Ch.32 Lichen Planus 扁平苔癬

1. Definition & Overview（定義與概論）

• Lichen planus（LP）是常見的 inflammatory condition，可侵犯任何 ectodermal-derived tissue（皮膚、毛髮、指甲、黏膜等）。字源：Greek leichen = “tree moss”，Latin planus = “flat”。p.527
• Classic LP 臨床上是 “the four Ps”：purple、polygonal、pruritic、papules；組織學上是 brisk lymphocytic interface reaction；沒有任何單一特徵是 sine qua non。p.527

p.527。

McKee：lichen planus 是 lichenoid dermatitis 的 prototype；lichenoid 指上真皮 bandlike lymphohistiocytic infiltrate，緊貼並常遮蔽 dermal–epidermal interface。McKee p.241

2. Epidemiology（流行病學）

• 確切 incidence 與 prevalence 不明；一般人口 1% 的 prevalence 要小心解讀；各地 prevalence 範圍 0.1% 至 4%。p.529
• 近三分之二（nearly two thirds）在 30–60 歲發病，peak onset 在 55–74 歲；極端年齡較少見。
• 沒有明確的性別或種族偏好，但女性發病年齡較早。
• Childhood LP 只佔全部 LP 的 1–5%；Pacific Indians 的 childhood LP 較常見，近（nearly）20%；美國可能在 African Americans 稍多；peak onset 8–12 歲，無明確性別差異。
• Familial LP：報告不到 100 例；強烈家族史見於 1.5% 成人病例與 3.8% 兒童病例。Familial forms 的特徵：early onset、widespread 且常 erosive／ulcerative、mucosal involvement、frequent relapses。
• HLA：familial LP 報告 HLA-B27、Aw19、-B18、-Cw8；nonfamilial 則 HLA-A3、-A5、-A28、-B8、-B16、Bw35 較常見。HLA-B8 較常見於僅有 oral LP，HLA-Bw35 較常見於僅有 cutaneous LP。

McKee：prevalence 約 1%，最常在 fourth to sixth decades 發病，slight female predominance；oral LP 有明顯 female preponderance，最常在 seventh decade 出現；childhood LP 有 modest male predominance（2 : 1）。McKee p.241, 246

3. Pathogenesis（致病機轉）

病因未知，感染、免疫、代謝、遺傳因素都被提出。T cell–mediated 病理變化參與致病，cell-mediated immunity 扮演主要角色（plays a major role）；immunoglobulins 沒有一致的異常，humoral immunity 最可能是次發反應。一致的特徵：dermis 中有 CD4-Th cells，以及緊鄰受損 basal keratinocytes 的 CD8-Tc cells。現代理論分三階段：antigen recognition、lymphocyte activation、keratinocyte apoptosis；第四階段 resolution 是較新的研究面向。p.527

Antigen recognition（抗原辨識）

• CD8-Tc 是 LP 的 effector cell；起始的抗原辨識與 CD8-Tc 刺激可能由 CD4-Th 與 Langerhans cell（LC）的交互作用驅動。目標抗原與 trigger 未知；類似疾病如 lichenoid GVHD 的 target 是 alloantigens；oral LP 曾報告與 keratinocyte MHC class I 相關的 LP-specific antigen。p.527
• 早期可見少量但顯著（small but significant）的 CD56+ CD16− NK cells，表現 CXCR-3 與 CCL-5、-6，並釋放 IFN-γ 與 TNF-α，可能提供招募 CD4-Th 與 CD8-Tc 的早期訊號。p.528
• CD4-Th 位於 dermis，與 LC 共位；LC 在 lichenoid disease 中上調 MHC class II；CD4-Th 有 restricted V-β gene expression，提示 antigen-specific oligoclonal T-cell expansion；以上發現提示（suggest）LC、keratinocytes 與 CD4-Th 在抗原呈現，以及經 IFN-γ 啟動並維持 Th1 response 中扮演重要角色。
• 可能的抗原刺激：contact sensitizers（如金屬）可能（could）作為 haptens 引發免疫反應；oral lichenoid tissue reactions 患者對 inorganic mercury（dental amalgam 成分）的 lymphocyte reactivity 增強；低度慢性暴露於 mercury（可能還有 gold 等其他金屬）可能（may）刺激淋巴球反應而表現為 LP；TNF-α inhibitors 相關的 lichenoid tissue reactions 涉及 cytokine 失調，包括 type I IFN 上調104-33。
• 下列感染或定殖沒有分子層級的確切證據連到 LP：syphilis、HSV-2、HIV、amebiasis、chronic bladder infections、HCV、Helicobacter pylori、HPV。

Lymphocyte activation（淋巴球活化）

• 抗原辨識後 CD8-Tc 活化並寡株擴增，隨之釋放一連串 pro- 與 anti-inflammatory cytokines，包括 IL-2、-4、-10、IFN-γ、TNF-α、TGF-β1；活化、downregulation 與 cytokine milieu 的平衡決定疾病表型。p.528
• IFN-γ plays a central role：誘導 CXCL-9、-10、-11；其受體 CXCR-3 主要表現在產生 IFN-γ 的 CD4-Th cells 表面115-34。IFN-γ 還增加 ICAM-1 與 VCAM 表現，促使淋巴球移向 dermal–epidermal junction（DEJ）。
• PPARγ 抑制 CXCL-10 與 -11，其缺失可能是 scarring alopecia 的 underlying driver。
• Gene expression profiling：CXCL-9 是最具特異性的 LP marker；keratinocytes 被確認為 type I IFNs（-α、-β）的來源之一（a source）。p.529

Keratinocyte apoptosis（角質細胞凋亡）

• CD8-Tc 可能是 terminal effector cells，與 apoptotic keratinocytes 共位，對自體 keratinocytes 有 in vitro cytotoxic activity；封鎖 MHC class I 可抑制其細胞毒性。確切 apoptosis 機轉未知，可能機轉：granzyme B 釋放、TNF-α–TNF-α R1、Fas–Fas-L。p.528
• Granzyme B 與 granulysin 的表現比正常皮膚高 100–200 倍；granzyme B 活化 caspase-3。
• TNF-α 上調 oral LP 病灶 T lymphocytes 的 MMP-9，破壞 basement membrane 並傷害 basal keratinocytes113-44；MMP-9 濃度與 phenotype 相關，高濃度對應 ulcerative disease113-44。
• Oral LP 的 Fas–Fas-L 表現升高，與疾病進展相關。

