 Parry-Romberg syndrome）22%–30%。p.1106
• Deep morphea／morphea profunda 在成人與兒童都少見，2%–4%。p.1106
• Disease activity 期間介於 3 to 6 years108-33；部分病人為 relapsing remitting 病程，recurrence 可能達 20% 或更多；也有人持續數十年的慢性病程。p.1106

McKee 補充：incidence 估計 27 patients per 1 000 000，juvenile variant 3.4 per 1 000 000 children；好發兒童與年輕成人，peak 20–40 歲，女性最多可達 6 倍；約 15% 在 10 歲前發病；plaque-form 為最常見變異型。McKee p.807

2. Morphea: Clinical Features（臨床表現）

Stages of cutaneous lesions（病灶分期，Fig. 64-2）

分期表依 p.1106 本文。

Fig. 64-2（Stages of morphea lesions）以病理對應臨床分 4 步：inflammatory initiation → erythematous patch or thin plaque；inflammation and early sclerosis → central sclerosis with perilesional erythema；sclerosis and waning inflammation → central sclerosis and violaceous, hyperpigmented border；scarring and damage → atrophy（dermal、subcutaneous 或 muscle）。p.1108

• At-a-glance 主要特徵：inflammatory、sclerotic、atrophic phases106-45 109-21；thickened sclerotic skin109-21；少數有 systemic disease（arthritis、neurologic disorders）。p.1106
• 與 scleroderma 的區別：morphea 缺乏 acrosclerosis／sclerodactyly106-45 108-33 109-21。p.1106
• 目前分為 5 個 putative subtypes；任何亞型都可有 superficial 或 deep disease（侵犯 subcutis、fascia 或更深）；morphea 病灶上也可重疊 lichen sclerosus 變化（Fig. 64-1）。p.1106–1107

Table 64-2（Proposed Classification of Morphea Subtypes），p.1107。

Subtypes（各亞型重點）

• Circumscribed：oval/round、範圍有限，未達 generalized 標準；linear 與 generalized 都可能從 circumscribed 病灶開始，需密切追蹤。Atrophoderma of Pasini and Pierini 被認為是 plaque-type morphea 的殘餘，邊緣呈 “cliff-drop”。p.1107
• Generalized：≥4 lesions、至少 7 區中的 2 區；可能有 isomorphic、symmetric、pansclerotic 3 種變異。與 systemic sclerosis 相反，generalized morphea 不會出現 acrosclerosis 或 sclerodactyly；病灶常從軀幹開始向肢端擴展，sparing fingers and toes106-45 108-33 109-21。p.1107
• Linear：通常在四肢與臉，也可在軀幹（常被誤分類為 circumscribed）；多條線狀病灶並不少見；一項近期研究提示可能沿 Blaschko lines；可侵犯 dermis、皮下、肌肉甚至骨，有 bone marrow inflammation 報告。p.1107–1108
• En coup de sabre：可表現為額頭萎縮性線狀斑塊，延伸到頭皮（cicatricial alopecia）、眉、鼻、唇；起初有 inflammatory phase，但因位在頭皮，病人到出現色素變化與萎縮才注意到。p.1108
• Progressive hemifacial atrophy：緩慢進行的單側皮膚、軟組織、肌肉和／或骨萎縮；本質上就是侵犯臉部的 deep morphea；從多角度、配合表情檢查可發現早期的細微不對稱。p.1108
• Deep morphea（morphea profunda）：侵犯深層真皮、皮下、fascia、muscle；斑塊邊界不清且對稱；皮膚增厚並與底下 fascia／muscle 黏住；肌腱韌帶處可見 “groove sign”；可合併任何亞型（尤其 linear 與 generalized）或單獨出現。Fig. 64-6 呈 “cobblestone” 外觀。p.1108、p.1110
• Mixed：最常是 linear 加 circumscribed。p.1108
• Eosinophilic fasciitis（Shulman syndrome）：相關疾病；快速出現對稱性疼痛與邊界不清的硬化斑，通常在四肢；30% 可合併類似 morphea 的皮膚病灶（或無皮膚侵犯）；深部皮下與 fascia 侵犯及 peripheral eosinophilia 常見。p.1110

McKee 補充：violaceous border 是疾病活動的指標McKee p.807；plaque-form 通常為多發、2–15 cm、通常雙側但不對稱，依頻率依序在 thorax 與 neck、下肢、上肢、臉；linear morphea 通常單一、單側，依序在下肢、上肢、frontoparietal 區與前胸McKee p.808；guttate morphea 與 lichen sclerosus 臨床、組織都高度重疊，兩者常同時出現。McKee p.809–810