Resolution 與遺傳（Resolution & genetics）

• LP 傾向自行緩解；T-regulatory cells 見於 oral LP，並與 disease subtype 及 activity 相關。p.528
• 已報告與 LP 風險相關的 genetic polymorphisms：HLA、immune signaling molecules 與 receptors（IFN-γ、TNF-α、TNF-α R2、IL-4、IL-6、IL-18）、oxidative stress、PGE2 synthesis 等，並有 miRNA-146a 與 -155 的 epigenetic regulation。p.529
• Koebner phenomenon 的解釋：外傷使 plasmacytoid DCs 接觸 endogenous peptides（如 cathelicidin LL-37）與 endogenous DNA／RNA，釋放 type I IFNs（-α、-β）而使疾病擴散。p.530

McKee 補充

• LP 被認為是對尚未確定之 epidermal neoantigen 的 abnormal delayed hypersensitivity reaction。McKee p.246
• 一般認為 basal cell damage 主要涉及 cellular immune response，可能（likely）經由 type I interferons 增加 IP10（原文作 IP10/CXCR10）表現、經 CXCR3 與 CCR5 招募 CD8+ T cells；basal keratinocyte 死亡來自 IFN-γ、IL-6、GM-CSF、TNF-α 的合併作用；FasR/FasL 表現提示 apoptosis 是重要死亡方式。Autoantibody 與 immune complex 傷害不太可能有重要角色。McKee p.246–247
• Dermal infiltrate 以 Ia+、CD4+ lymphocytes 為主；CD8+ lymphocytes 緊貼 DEJ、位於 basal keratinocyte necrosis 處，並被認為在早期病灶佔優勢；B lymphocytes 稀少，plasma cells 在 cutaneous lesions 特徵性地缺乏（characteristically absent；hypertrophic variant 例外）。McKee p.247
• HLA-DR1、HLA-DQ1、HLA-DQB1 與 LP 顯著相關，不論有無黏膜病灶，但不延伸到 drug-induced variant。McKee p.246

4. Cutaneous Findings（皮膚表現）

• 皮膚病灶通常在數週內發展；病程長短取決於病灶位置、形態與組織型態。p.529
• 經典病灶：well-marginated、dull red-violet、flat-topped、polygonal papules，成群並常融合成 plaques。Wickham striae（細的白色附著性 reticulate scale）見於發展成熟的病灶，高度特徵性，dermoscopy 下更易見。
• Dermoscopy／組織對應：Wickham striae 對應 orthokeratosis、epidermal thickening 與 increased granular layer；dull red-violet 色澤對應 vascular dilation 與 pigment incontinence。p.530
• 分布：常對稱分布於四肢，最常見於 flexural wrists、arms、legs；proximal thighs、trunk、neck 也常見。Classic LP 侵犯 face 與 palms 為 atypical112-48。Inverse LP 常見於 axillae、groin、inframammary region。
• LP 傾向（tends to be）極癢；癢的程度似乎與侵犯範圍直接相關，generalized LP 症狀最明顯；主要例外是 hypertrophic LP，常只侵犯有限區域（如 lower extremities）卻極癢112-48。
• 急性期有 isomorphic（Koebner）phenomenon。
• 通常（usually）以 postinflammatory hyperpigmentation 癒合，深膚色者較常見；hypopigmentation 在 LP 不常見，出現時要考慮其他診斷。
• McKee：典型病灶為 small、smooth、shiny、flat-topped polygonal papules，數 mm 至 1 cm，常呈 violaceous；最常見於 wrists 屈側、forearms、手與踝伸側、lumbar area 與 glans penis。McKee p.241

Childhood LP（兒童）

• Indian subcontinent 常有兒童 LP 的報告；美國最大的 childhood LP 研究以 African American 兒童為主。p.530
• 臨床與組織特徵與成人相似；皮膚與口腔受侵犯分別為 42–60% 與 17–30%；hair involvement 與 nail involvement 罕見，分別為 2–6% 與 0–19%。
• McKee：黏膜侵犯雖被說成罕見，近期系列報告頻率 14–39%；hypertrophic lesions 可達 26%。McKee p.246

5. Clinical Variants（臨床亞型）

亞型依 configuration、morphology、site of involvement 分類；機轉未知，可能與 psoriasis 類似，由 genetic polymorphisms 與環境刺激造成。p.530

Table 32-1，p.531（原表依 Gorouhi 2014 改編）。

Configuration（形態排列）

• Annular LP：約 10% 的 LP；常（commonly）呈 arcuate 排列的 papules 融合成環，或向外擴張伴中心清除；較常見於 penis 與 scrotum；大的病灶常因中央消退與色素沉著而呈 annular，邊緣 active、raised。p.530
• Actinic LP 見於 subtropical zones 的 sun-exposed、深膚色年輕成人與兒童，常呈 annular。p.530
• Linear／Blaschkoid／Zosteriform LP：linear 可由外傷造成；沿 Blaschko lines 者罕見（<0.2% 的 LP）；zosteriform LP 的研究發現 varicella zoster antigens 只出現在 zosteriform LP，因此「linear LP」一詞應只用於不沿 dermatomal lines 者。p.530–531
• Linear／zosteriform LP 要與其他 segmental diseases 區分：lichen striatus、linear epidermal nevus、inflammatory linear and verrucal epidermal nevus、linear psoriasis、linear Darier disease。p.531

Morphology（病灶形態）

• Hypertrophic LP：最常在 anterior shins 與 interphalangeal joints；傾向（tends to be）高度搔癢、對治療頑固、易復發；thickened、elevated、purple-red、hyperkeratotic plaques 與 nodules；可有 verrucal lesions，可模仿（can simulate） keratinocyte carcinomas、rupioid psoriasis、rupioid syphilis、reactive arthropathy、cutaneous lupus erythematosus；常見 chronic venous insufficiency。p.531
• Atrophic LP：oligo-lesional，well-marginated 的 blue-white papules 或 plaques，中央 atrophy；多在 proximal lower extremity 與 trunk；鑑別 lichen sclerosus et atrophicus 與 mycosis fungoides；組織變化可能很細微，有人認為它是晚期已消退的疾病，不是真正的 variant。p.531
• Vesiculobullous LP：罕見；因 exuberant inflammatory response 與誇大的 Max-Joseph space 產生；LP pemphigoides 則是 classic LP 病灶與 bullous pemphigoid 病灶分開存在，且 bullous pemphigoid 抗體（BP 180 與 230）與 immunofluorescence 陽性。水疱較常見於 lower extremities，傾向發生在 LP 急性發作。口腔 vesiculobullous disease 常有症狀，會 erosion 與 ulceration。p.531–532
• Erosive／ulcerative LP：較常見於 feet 與 oral cavity，伴明顯疼痛與 scarring；常有其他 ectodermal involvement；scarring alopecia 與 toenail 脫落常見；chronic ulcerative oral LP 病灶有 SCC 的描述。p.532
• Follicular LP：最常在頭皮，三種亞型：lichen planopilaris、frontal fibrosing alopecia、Graham-Little-Piccardi-Lassueur syndrome（GLPLS）；罕見 lichen planus follicularis tumidus（臉與耳後 pseudo-tumoral plaques 伴黃色囊腫），診斷要謹慎，鑑別 folliculotropic MF 與 cutaneous LE。p.532
• LP pigmentosus：hyperpigmented、dark-brown macules，位於 sun-exposed areas 與 flexural folds114-26，深膚色者較常見。組織：epidermal atrophy、lymphocyte-poor LTR、pigment incontinence。LP pigmentosus 與 ashy dermatosis（erythema dyschromicum perstans）有顯著重疊，可能是同一 phenotypic spectrum114-26。p.532
• Actinic LP：首先描述於 subtropical countries；侵犯 Middle Eastern descent 的年輕人，spring 與 summer 最常見；好發臉，也侵犯 dorsal hands、arms、nape；病灶為 annular、well-marginated、hyperpigmented brown-violet、flat-topped plaques，邊緣略捲起（slightly rolled border）；症狀輕微；非曝光處可能（may）見到較典型的 LP 病灶。組織：LTR 比 LP pigmentosus 更 brisk，有 vacuolar changes 與 pigment incontinence。p.532–533

McKee 補充

• Hypertrophic LP 被描述為 superimposed lichen simplex chronicus；familial LP 這型的發生率增加；有很小的 neoplastic transformation 風險。McKee p.244
• Ulcerative LP：慢性型，侵犯 fingers、hands、soles、toes，常合併永久性 nail loss；可併發 SCC。McKee p.244
• Bullous LP＝在既有 lichenoid 病灶上因嚴重 basal cell hydropic degeneration 產生水疱，較常是組織學發現；LP pemphigoides＝在正常或紅斑皮膚上長出大張 tense bullae，且病人其他處有典型 LP，是 LP 與 bullous pemphigoid 合併表現。McKee p.245
• Lichen planus actinicus（又稱 subtropicus、SALE）：Middle East（尤其 Egypt）與 Far East，最高發生率在 second and third decades，slight female predominance；病灶典型（typically）為 annular，中心 bluish-brown 且略萎縮，邊緣微隆起；通常搔癢少，Koebner 常缺乏，指甲常不受侵犯。McKee p.243–244

6. Scalp：Lichen Planopilaris, FFA & GLPLS（頭皮）

• Lichen planopilaris（follicular LP）是獨立的臨床與組織實體，女性較多；三種 follicular variants：lichen planopilaris、frontal fibrosing alopecia（FFA）、GLPLS。p.533
• Classic lichen planopilaris：角化性 follicular papules 形成 plaques 並伴 scarring alopecia；侵犯 vertex scalp，有 diffuse erythema、perifollicular hyperkeratosis 與 livid erythema；多數（most）活動性病灶位於禿斑邊緣的有毛區；可 unilesional 或 multifocal。
• Dermoscopy：absence of follicular opening、cicatricial white patches、peripilar casts 與 perifollicular scale、blue-gray dots、perifollicular erythema、polytrichia。
• FFA：進行性 frontotemporal recession，由毛囊的發炎性破壞造成；最多 75% 女性同時有 eyebrow loss（傾向 noninflammatory）；近年病例數明顯增加；使用 leave-on facial products（含 sunscreen），以及對 fragrances 的 patch test 陽性，在 FFA 病人較常見；postmenopausal women 較常見，但也可發生在較年輕女性108-47；hairline recession 進展緩慢，歷時多年。p.533–534
• GLPLS：罕見；頭皮 cicatricial alopecia、axilla 與 groin 的 nonscarring alopecia、trunk 與 extremities 的 follicular papules。McKee 列出的三聯與此類似（multifocal scarring alopecia of the scalp、nonscarring alopecia of axilla and groin、follicular LP of other areas／scalp）。p.534McKee p.243
• Pseudopelade of Brocq：罕見的 scarring alopecia 與 fibrosis 症候群，缺乏獨特病理特徵；一般認為是 follicular fibrosis 的 end stage，原因可為 LP、LE、pustular scarring folliculitis、fungal infections、scleroderma、sarcoidosis 等 primary inflammatory dermatosis。p.534

McKee：lichen planopilaris 早期為環繞下段毛囊與 papilla 的 infiltrate、follicular dilatation 與 keratin plugging；晚期毛囊被破壞並被垂直排列的纖維疤痕取代（McKee p.248）。

7. Mucosal LP（黏膜型）

LP 可侵犯任何黏膜表面，最常見於口腔或生殖器。p.534

Oral LP（口腔）

• 約 60–70% LP 病人有口腔侵犯，並可能（may）在 20–30% 病人中是唯一表現。p.534
• 型態：reticular、plaque-like、atrophic、papular、erosive／ulcerative、bullous；reticular 最常見且常無症狀。
• LP 可侵犯任何黏膜表面；oral LP 最常見部位是 buccal mucosa，其次為 tongue 與 gingiva115-34。
• Erosive／ulcerative oral LP 最常在 tongue，極痛，因此文獻中常被報告（commonly reported）。
• Gingival involvement 可為 gingival stomatitis 或 desquamative gingivitis，是 8% oral LP 的唯一表現；反過來，oral LP 是 desquamative gingivitis 最常見原因，占 75%。
• Oral lichenoid reactions（OLRs）：臨床與組織與 oral LP 相似但有可辨識的原因，通常（usually）見於 buccal mucosa 緊鄰 amalgam dental fillings 處；patch tests 常對 mercury、gold 與其他金屬陽性；OLR、無 cutaneous LP、patch test 陰性者常在移除 amalgams 後改善。
• HIV 病人舌頭有特殊的 lichenoid eruption：兩側 buccal mucosa 的 reticular keratotic 或 atrophic 變化，加上 dorsal tongue 的 lichenoid atrophic patches；通常（usually）在服用 zidovudine 或 ketoconazole 後出現，因此可能代表免疫抑制下的特殊藥物過敏。p.534
• McKee：oral 侵犯最多達 60% 皮膚 LP 病人，以 seventh decade 為主，女性明顯較多；估計 15–35% 的 oral LP 病人從未出現皮膚病灶。受侵犯部位依頻率遞減為 buccal mucosa、vestibule、tongue、gingivae、hard palate、fornix、lip、soft palate。McKee p.241