3. Morphea: Noncutaneous Findings & Complications（皮膚外表現與併發症）

• Extracutaneous manifestations 發生於 22%–56% 病人；musculoskeletal involvement 最常見（12%），可與皮膚病灶無關，包括 arthritis、myalgias、neuropathies、carpal tunnel syndrome。p.1110
• En coup de sabre 與 neurologic、ocular complications 相關（3.6%）：seizures、headaches、adnexal abnormalities、uveitis、episcleritis；罕見 CNS vasculitis 屬急症。p.1110
• Facial morphea 可能造成 dental malocclusion、altered dentition、gingivitis、uvula 偏移、舌與唾液腺萎縮。p.1110
• Genital 侵犯罕見，典型在 postmenopausal women 的 generalized subtype，或與 genital lichen sclerosus 共存。p.1110

Complications（併發症）

• At-a-glance：可造成顯著且不可逆的外觀與功能障礙，包括 dermis、fat、皮下結構萎縮、contracture、limb-length discrepancy、bony abnormalities106-45。p.1106
• 皮膚病灶本身造成 limited range of motion、limb-length discrepancy、joint deformity 與 contracture（linear morphea 45%–56%）106-45；病灶跨越關節者風險最高。p.1110
• 兒童可有顯著的生長、功能與生活品質影響；可有 muscle weakness；有/無臉部侵犯的兒童都曾報告 behavioral changes、learning disabilities、seizure（有時早於皮膚病灶）。p.1110
• Pansclerotic morphea：慢性潰瘍導致 squamous cell carcinoma 風險增加；顯著 contracture、restrictive pulmonary defects、dysphagia；四肢環狀硬化可造成 compartment syndrome、bullae、ulcers。p.1110
• 可與其他自體免疫疾病共存：lichen sclerosus、SLE、vitiligo、primary biliary sclerosis、autoimmune hepatitis、Hashimoto thyroiditis、myasthenia gravis；generalized morphea 自體免疫疾病比例尤其增加；但無症狀時不需篩檢。p.1110

McKee 補充：472 位 localized scleroderma 病人中 lichen sclerosus 盛行率 5.7%（尤其 anogenital）；245 位病人中 17.6% 合併 rheumatic 或 autoimmune disorder，generalized morphea 是最常合併自體免疫疾病的亞型（45.9%）。McKee p.810

4. Morphea: Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• 病因與致病機轉了解有限；多數推論外插自 systemic sclerosis 的研究。可能是 genetic background 加上其他因素（infectious、environmental exposures）。p.1110
• HLA：HLA-DRB1*04:04 與 HLA-B37 增加風險；另有 familial clustering 與家族自體免疫疾病比例偏高。p.1110
• 雖無 definitive associations，morphea 病灶的發生與局部組織創傷相關（radiation、surgery、insect bites、intramuscular injections）；16% 病人初始病灶出現在慢性摩擦或手術造成的創傷部位。p.1110
• 早期病灶有大量 mononuclear lymphocytes（通常為 activated T lymphocytes）、plasma cells、eosinophils 浸潤；病人有 ANA、cytokines、adhesion molecules 上升等廣泛自體免疫反應。p.1110–1111
• Vessel damage 與 adhesion molecules（ICAM-1、VCAM-1、E-selectin）上調，和發炎細胞浸潤相關，促進局部 monocyte recruitment108-33。p.1111
• Th1-associated cytokines 與 chemokines（IL-12、IL-2、IFN-γ、IFN-α2、CXCL-10）在病人血清中上升108-33；CXCL-9（key Th1 chemokine）在 active morphea 顯著上升，且與 disease severity 正相關（unpublished data）；CXCL-10 與 disease activity 相關。p.1111
• 也有證據顯示 Th2 cytokines（IL-4、IL-13）上升：上調 TGF-β，經 CTGF、PDGF、MMPs 增加 collagen 與 extracellular matrix；並抑制 IFN-γ（collagen synthesis 的抑制者）。p.1111
• 整體看來，致病機轉似乎是從早期 inflammatory stage 的 Th1 為主，轉變為後期 sclerotic stage 的 Th2108-33；轉換的機制未明。部分報告指出 chimerism／nonself cells 可能參與。p.1111

McKee 補充：localized scleroderma 的特徵是 TGF-β signaling 內在活化造成 type I collagen 過度沉積；與 Borrelia burgdorferi 的關聯多數研究存疑，較可能沒有病因關聯。McKee p.810