Esophageal LP（食道）

• 罕見，最常侵犯 proximal esophagus，以中年女性最常見；幾乎所有病例有先前或同時的 oral LP。Oral LP 病人出現進行性 dysphagia 與 odynophagia 應轉介 GI 做 endoscopy。p.534
• Endoscopy 可見（can include）：lacy white papules、pinpoint erosions、desquamation、pseudomembranes、stenosis；esophageal stricture 常見，常需多次 dilation。組織：parakeratosis、epithelial atrophy、lack of hypergranulosis。常需 oral corticosteroids 全身免疫抑制；曾有 malignant transformation，需定期 GI 監測。

Genital／anal（生殖器與肛門）

• 男性生殖器受侵犯見於 25% 的 LP 病例，glans penis 最常受侵犯，表現為 annular lesions。肛門病灶：leukokeratosis、hyperkeratosis、fissuring、erosions。p.535
• Vulvar 與 vaginal LP 見於 25–60% oral LP 病人；以 erosive 與 atrophic disease 最常報告；常無症狀，出現糜爛後 burning、itching、pain、abnormal discharge 才變得常見；可造成 vaginal adhesions 與 labial agglutination。
• Vulvovaginal gingival syndrome：vulvar、vaginal、gingival disease 的 triad；原文在描述此 syndrome 後接著列出 other cutaneous sites of involvement：skin（40%）、scalp（20%）、nails（13%）、esophagus（15%）；近 90% 發生 fibrosis 與 stricture；class II HLA DBQ1*0201 見於 80%（relative risk 3.71）；需早期積極的 topical 與 systemic 免疫抑制及多專科處理。
• McKee：生殖器病灶最多 25%（男性尤其常見）；vulval lesions 最多 51% 有皮膚侵犯的女性。McKee p.241
• McKee：男性生殖器的 LP 可表現為 phimosis；未包皮環切的男性可見 transcoronal 與 subcoronal adhesions103-02。McKee p.484

Conjunctival／otic（結膜與耳）

• Conjunctival LP 可表現為 cicatricial conjunctivitis；組織可見 basement membrane 不規則增厚與 reduplication；常（often）因與 cicatricial pemphigoid 明顯重疊而成為診斷難題；嚴重口腔與眼部疾病加 lichenoid infiltrate 時，也要考慮 paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome 與 paraneoplastic／cicatricial pemphigoid；DIF、IIF 與 autoantibody serologies 常（often）有助區分。長期後遺症：corneal scarring、symblepharon、blindness、lacrimal duct stenosis。p.535
• Otic LP：罕見，侵犯 external auditory canal 與 tympanic membrane；較常見於女性，常有多部位疾病，可導致進行性聽力喪失；LP 病人有持續無法解釋的 otorrhea 或 external auditory canal stenosis 時要考慮。

8. Nail, Inverse & Palmoplantar LP（指甲、反向型、掌蹠）

Nail LP（指甲）

• 指甲侵犯見於 10–15% 的 LP 病人；兒童 LP 的指甲侵犯罕見，約 5%108-47。僅限指甲的 LP 不常見，常後續出現較典型的皮膚或黏膜病灶。p.535
• 三種主要型態：classic nail LP、20-nail dystrophy、idiopathic atrophy of the nails108-47。
• 最常見：廣泛 nail involvement，伴 thinning、longitudinal ridging、distal nail splitting（onychoschizia）；其他：onycholysis、onychorrhexis（longitudinal striation，sandpaper-like）、subungual hyperkeratosis、atrophic 或 absent nail plates（anonychia）。Dermoscopy 可協助早期診斷，因早期 nail pitting 可能（may）在典型病變出現前就存在。
• 發炎明顯可造成 nail loss 與 scarring。Pterygium（eponychium 向前生長並黏著 proximal nail plate）是侵犯 matrix 的 classic finding；dorsal pterygium 不可逆，若為主要臨床表現可能對治療無反應。Nail bed 受侵犯造成 nail plate 抬高與 splitting。p.535–536
• Trachyonychia（指甲均勻粗糙）常侵犯全部 20 nails，病程緩慢。Idiopathic atrophy of the nails：突然發作、快速進行性變薄，之後脫落與 scarring，可有或無 dorsal pterygium。後兩型（20-nail dystrophy 與 idiopathic atrophy）在兒童較常見108-47。p.536
• Isolated nail LP 的鑑別：psoriasis、alopecia areata、atopic dermatitis、罕見的 immunobullous diseases。
• McKee：指甲受侵犯約 10%；表現包括 nail plate thinning、longitudinal ridging、striations、pterygium、subungual hyperkeratosis、極少數完全破壞；有些作者將 twenty-nail dystrophy of childhood 視為 localized LP 的變異型，但並非全部接受。McKee p.242

Inverse LP（反向型）

• 罕見；red-brown、discrete papules 與 flat-topped plaques；常見於 axillae、inframammary region、groin，antecubital 與 popliteal 區罕見；常為單獨表現，其他 ectodermal tissue 受侵犯不常見；最常（most commonly）報告於 whites、Asians，近年有 Tunisians。與 LP pigmentosus 不同，沒有曝光部位侵犯，因此有人偏好 “lichen planus pigmentosus inversus”。p.536

Palmoplantar LP（掌蹠）

• 罕見且難診斷；約 25% 有其他皮膚部位受侵犯，plantar disease 者最常在 anterior shin 與 malleoli。pruritic、red-purple、scaly plaques，有或無 hyperkeratosis；因掌蹠皮膚厚，沒有 Wickham striae。p.536
• 四種型態：plaque type、punctate、diffuse keratoderma、ulcerated。好發 internal plantar arch 與 thenar／hypothenar eminence；fingertips 受侵犯不常見，若有要想到原發或合併 dermatitis。鑑別：psoriasis、warts、calluses、porokeratosis、hyperkeratotic dermatitis／eczema、tinea、secondary syphilis。

9. Lichenoid Drug Eruption（藥物誘發的苔癬樣疹）

• Lichenoid drug eruptions 是與 LP 相同或相似的皮膚反應；曾報告（have been reported）於 ingestion、contact 或 inhalation 某些化學物後出現。可局部或全身性，呈 eczematous papules 與 plaques；脫屑程度不一；常有 hyperpigmentation 與 alopecia。p.536
• Wickham striae 罕見；病灶常對稱分布於 trunk 與 extremities，flexural involvement 較少見；黏膜侵犯罕見，且與特定藥物及化學物相關115-34；某些藥物與化學物呈 photodistributed pattern。p.536–537
• Immune checkpoint inhibitors（ipilimumab、pembrolizumab、nivolumab；目標 CTLA-4 與 PD-1）是 lichenoid drug eruption 高發生率的新藥物類別，是此類藥物最常見的副作用之一，影響 17% 病人112-42。p.537
• Latency：數個月到超過 1 年；發病時間取決於劑量、宿主反應、過去暴露與併用藥物。多數在 3–4 個月內緩解；gold-induced 可能需要數年；偶爾間歇復發。遺傳感受性可能重要，尤其在復發病例與 immune-modulating drugs（IFN-α、ipilimumab、pembrolizumab、nivolumab）。p.537–538
• Lichenoid contact dermatitis：color film developers、dental restorations、amalgams（silver、mercury、gold）、aminoglycosides；oral lichenoid eruptions 最常與 dental restoration 金屬（mercury、silver、gold）有關。p.538

Table 32-2，p.537（依原頁圖片核對；表中 carbamazepine 另列於 photo inducers）。TNF-α inhibitors 相關 lichenoid tissue reactions 的機轉涉及 cytokine 失調與 type I IFN 上調，見 p.528。

McKee（oral LP）：oral lichenoid drug eruptions 與 oral LP 在臨床與組織上無法區分；已被牽涉的藥物類別包括 antihypertensive agents（尤其 thiazides）、antimalarials、gold、NSAIDs、hypoglycemic agents、penicillamine、allopurinol、carbamazepine108-34 與新的 biologic agents 等。McKee p.432

McKee：LP 與 drug-induced variant 的組織鑑別，hypertrophic LP 可出現 parakeratosis、spongiosis、suprabasal necrotic keratinocytes、較多 eosinophils 與 plasma cells，可能令人考慮 lichenoid drug eruption（may raise the possibility），但鑑別並不困難（not difficult），因 lichenoid drug eruptions 傾向較廣泛，通常不伴 hypertrophic changes。McKee p.249

10. Other Special Forms（其他特殊型）

• LP–lupus erythematosus overlap：罕見；red-violet、atrophic patches 與 plaques，伴 hypopigmentation、telangiectasia、minimal scale；最常侵犯四肢背側（尤其 hands 與 nails），常發生 anonychia；古典 LP 與 LE 的特徵皆不存在（absent）；部分病人發展成 SLE；ANA 可能弱陽性；組織與 immunofluorescence 呈 LP 與 LE 重疊特徵；病程常延長且對治療頑固。p.538
• LP pemphigoides：兼具 LP 與 bullous pemphigoid 特徵；發病年齡：LP 常（commonly）在 fifth to seventh decades，BP 最常在 seventh decade 之後，LP pemphigoides 最常在 four to fifth decades（原文）的較年輕族群；水疱可長在 lichenoid 病灶上，也可長在外觀正常皮膚；預後良好，對常規治療有反應；MCW-4 domain of BPAG180 似乎是 LP pemphigoides 獨有；主要鑑別是 bullous LP，可由 serology 與 immunofluorescence 區分。p.538–539
• Keratosis lichenoides chronica（Nekam disease）：罕見；seborrheic distribution 的 lichenoid、keratotic papules 與 plaques，呈 linear 或 reticulate pattern；也可侵犯 palms 與 soles；個別病灶傾向（tend to be）folliculo- 與 infundibulocentric；常無症狀且治療頑固；組織為 brisk LTR，常見 parakeratosis 與痂皮中的 neutrophils。p.539
• Lichenoid GVHD：chronic GVHD 傳統上指移植後 100 天後發生；可表現為 dermatitic、sclerodermoid 或 lichenoid eruption，可與 LP 無法區分；acute GVHD 由 Th2 cytokine signaling 驅動，chronic GVHD 由 Th1／Th17 signaling 與增加的 IFN-γ-、IL-17-producing cytotoxic CD8+ T cells 驅動。Lichenoid GVHD 臨床：classic lichenoid papules 伴頭頸部明顯毛囊侵犯與口腔侵犯，onycholysis 與 cicatricial alopecia 可能明顯；組織上，satellite cell necrosis、plasma cells、eosinophils 可能是細微線索。p.539
• Lichenoid keratosis：常（often）為單一、nonpruritic、brown 至 red、scaling、flat-topped plaque，位於 extremities 的 sun-exposed skin；臨床易與 LP 區分，組織可與 LP 相同，可能有 parakeratosis 或殘留 lentigo、seborrheic keratosis、actinic keratosis。
• Lichenoid dermatitis：非典型 lichenoid 特徵加 spongiosis 的反應型態；鑑別包括 dermatitis、drug eruption、LE、LP、cutaneous T-cell lymphoma。