5. Morphea: Diagnosis, Laboratory & Imaging（診斷、檢驗與影像）

• 診斷通常靠典型臨床外觀；組織學用於排除鑑別診斷（尤其乳房病灶需排除 breast carcinoma），也可協助判斷活動度與深度（切 advancing edge）。p.1111
• Laboratory testing：許多檢驗據報可反映活動度與預後，但新的 biomarkers 仍需驗證；沒有特定徵象或症狀時，不建議做 laboratory-based tests。p.1111
• Autoantibodies：ANA 34%–80%，較常見於 linear 或 generalized；一項 187 人 case-control study：ANA 與 antihistone 分別 34%、12%（control 11%、2%），多數（81%）為 speckled pattern。p.1111
• 只有在 linear morphea 中，antihistone 與 functional limitation 相關、ANA 與 extensive BSA 相關；整體臨床與預後意義不明，不需檢測。p.1111
• Active disease（尤其 deep morphea）可有 peripheral eosinophilia、hypergammaglobulinemia、ESR 或 CRP 上升；肌肉侵犯可有 CK、aldolase 上升。p.1111
• Imaging：懷疑或已有 deep morphea 時應考慮 MRI 與 ultrasonography；MRI 可見 fascial thickening/enhancement、subcutaneous septal thickening、synovitis、tenosynovitis、myositis、enthesitis，罕見 bone marrow involvement；臨床未懷疑者 MRI 有 38% 發現 musculoskeletal involvement。Ultrasonography 的 hyperemia 與 echogenicity 和疾病活動相關。p.1112

McKee 補充：ANA 約 70% 陽性，homogeneous pattern 最常見；anti-ssDNA 38%–75%（常為 IgM，linear 與 generalized 較多）；antihistone 最多 50%；anti-topoisomerase IIα 76%（generalized 85%）；血清 ICAM-1 上升亦有報告（尤其侵犯明顯者）。McKee p.811

6. Morphea: Histopathology（病理）

• 切片取 inflammatory 或 indurated border（或 sclerotic center），要包含 subcutaneous fat；臨床變化很少時可加切同部位正常皮膚對照。p.1112
• Inflammatory phase：dermis（有時到皮下）interstitial 與 perivascular infiltrate，主要為 lymphocytes 與 plasma cells，也可有 eosinophils、mast cells、macrophages；tissue edema、enlarged tortuous vessels、thickened collagen bundles。p.1112
• Sclerotic：papillary dermis homogenization，sclerosis 延伸到 reticular dermis（或更深），collagen bundles 增厚；嚴重時附屬器受壓、消失。Deep morphea 則深層真皮、皮下與 fascia 有相同變化。p.1112
• Atrophic phase：發炎浸潤消失、sclerosis 減輕、附屬器消失；可有 telangiectasia。p.1112

McKee 補充

• 病變含 dermis 與 subcutaneous fat，應做 deep incisional biopsy；早期常非特異。McKee p.811
• Established plaque：表皮通常正常；最明顯在 reticular dermis，collagen bundles swollen、intensely eosinophilic、平行皮面排列；皮下脂肪 septa 受侵犯、脂肪萎縮被纖維取代，eccrine glands 看起來位置異常偏高；毛囊、皮脂腺可能萎縮或消失。McKee p.811
• 早期（尤其）有密集 lymphocytes、histiocytes、plasma cells 慢性發炎浸潤，可有 eosinophils；晚期仍有 sclerosis，但因萎縮使 dermis 變薄106-45；perineural infiltrate 常見；vasculitis 不是特徵。McKee p.811
• DIF：約 35% 在 BMZ 與真皮血管周圍有 immunoglobulin（通常 IgM）與 complement；generalized 較 plaque 與 linear 常陽性。IHC：factor XIIIa+ cells 增加、CD34+ cells 減少。McKee p.811
• Bullous morphea 最常見的型態是明顯 superficial edema 與 lymphatic dilatation；另一型與 lichen sclerosus 相同。McKee p.812
• 與 systemic sclerosis 組織上可無法區分，但 localized scleroderma 至少在早期發炎傾向較明顯、部分病例可有 papillary dermis 侵犯、perineural inflammation 較常見；有疑問時，PAS-positive 增厚真皮血管提示 porphyria cutanea tarda，表皮 lichenoid 變化與 cytoid bodies 強烈支持 chronic GVHD。McKee p.813

7. Morphea: Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 64-1，p.1107。

• Morphea 與 systemic sclerosis 是不同疾病：SSc 的特徵為 acral sclerosis／sclerodactyly、nail-fold capillary changes、Raynaud phenomenon、特徵性內臟侵犯（pulmonary、renal、GI）與 hallmark autoantibodies，這些在 morphea 都沒有106-45 108-33 109-21。p.1112
• 乳房的 morpheaform plaque 要排除 carcinoma en cuirasse。p.1112
• Morpheaform reactions 可繼發於 vitamin K1 injections、taxanes、IFN-β1a、balicatib。p.1112