11. Associated Diseases（相關疾病）

Table 32-3，p.539（依原頁圖片核對腳註）。

• 肝病：autoimmune chronic active hepatitis、primary biliary cirrhosis（PBC）、postviral chronic active hepatitis；PBC 的關聯與是否使用 penicillamine 無關。p.539
• HCV 與 LP 在特定 endemic regions 相關（East and Southeast Asia、South America、Middle East、Southern Europe），在其他地區（North America、South Asia、Africa）則否111-33 115-34；southern European LP 病人的 HCV prevalence 為 16–29%；oral LP 合併肝病的特定族群 HCV 比率顯著較高（78% vs 3%）；純 cutaneous LP 與 HCV 沒有明確關聯；HCV 與 oral LP 的異質性可能與 HLA-DR6 haplotype 有關。p.539–540
• HBV 與 LP 沒有強烈關聯111-33 115-34（no strong link）。p.540
• LP 病人被報告有較高的 dyslipidemia 比率及較多 cardiac risk factors（相較健康者，than healthy individuals）111-33；metabolic syndrome 似乎在 oral LP 較常見。p.540
• Thyroid dysfunction（最常為 hypothyroidism）見於最多 34% 的 lichen planopilaris 病人。
• Lichen sclerosus et atrophicus 見於最多 16% 的 oral LP 病人；但 lichen sclerosus et atrophicus 病人沒有增加 oral LP 的風險112-48（no associated risk）。
• 台灣人口研究發現 LP 與 SLE、Sjögren disease、dermatomyositis、vitiligo、alopecia areata 相關。LP 合併 internal malignancy 的病例可能是 paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome 的表現。
• McKee：LP 與 hepatitis B 與 C 及 HIV 等感染相關；亦有 chronic active hepatitis、primary sclerosing cholangitis、primary biliary cirrhosis 發生率增加的紀錄，但並非所有系列都證實；LP 也曾發生於 vaccination 之後（最常為 hepatitis B vaccination）；HCV 在 LP 的比率很不一致，從幾乎為零（如 UK、India、Germany、Slovenia）到日本高達 100%。McKee p.246

12. Malignant Transformation（惡性轉化）

• Oral LP 本身是否有惡性潛能曾有大量爭議；目前認為風險低。增加口腔癌可能性的危險因子：long-standing disease、erosive 或 atrophic types、tobacco use、可能的 esophageal involvement；oncogenic HPV（包括 type 16）在 oral LP 較常見，可能部分解釋風險。p.540
• Oral LP 發生 SCC 的報告率：United States 0.8%、United Kingdom 1.9%、China 0.6%、Swedish population 1%108-47；多數為 in situ carcinoma 或 microinvasive pattern。
• SCC 最常見部位是 tongue，其次 buccal mucosa、gingiva，罕見 lip115-34。臨床表現：indurated、nonhealing ulcers 或 exophytic lesions 伴 keratotic surface；red atrophic plaques 常對應 in situ disease；進展期可有 nodal metastases 甚至死亡。
• Cutaneous LP 沒有觀察到整體惡性腫瘤風險增加108-47 111-33；罕見個案報告 cutaneous SCC 發生於長期 LP 病灶。危險因子：hypertrophic 或 verrucous LP、lower extremity、arsenic 或 x-ray 暴露史、long-standing disease（平均 12 年）。
• McKee：oral LP 發生惡性腫瘤的風險有爭議，目前文獻提示 0–12.5%；chronic ulcerated oral LP 尤其重要；vulvar LP 的 SCC 是罕見但重要的併發症，似乎在無毛黏膜較常見；esophageal LP 病人可能有 SCC 風險。McKee p.241–242

13. Diagnosis & Laboratory（診斷與檢驗）

• LP 的診斷主要是臨床診斷；臨床特徵不典型或重疊時才可能需要組織診斷；vesiculobullous 或 erosive disease 可能需要 DIF、IIF、ELISA 來與 immunobullous diseases 區分。p.540
• 實驗室檢查不是必要，主要針對相關疾病，並納入依年齡的篩檢（如 thyroid 與 cardiac disease）。LP 沒有特定的實驗室異常；total WBC 與 lymphocytes 可能下降。
• Oral disease：要排除 allergic contact dermatitis（oral contact stomatitis 可與 LP 完全相同）；mercury、gold、chromate、flavoring agents、acrylate、thimerosal 是常見的 sensitizers；避開有臨床意義的 sensitizers 可改善疾病。p.540–541
• Dyslipidemia 在 LP 病人較對照組常見，應納入正常的 preventative care 檢測（should be tested as part of normal, preventative care）111-33。p.541
• Lichen planopilaris 要考慮檢測 TSH、anti-thyroid peroxidase antibodies、anti-thyroglobulin antibodies。
• HCV 檢測在 LP 有爭議；考慮檢測的情況：oral disease、HCV 危險因子（liver function 升高、IV drug use、1992 年前輸血史、高風險性行為）、以及 prevalence >7% 的 endemic areas（East and Southeast Asia、South America、Middle East、Southern Europe）。

Table 32-4，p.541。

DIF 與切片位置（Biopsy）

• DIF 研究主要集中於 oral disease（DIF studies are focused on oral disease）：陽性率 62–75%；DEJ 的 apoptotic cells（60%）以 IgM 染色，偶有 IgG 與 IgA；shaggy fibrinogen deposition 見於 55–70%。p.542
• LP 的 criterion（Mayo Clinic criteria）：basement membrane zone fibrinogen 與 colloid bodies，加上一個或多個 conjugate(s)。多種 immunoglobulin（IgG、A、M）conjugates 與 granular、basilar 的 immunoglobulin 沉積在 LE 較常見；出現多個 conjugates 時 LP 診斷應存疑。
• Oral LP：DIF 的 sensitivity 61%、specificity 96%，不如 H&E（sensitivity 84%、specificity 93%）與臨床判斷（sensitivity 74%、specificity 87%）。DIF 在 atypical disease 有角色，是診斷 ulcerative 與 vesiculobullous LP variants 的 prerequisite。
• McKee：DIF 通常顯示 DEJ 的 linear fibrillar band of fibrin；cytoid bodies 可被非特異性染色，主要為 IgM，也可有 IgG、IgA、C3；lichen planopilaris 的 DIF 顯示毛囊 linear basement membrane zone 的免疫球蛋白標記（主要 IgG 或 IgA），也可有 fibrin；circulating antibasement membrane zone antibodies 的 IIF 為陰性。McKee p.250
• Biopsy 位置：cutaneous LP 的 optimal location 是 proximal trunk，避開 distal extremities；以 dermoscopy 導引（perifollicular erythema 與 scaling）切 lichen planopilaris 可在 95% 得到確診；nail disease 的切片應依 dermoscopy 導引（trachyonychia 與 pitting 導向 matrix biopsy；chromonychia、nail plate fragmentation、splinter hemorrhage、onycholysis、subungual debris 導向 nail bed biopsy）。p.542
• DIF 以 mouth floor 與 ventral tongue 敏感度最高；oral DIF 檢體可取自距病灶最多 1 cm（包含 glabrous skin）而不降低敏感度，且不可 split。p.542–543

14. Histopathology（病理）

兩個主要病理發現：basal epidermal keratinocyte damage 與 lichenoid-interface lymphocytic reaction。p.541