8. Morphea: Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 造成功能與外觀障礙，但罕見危及生命。p.1112
• At-a-glance：self-limited 或 chronically relapsing 的自體免疫疾病108-33；morphea 可能 self-limited，但常為 remitting relapsing 或 chronic 病程108-33。p.1106、p.1112
• Recurrence 約 25%；據報四肢 linear morphea 較其他亞型高（31%）。p.1112
• 至少部分病例活動數年後自發緩解，但已造成的 residual damage 仍在；新證據提示至少一部分病人多年持續活動。p.1112

McKee 補充：344 位病人中，pediatric-onset 與 adult-onset 的 recurrence 分別為 27% 與 17%，四肢 linear 型較常復發，且與發病年齡無關。McKee p.807

9. Morphea: Management（治療）

Treatment goals & evaluation（治療目標與評估）

• Overview：morphea 的 natural history 了解有限；治療方法雖多，但沒有一致的治療建議；本章以 Fig. 64-8 提出 evidence-based 評估與治療 algorithm。p.1112
• Therapeutic success：erythema 消退（通常 2 to 3 months）、病灶變軟（可能 12 months 或更久）、停止擴大、沒有新病灶；一般而言 active lesions 最能對治療反應。有效治療減少疾病活動徵象，但不會讓病灶完全消失。p.1106、p.1112
• Outcome measure：LoSCAT = LoSSI（severity／activity）+ LoSDI（damage）；臨床上 serial photography 有幫助。p.1112
• 選擇治療依 subtype、depth、stage、可能併發症。Active disease 指標：新病灶或擴大、邊緣 erythema/induration、癢或刺痛；damage 包括色素變化、中央硬化、萎縮、contracture、limb-length discrepancy、scarring alopecia（較難治療，治療應以預防 damage 為目標）。p.1106、p.1113
• 高 damage 風險者（facial lesions、progressive hemifacial atrophy、跨關節、大面積、快速進展）可能需積極治療（phototherapy 和／或 systemic immunosuppressives）。p.1113
• Depth：superficial 到 mid-dermis 依理（logically）適合 topical 或 phototherapy；deep dermis 以下應 systemic 治療。Deep involvement 可見於所有亞型，尤其 linear 與部分 generalized，並與功能障礙及疼痛相關。Systemic involvement 是 systemic immunosuppressive therapy 的適應症。p.1113–1114
• Disease progression：許多 generalized 與 linear 病人起初被診斷為 circumscribed；初診 1 to 3 plaques 者應密切追蹤，若進展則以 phototherapy 或 systemic therapy 預防進一步進展。Disease subtype：linear 與 generalized（尤其快速出現 confluent plaques）可能有嚴重廣泛疾病風險，應依深度積極以 phototherapy 或 systemic immunosuppressives 治療。p.1113–1114
• Evaluation algorithm（Fig. 64-8A）：先決定 subtype。Circumscribed 很少需要額外評估，但需密切追蹤；generalized 或 linear-extremity 有 muscle pain/tightness 或 deep fixed lesion 時做 MRI 或 US（fascial/muscle involvement）與 CK/aldolase，治療評估每 4–6 months 重複；joint swelling/pain 會診 rheumatology；decreased ROM、contracture、limb-length discrepancy 轉 PT/OT、orthopedics、rheumatology；linear head/face：所有病人做 ophthalmologic exam，有 neurologic 或 jaw/dental symptoms 時安排 imaging／轉介。p.1113

Treatment algorithm（Fig. 64-8B）

• Active（new lesions、extension、erythema/edema、indurated periphery）：superficial-localized → topical（bid、occluded：calcipotriene、tacrolimus、IL Kenalog、topical high-potency steroids）或 phototherapy（localized 或 whole body；NB UVB、BB UVA、UVA-1；15–20 treatments）；superficial-generalized → whole-body phototherapy；deep（localized 或 generalized）→ systemic MTX 或 PCMT（pulsed corticosteroids and methotrexate）；topical 或 phototherapy 後若 continued progression／deep involvement → systemic，原為 local phototherapy 者也可改 whole-body phototherapy。p.1114
• Inactive/damage（pigmentary changes、static size、atrophy）：functional impairment → PT/OT、orthotics、orthopedics、podiatry、rheumatology；cosmetic impairment 在確認長期不活動後 → surgical correction（plastic surgery、orthopedics 等）。p.1114
• Superficial 定義為組織學 papillary dermis 侵犯；deep 為 deep dermis、subcutis、fascia 或 muscle 的 sclerosis 或 inflammation；鼓勵以組織學和／或 MRI 評估深度。p.1114

Phototherapy（光療）

• Phototherapy 有 level 1 證據：level 1（RCT）為 broadband UVA、narrowband UVB、UVA-1；level 2 為 psoralen and UVA（systemic 與 topical）112-45。p.1115
• Narrowband UVB 應考慮用於 superficial dermis 病灶；UVA-based 穿透較深，較適合較深的真皮病灶；UVA-1 對 dermal collagen 正常化與發炎都有證據，適用 inflammatory 與 sclerotic disease；沒有 UVA-1 時 broadband UVA 也有文獻支持。p.1115
• 預期（expected）10 to 20 次治療後改善，多數試驗在 20 to 30 次停止；有證據提示停止治療後病人仍持續改善。UVA-1 通常每週 3 to 5 次、共 30 to 40 次；optimum dose and regimen 尚未確定。p.1115
• 停止 UVA-1 後約一半病人可能在 3 years 內復發，需密切追蹤；復發時可考慮第二療程 UVA-1 或 systemic treatment。Phototherapy 對 deep involvement（subcutis、fascia、muscle）可能無效，不應作為 primary therapy。p.1115

Table 64-3（Morphea Therapy），p.1115。Level 1 = RCT；2 = uncontrolled trial；3 = case report／case series。

Vitamin D derivatives

• Oral calcitriol 唯一的 level 1 研究與 placebo 無差異（兩組同等改善，且 underpowered）。Topical calcipotriene（under occlusion）為 level 2 證據。p.1115

Systemic immunomodulators（全身免疫調節）

• Methotrexate（單用或合併 systemic corticosteroids）有 level 1 證據，被視為 first-line systemic treatment，尤其 deep morphea 與快速進展或致殘者。p.1115
• 多數合併治療研究以 corticosteroids 做 induction：IV methylprednisolone 30 mg/kg/day × 3 days per month 或 prednisone 1 mg/kg/day，持續前 3 to 4 months；MTX 同時開始：兒童 0.6 mg/kg/week，成人 15 to 25 mg/week（口服或皮下）。多數受試者平均 2 to 5 months 有反應（沒有新病灶、發炎消退，而非 sclerosis 消退）。p.1115
• 兒童 RCT：MTX + prednisone 在 12 個月有效率 67.4%，prednisone alone 29.2%；prednisone-only 組復發機會為 MTX 組的 3 倍。p.1115–1116
• 作者在無活動 6 months 後每 4 週減 2.5 to 5 mg；平均使用 21 to 27 months；開始 MTX 後 2 年約 15% 復發。p.1116
• Mycophenolate mofetil：case series 提示對 MTX refractory 或對副作用敏感者可能有用（potential utility）；作者用作 second-line systemic treatment（MTX refractory、禁忌或不耐受）。10 位 MTX + prednisone 無效者平均 3.5 months 後全部改善。p.1116
• Topical tacrolimus 0.1%（occluded）：level 2，可能對 active、inflammatory、superficial plaque-type 有效。Cyclosporine、imatinib、bosentan、abatacept、infliximab、topical imiquimod 僅有 case reports 報告部分療效（some efficacy），缺乏更確定的研究。p.1116
• Antimicrobials（antibiotics、hydroxychloroquine）沒有已發表的臨床試驗；目前不建議用於 severe morphea。p.1116
• 最常用的 topical steroids 沒有臨床試驗；intralesional steroids 也沒有研究，但作者經驗對 circumscribed plaques 極有效。現有證據不支持 penicillamine 或 IFN-γ。p.1116
• Adjunctive：每位病人都要評估 range of motion、contracture、limb-length discrepancy；會診 rheumatology、PT/OT、PM&R、plastic surgery、orthopedics、oral maxillofacial surgery。p.1116

10. Lichen Sclerosus: Definition & Epidemiology（定義與流行病學）

• LS 是好發 anogenital area 的慢性發炎性皮膚病，可有 extragenital 表現；vulvar disease 的 squamous cell carcinoma 風險增加，尤其未治療時。p.1116
• Incidence 估計約 14 per 100,000 persons per year；female-to-male ratio 5:1；好發 fifth or sixth decade 的女性與 <10 歲兒童。p.1116
• 最多 15% 病例發生於兒童（尤其女孩）；有研究盛行率為 1 in 900 premenarchal girls。p.1116–1117
• 男性：153,432 名士兵研究 incidence 0.07%；blacks 與 Hispanics 1.06%，白人只有 0.051%。p.1117
• LS 似乎是 phimosis 的重要原因：一研究中 14% 有 phimosis 的青少年男孩有 LS，成人男性 phimosis 有 40% 與 LS 相關103-02；治療性 circumcision 的包皮也證實許多未被發現的 LS。p.1117
• 男性 genital LS 幾乎只見於未割包皮者，族群的 circumcision 比例強烈影響發生率。p.1117

McKee 補充：女:男 10:1，白人較多；幾乎不影響出生時就割包皮的男性；女性發病高峰為 prepubertal 與 post-menopause，男性為 prepubertal 與 young to middle-aged adult；兒童發病者傾向持續、少見消退；在男孩，genital LS 是 phimosis 最常見的原因103-02。McKee p.486