以上依 p.541 與 McKee p.247 整理。

• Eosinophils：classic LP 缺乏；見於三分之二（two thirds）的 lichenoid drug eruptions，以及 20.6% hypertrophic LP 的顯著數量。p.541
• 晚期：atrophic epidermis、rete ridges effacement、偶見 colloid bodies、dermal fibrosis、melanophages；colloid bodies 很少時，與 poikiloderma 的區分可能很困難（may be very difficult）。
• Hypertrophic LP：hyperkeratosis、acanthosis、papillomatosis、真皮 thickened collagen bundles；可被誤診為 SCC，需 clinicopathologic correlation；eosinophils 較常見。
• Mucosal lesions：變化傾向（tend to）較不特異，genital disease 常無法定論；parakeratosis 與 absent granular layer 常見；plasma cells 常明顯。
• Lichen planopilaris：perifollicular lymphohistiocytic reaction，伴 perifollicular fibrosis、scarring、follicular atrophy；初期發炎在 isthmus 與 infundibulum，spares the lower segment。

McKee 補充

• Cytoid bodies：圓形或卵圓形、均質、嗜酸性，位於 basal epithelium 與 papillary dermis；diastase-resistant PAS 陽性；超微構造是緊密排列的 6–8 nm filaments，免疫組化成分為 keratin；也見於 LE、GVHD、poikiloderma，大量或成簇時提示 LP。McKee p.247
• Oral LP：通常（usually）有 parakeratosis，上皮有時偏薄、sawtooth pattern 不明顯；常見 basement membrane thickening（fibrin-rich eosinophilic 物質）；infiltrate 常含 plasma cells；可見 dysplasia。Esophageal lesions 有 parakeratosis，無 sawtooth acanthosis。Vesicular／bullous lesions 為 subepidermal。McKee p.249–250
• Hypertrophic LP：可有 pseudoepitheliomatous hyperplasia，小切片可能被誤診為 SCC。McKee p.249
• Annular LP：典型組織變化只見於 advancing edge；LP actinicus：annular 邊緣有典型 LP 特徵，中央 epithelium atrophic；LP pigmentosus：epidermal thinning、basal cell vacuolization、pigmentary incontinence 與 superficial lichenoid 浸潤。McKee p.248–249
• McKee 鑑別：lichenoid keratosis 可與 LP 無法區分，需 clinicopathologic correlation；atrophic LP 可與 poikiloderma、chronic DLE 混淆（DLE：epidermal atrophy、follicular plugging、patchy periappendageal infiltrate、dermal mucin，陽性 lupus band test 可有幫助）；早期 chronic GVHD 呈 LP-like，但 infiltrate 密度通常較低；LP 與 lichenoid drug reaction 的組織區分，支持 lichenoid drug reaction 的組織特徵包括 high-level cytoid bodies 與 dermal infiltrate 中 frequent eosinophils。McKee p.250–251

15. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

鑑別診斷很廣；實用方式是看年齡、primary lesion 形態與受侵犯部位。p.543

Table 32-5，p.543（依原頁圖片核對）。

16. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 多數 cutaneous LP 在 1–2 年內緩解，可能有 relapses；復發最多 20%，在 generalized cutaneous disease 較常見112-48。p.543
• 一般而言 generalized disease 傾向較快緩解；病程由短到長（ascending order）：generalized cutaneous、nongeneralized cutaneous、cutaneous and mucosal、mucosal、hypertrophic、lichen planopilaris112-48。
• Oral disease 平均病程 5 年；hypertrophic 與 scalp disease 常為 unremitting。
• Higher Fitzpatrick skin types：postinflammatory changes 表現為明顯、持續的 pigmentary abnormalities。
• McKee：多數病灶在發病後 6–18 個月內癒合；oral、hypertrophic variants 與 lichen planopilaris 傾向慢性病程。McKee p.242

17. Treatment：Cutaneous LP（皮膚型治療）

• 治療具挑戰性；可能需 dermatologists、dentists、gynecologists，偶需 otolaryngologists、gastroenterologists、ophthalmologists 的多專科處理。目標：減少 morbidity 並改善 quality of life。應停用可能加重的藥物、減少外傷、減少 microbial overgrowth。p.543
• 幾乎所有藥物都是抑制免疫反應；目前沒有 LP 專屬藥物；JAK inhibitors 目標為 CD8-Tc cells，是可能的 disease-specific 治療。

Skin-directed（皮膚局部治療）

• Topical corticosteroids：儘管臨床試驗很少（despite few clinical trials），high-potency 被視為（considered）limited cutaneous LP 的 first-line；hypertrophic LP 可能需要 occlusion。Cutaneous LP 唯一的 RCT 比較 calcipotriene 與 betamethasone valerate（每日兩次 12 週），兩者無差異。每日兩次 2–4 週無反應，考慮換更高效價或 intralesional injection。p.543
• Topical calcineurin inhibitors：cutaneous LP 沒有試驗；oral LP 資料顯示可能是最有效的 topical 治療；tacrolimus 0.1% ointment 與 0.05% clobetasol 同樣有效；因價格是 second-line topical；在 limited cutaneous LP 的 refractory cases 常與 topical steroids 併用，併用常可使 topical steroids 減量並減少 steroid atrophy 的可能。p.543–544
• Intralesional corticosteroids：5–10 mg/mL，每月一次，對 resistant 與 hypertrophic LP 可高度有效；要避免過度外傷（Koebnerization）；因復發風險，應一律（always）合併 topical 治療或 corticosteroid-sparing agent。p.544
• Phototherapy：UVB 每週 3 次直到緩解，之後 3–6 週 taper：70% remission，85% 在 34 個月時仍緩解；短期 oral corticosteroids 合併 UV 對 generalized cutaneous LP 高度有效；Narrow-band UVB（311 nm）同樣有效，已大多取代 UVA、PUVA 與 UVB phototherapy。

Systemic（全身性治療）

Oral corticosteroids 常是第一個全身性治療；second-line corticosteroid-sparing：sulfasalazine、metronidazole、acitretin、antimalarials（hydroxychloroquine、chloroquine）、methotrexate、MMF、azathioprine（較不優先的 second-line）；cyclosporine 因副作用是 third-line corticosteroid-sparing agent。作用於淋巴球較專一的藥物（methotrexate、MMF、azathioprine）在 refractory 與 ulcerative disease 較有用；間接作用於淋巴球的（sulfasalazine、metronidazole）或影響細胞分化的（acitretin）分別對 generalized disease 與 hypertrophic disease 較有效。p.544

p.544–545。其他曾報告：TNF-α inhibitors、apremilast、trimethoprim–sulfamethoxazole、griseofulvin、itraconazole、terbinafine、tetracyclines、laser、IFN、alitretinoin、thalidomide、low-dose heparin（p.545）。