11. Lichen Sclerosus: Clinical Features & Complications（臨床表現與併發症）

Anogenital LS（生殖器肛門）

• Vulvar LS：labia minora 與 majora 上 porcelain-white atrophic papules 融合成斑塊；早期可見 follicular plugging；可有 fissures、erosions、telangiectasias、purpura、erythema、hyperkeratosis 與不同程度 sclerosis；常見外陰與肛門的 figure-8 pattern。p.1117
• Lichenoid infiltrate 使表皮與硬化真皮分離時可形成 bullae（偶為出血性）。p.1117–1118
• Anogenital LS 常（frequently）造成 intractable itching、soreness、dyspareunia、dysuria、排便不適或生殖器出血；久之可能導致 destructive scarring；也可能出現 labia minora 與 clitoris 消失或沾黏、clitoris 被埋、introitus 狹窄。p.1118
• Male genital LS（balanitis xerotica obliterans）通常限於 glans penis、prepuce 或包皮殘端；陰莖體較少，陰囊罕見；許多男性 genital LS 被直接診斷為 phimosis103-02；嚴重時勃起可能疼痛；可有 urethral strictures（尿流變細、排尿困難）。p.1118

Extragenital LS（生殖器外）

• 典型在 thighs、neck、trunk、lips；可癢、灼熱或無症狀；大小從數 mm 到大片軀幹。p.1118
• 27 例成人唇部 LS：70% 為無症狀的 vitiligo-like lesions，dermal sclerosis 限於 papillary layer；vitiligo-like LS 應加入 oral lichenoid lesions 的範疇。p.1118

Noncutaneous findings（相關疾病）

• 除了與 autoimmune thyroid disease、alopecia areata、pernicious anemia、morphea、vitiligo 的關聯外，沒有其他相關發現；除非病史與理學檢查提示，不建議做檢驗。p.1118
• Lichen sclerosus et atrophicus 見於最多 16% 的 oral lichen planus 病人；但 lichen sclerosus et atrophicus 病人並沒有增加 oral lichen planus 的風險112-48。p.540（ch32）

Complications（併發症）

• 女性主要併發症：dyspareunia、urinary obstruction、constipation、潰瘍續發感染、steroid use、squamous cell carcinoma。p.1118–1119
• 長期 LS 發生 SCC 的 lifetime risk 估計 4% to 6%；2875 位女性研究 vulvar SCC incidence：5 年 2.1%、10 年 3.3%、20 年 6.7%，需長期追蹤。p.1119
• SCC risk factors：age、LS 病程長、HPV infection、hyperplastic changes；tumor-suppressor gene IRF6 在 LS 相關 vulvar SCC 下調，可能參與早期致癌。p.1119
• 男性最常見併發症：painful erections 與 urinary obstruction。p.1119

McKee 補充：典型病灶為 porcelain-white、表面皺縮的丘疹與斑塊，常伴 ecchymoses 與附屬器開口處 hyperkeratosis（delling）；雖然很癢，lichenification 常不明顯；男性呈 “tulip-like” 侵犯 distal shaft、glans、foreskin（不侵犯肛周），也可表現為 complete phimosis103-02，可有 constrictive posthitis、transcoronal 與 subcoronal adhesions、meatal “pin hole” 狹窄；女性 vagina 不受侵犯。Vulval LS 發生 SCC 少於 4%；男性 LS 合併 SCC 的報告風險 4%–8%，penile SCC 切除標本 32%–50% 有 LS，且通常與 HPV 無關。McKee p.487

McKee 補充：女性 genital LS 病人 11% 有 extragenital lesions，好發 upper trunk 等，常在摩擦處；Koebner phenomenon 常見；LP 可與 LS 共存，可能解釋部分口腔病灶；LS 也可與 morphea 共存。McKee p.486

12. Lichen Sclerosus: Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• 病因不明。1052 位女性 LS 中 126（12%）有 LS 家族史；有家族史者 vulvar cancer 顯著較高（4.1% vs 1.2%），提示 genetic component。p.1119
• Local irritation 與 trauma（Koebner phenomenon）在部分病例似乎扮演角色；fibroblast 功能異常、collagen 產生增加。p.1119
• 感染病因（acid-fast rods、spirochetes、Borrelia）的證據都沒有找到。p.1119
• 350 位 LS 病人中 21.5% 有 ≥1 種自體免疫疾病（thyroid disease、alopecia areata、pernicious anemia、vitiligo）。p.1119
• 針對 extracellular matrix protein-1（ECM-1） 與 collagen XVII 的 low-titer autoantibodies 見於 67% LS；ECM-1 可能參與基底膜與膠原纖維組裝、growth-factor binding 及血管功能調節。p.1119
• 浸潤含大量 T cells、B cells、dendritic cells；CD8 cytotoxic T cells 多於 CD4，並有 regulatory T cells；monoclonal TCR γ-chain rearrangement 提示可能有 LS antigen（可能是 ECM-1）。p.1119
• Gene expression：Th1 與 Type I IFN 相關 cytokines／chemokines 顯著上調（IFN-γ、CXCL-9、CXCL-10、CXCL-11、CXCR3、CCR5、CCL4、CCL5）；沒有 Th2 或 Th17 上調；plasmacytoid dendritic cells 可能是 Type I IFN 來源。這與 active inflammatory morphea 相似；extragenital 與 genital LS 常與 plaque-type morphea 同時出現。p.1119

McKee 補充：family history 最多 12%；約 21% 有相關自體免疫疾病；據報與 HLA class II（HLA-DQ7、-DR7、-DQ8、-DQ9）顯著相關；男女 genital LS 血清可有 anti-ECM-1 IgG。McKee p.488

13. Lichen Sclerosus: Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 臨床不明顯時，以成熟病灶的 punch biopsy 確診。p.1119
• 雖與自體免疫疾病相關，一般不建議 autoimmune workup（ANA、parietal cell antibody、vitamin B12、thyroid function），除非 review of systems 提示；Borrelia antibody titers 不應檢測（與 LS 無關）。要排除 SCC 時可能需多次切片或會診婦科腫瘤。p.1119–1120
• Pathology：classical LS 為 atrophic epidermis 與 dermal–epidermal junction 的 lichenoid infiltrate；早期通常可見 papillary edema，成熟後被 fibrosis 取代，collagen 與 acid mucopolysaccharides homogenization。Fig. 64-11：hyperkeratotic epithelium without rete ledges、basal degeneration、papillary dermis collagen homogenized、lichenoid lymphocytic infiltrate、dermal vessels dilated。p.1119–1120
• Vulvar 標本的 epidermal hyperplasia 和／或 dysplasia 與惡性轉變風險增加相關，尤其合併 high-risk HPV。p.1120
• Imaging 只在特殊情況需要（e.g. stenosing genital LS 造成 urinary obstruction）；high-resolution ultrasonography 偶用於記錄硬化深度。p.1120

McKee 補充

• 不論部位，組織變化相同；但 genital lesions 常沒有 atrophy，可有 lichen simplex chronicus 樣變化、spongiosis、較多 vascular ectasia 與 dermal eosinophils；extragenital LS 部分病例似乎有 elastophagocytosis。McKee p.489
• Fully developed：表皮變薄、effaced，interface change，上真皮寬帶狀 hyalinization，其下為 lymphohistiocytic infiltrate；有毛皮膚常見明顯 hyperkeratosis 與 follicular plugging；有時有 subepidermal edema，可能足以造成水疱；telangiectasia 常見。早期病灶與成熟病灶周邊呈類似 LP 的 lichenoid change。McKee p.489
• Differentiated intraepithelial neoplasia 是 LS 相關 SCC 中最常見的 dysplasia；目前沒有證據顯示 oncogenic HPV 與 LS 相關 SCC 有關。McKee p.489
• 早期 LS 有、LP 沒有的變化：psoriasiform lichenoid pattern、基底層 lymphocyte exocytosis、basement membrane thickening、局部表皮萎縮、papillary dermis elastic fibers 消失。McKee p.490

14. Lichen Sclerosus: Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 64-4，p.1121。

• Vulvar lichen planus 較常侵犯 vagina，LS 不侵犯 vagina。p.1120
• Extragenital LS 可能和 morphea 或 LP 混淆；早期 plaque-type morphea 為紅色環狀、中央逐漸硬化變白；有病人同時有 plaque-type morphea 與 LS 的 chalky white atrophic plaques。p.1120
• 兒童 anogenital LS 常見 constipation；purpura 與變色常讓人擔心 child abuse，但兩者可能共存；也偶（occasionally）與 perineal pyramidal protrusion 相關（易與 condyloma 混淆，也與便秘相關）。p.1120
• Pitfalls（Table 64-5）：SCC 的錯誤／不完整診斷；LS（尤其 bullous、hemorrhagic 或 erosive）可能被誤認為 child abuse；未適當監測 steroid adverse effects；過度清洗造成的 irritant dermatitis 可模仿 LS 並促成 contact dermatitis。p.1121

Phimosis 的其他病因（McKee 補充）

• 男性生殖器 lichen planus 可表現為 phimosis103-02；未割包皮者可見 transcoronal 與 subcoronal adhesions。McKee p.484
• Mucous membrane pemphigoid 侵犯陰莖很少見，但可造成 blisters、erosions、ulcers、transcoronal adhesions、scarring 與 phimosis103-02。McKee p.491
• Genital LS 的鑑別診斷包括 LP 與較罕見的 mucous membrane pemphigoid；非典型、糜爛或 verrucous 病灶應切片。McKee p.490