18. Treatment：Oral LP（口腔型治療）

• 基石是良好的 oral hygiene 與定期專業牙齒清潔；減少 contact allergens、drug reactions、口腔微生物與外傷；更換 dental amalgams 與 gold restorations 可能有益，即使 patch test 陰性；gingival lesions 的反應可能較差；是否移除要依嚴重度與懷疑程度個別化。p.545
• Topical corticosteroids 是 first-line，整體臨床反應約 70–80%；Orabase 等 occlusive 材料可能（may）減輕 ulcerative lesions 疼痛；可能最有益的：0.1% triamcinolone acetonide in Orabase、0.025–0.05% clobetasol-17-propionate in Orabase、0.1% fluocinonide gel；只有 clobetasol 與 fluocinonide 證明優於 placebo；一般依嚴重度每日 2–6 次。主要併發症是 fungal infections，效價愈高愈多，建議併用 chlorhexidine gluconate mouthwash、topical anticandidal medications 或 prophylactic oral fluconazole。p.545
• Topical calcineurin inhibitors：pimecrolimus 1% cream 能治癒 erosive lesions 但對症狀控制無效；meta-analysis：tacrolimus 0.1% ointment 一天 1–4 次比 clobetasol propionate ointment 更有效；cyclosporine 製劑比 clobetasol 與 triamcinolone 差，因價格與調劑限制，作者建議（we would recommend）topical cyclosporine 作為 third-line topical。常有短暫燒灼感。p.545
• Retinoids：topical tretinoin 0.05–0.1% gel 每日兩次，因刺激是 third-line。Intralesional：triamcinolone 0.5 mL of 40 mg/mL 每週一次 × 4 週有效，或較稀的 10 mg/mL 每 1–4 週，併用 topical steroids；因注射不適且少有良好對照研究（few well-controlled studies），於用盡 topical 治療後才考慮。
• Oral corticosteroids：最有效的治療之一；1.5–2 mg/kg 在 3–6 週內 taper 高度有效；依其他 erosive 與 blistering 皮膚病的證據，>1 mg/kg 增加的益處有限但副作用大增；停藥常復發，應併用 topical 或 steroid-sparing agents；oral candidiasis 常見，應預防。p.545–546
• Oral retinoids：一項 severe LP 研究中 acitretin 30 mg/day × 8 週使三分之二（two thirds）病例緩解；較低劑量 25 mg 每週 3–7 天亦可；停藥後常復發。Hydroxychloroquine 200–400 mg × 6 個月，單用有效。Methotrexate：2.5–7.5 mg weekly 併用 topical 治療對 severe、refractory oral LP 有效；依 cutaneous LP 報告與臨床實務，10–15 mg weekly 更有效且副作用未增加；4–8 週見效；MMF 2–3 g/day，6/10 嚴重病人緩解，改善可能較緩慢，常（often）需 3–6 個月。p.546
• MMF 與 methotrexate 偏好用於 erosive disease，oral retinoids 偏好用於 noneroded 與 hyperkeratotic disease；因價格低、起效較快，methotrexate 常是作者偏好（often our preferred）的 second-line systemic agent；cyclosporine 是 third-line systemic agent。
• Erosive 與 refractory oral LP 的 SCC 風險增加，故偏好 acitretin（antiproliferative）及較不具免疫抑制性的 hydroxychloroquine 與 methotrexate。p.545

19. Treatment：LPP, FFA & Nail LP（毛髮與指甲）

Lichen planopilaris（LPP）

• 沒有 RCT，僅一項 controlled study，因此許多（many）治療依專家意見；LPP 有毛囊 bulge region 的破壞並導致 scarring；PPARγ 缺乏可能導致 loss of immune privilege，但 pioglitazone 的結果不一（14–73% 停止進展）。p.546
• First-line：mid- 至 high-potency topical corticosteroids，平均 53% response；topical calcineurin inhibitors 療效資料有限，但因在 cutaneous 與 oral LP 有效而常用作 second-line topical。
• Hydroxychloroquine（6.5 mg/kg ideal body weight × 6–12 個月）是第二常用藥物，23% good response；作者不建議單用 HCQ（臨床發炎減少但 follicular scarring 持續）。
• Oral corticosteroids 1 mg/kg/day × 15 天加 4 個月 taper，與 cyclosporine 300 mg/day × 3–5 個月，是第三常用藥物，60% good response；cyclosporine 已大多被 methotrexate 與 MMF 取代。常用組合：doxycycline 100 mg 每日兩次 + MMF 2–3 g/day + intralesional steroids 10 mg/mL 每月，三分之一病例在 6–12 個月顯著改善。p.546–547

Frontal fibrosing alopecia（FFA）

• High-potency topical corticosteroids 在 93% 病例無效；intralesional corticosteroids（10–20 mg/mL，每 3–6 個月）60% 部分改善。p.547
• Oral 5α-reductase inhibitors（finasteride 2–5 mg/day × 12–18 個月；dutasteride 0.5 mg 每 1–7 天 × 12 個月）最常用也最有效，good response 45–47%；最大的 FFA 研究發現 androgenetic alopecia 同時存在於 40% 女性與 67% 男性，因此 antiandrogens 的益處可能來自 AGA 成分。Hydroxychloroquine 據報約 30% 有效，但許多研究同時併用 immune modulators 與 minoxidil 的 topical 治療。
• Many hair experts 的第一線：oral 5-α reductase inhibitor、intralesional corticosteroids，偶加 topical minoxidil。

Nail LP（指甲）

• 可能（can be）非常難治，20-nail dystrophy 與 atrophic nails 常無反應；目標是減少甲內發炎細胞並預防不可逆的 pterygium。p.547
• First-line：ultrapotent topical 與 intralesional corticosteroids（5–10 mg/mL，每週一次）；全身性治療保留給功能明顯受損且造成嚴重疼痛（significant compromise of function and causing debilitating pain）者；hydroxychloroquine 也有報告。