15. Lichen Sclerosus: Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 慢性、反覆發作；未治療可有長期功能與解剖障礙。早期未結疤時診斷治療、且順從起始與維持 topical corticosteroids 治療者，預後通常良好。p.1120
• Childhood-onset vulvar LS 不一定在青春期消退：12 例中 9 例青春期仍活動、menarche 後仍需維持治療，6 例外陰結構明顯受損。p.1120–1121
• 另一系列：15 位女孩中 9 位在首次清除後約 1 年復發；作者認為早期積極使用 ultrapotent corticosteroids enables the best clinical course of childhood LS。p.1121
• 頑固慢性 LS 的糜爛與進行性結疤可造成排尿、性功能與排便嚴重障礙；晚期結疤造成 labia resorption、alopecia、外陰結構改變。p.1121

16. Lichen Sclerosus: Management（治療）

Topical treatments（局部治療）

• 所有 LS 病人都應治療，不只改善症狀，也為預防 anatomic distortion、scarring、功能障礙。p.1121
• Ultrapotent topical corticosteroids（最常用 clobetasol propionate 0.05%）是 genital LS 的 first-line（RCT 證據）。p.1121
• Meta-analysis（7 RCTs）支持 clobetasol、mometasone、calcineurin inhibitors；topical androgens 或 progesterone 沒有證據，單用不被支持。p.1121
• Head-to-head RCT：clobetasol 優於 pimecrolimus 與 tacrolimus；mometasone furoate 0.1% 與 clobetasol 0.05% 療效相當；兒童 vulvar LS 也應用 clobetasol（72 位兒童研究證實有效安全）。p.1121
• 用法：clobetasol 0.05% ointment 每天 1–2 次直到緩解（通常 2 to 3 months）；或 taper：每天 1 次 × 4 週 → 隔天 × 4 週 → 每週 2 次 × 4 週。約 50% to 60% 完全緩解。Ointment 傾向較 cream 不刺激、較易耐受；有皮膚萎縮時可改低效價類固醇或 calcineurin inhibitors。p.1121

Phototherapy & systemic（光療與全身治療）

• 證據限於小型試驗與 case series。30 位 vulvar LS 的小 RCT：clobetasol 與 UVA-1 都改善，但 clobetasol 對 pruritus 與 quality of life 較有效；作者認為 phototherapy 應作為 topical steroids 的輔助而非取代（可能嚴重 flare）。p.1121–1122
• 5-aminolevulinic acid PDT 初步有效；UVA-1 或 PDT 可作為 topical corticosteroids 無效或不耐受時的 second-line。p.1122
• Acitretin 在小型 RCT 對 penile 與 severe vulvar LS 有效。p.1122

Adjunctive & maintenance（輔助與維持）

• 一般認為（it is thought）尿失禁、大便失禁的刺激會使 vulvar LS 惡化，應轉介治療；含 zinc oxide 的 barrier creams 保護外陰與肛周；可轉介 urogynecology、gastroenterology、pelvic floor therapists 與 counselors。p.1122
• 507 位 vulvar LS 女性前瞻性 cohort（2–7 年）：規律維持 topical corticosteroids 者症狀與功能較好，vulvar carcinoma 0% vs 4.7%（partially compliant）。p.1122
• Mometasone furoate 每週 2 次維持，52 週復發 0% vs placebo 62%。p.1122
• 現有證據支持即使無症狀的 genital LS 也以 topical corticosteroids 每週 2 to 3 次維持；clobetasol 與 mometasone 都有效；效價依 hyperkeratosis 程度或類固醇萎縮調整；維持期長短仍待研究。p.1122

Male genital LS（男性生殖器）

• Circumcision 通常能使 male genital LS 及相關 phimosis 緩解103-02，但 potent topical steroids 可能免除手術。p.1122

Extragenital LS（生殖器外）

• 證據限於 case series 與非對照試驗；治療方式與 morphea 相似；活動病灶可像 morphea 有周邊紅斑。p.1122
• 可能對 topical corticosteroids、topical calcineurin inhibitors、UVA-1、methotrexate + prednisone 有反應；範圍有限者用 superpotent topical steroids（clobetasol）；generalized 或 topical steroids 無效者 UVA-1 可能有益（10 位病人 low-dose UVA-1 20 J/cm²、每週 4 次 × 10 週，全部改善）。p.1122
• Systemic therapy 很少用於 extragenital LS；pulsed glucocorticoids + methotrexate 僅有 7 人小型回溯研究支持。p.1122

Prevention（預防）

• 尚無已報告的真正預防措施；需 gynecology、urology、pediatrics、pain medicine 跨科長期照護，監測 SCC 與類固醇副作用。p.1122