Ch.147 Vascular Malformations 血管畸形

1. Definition & Classification（定義與分類）

• Vascular malformations 是血管的結構異常（structural anomalies of blood vessels）；原書認為（believed to）它們起因於子宮內第 4th to 10th weeks 的血管發育錯誤。多數為 sporadic，但已找到數個遺傳型家族；異質性很高（very heterogeneous）。p.2636
• 過去統稱 angioma，造成分類與處置錯誤；例如 hemangioma 一詞同時被用於 vascular malformations（常是 venous，稱 cavernous hemangioma）與 vascular tumors（strawberry hemangioma）。p.2636
• 1982 年 Mulliken and Glowacki 以 clinical、hemodynamic、radiologic、histologic 特徵建立 biologic classification，分兩大類：(1) vascular tumors（有細胞增生，hemangioma 最常見，見 Chap. 118）；(2) vascular malformations，再依受侵血管類型分為 arterial、capillary、lymphatic、venous malformations。p.2636
• 1996 年此分類被 ISSVA（International Society for the Study of Vascular Anomalies）採用並進一步發展（Table 147-1）。多數 malformation 只侵犯單一血管類型，也有 combined malformations，依受侵血管命名，如 capillary-venous 或 venolymphatic malformation。p.2636
• 除單獨出現外，可成為症候群的一部分：Klippel-Trenaunay syndrome（KTS，capillary-lymphatic-VM 合併 limb hypertrophy）、Maffucci syndrome（multiple enchondromas 合併 multiple venous anomalies，且 high incidence of malignancy）、CLOVES syndrome、Parkes Weber syndrome（extremity 的 high-flow vascular malformation 合併 soft tissue hypertrophy）。p.2636

Table 147-1，p.2637。

2. Overview: Epidemiology, Flow, Diagnosis & Genetics（總論）

• Vascular malformations 約佔人口 0.3%，其中多數是 capillary malformations（CMs）；多為 congenital，但可能較晚才被診斷。p.2636
• 隨病人等比例生長（grow proportionately），通常不會消退（usually do not regress）；多半邊界清楚、局限；可發生在身體任何部位，包括 viscera。少數情況下可是深部病灶的 stigmata，或是某症候群的第一個徵象。p.2636
• 依 rheology 分為 slow flow（capillary、lymphatic、venous、combined）與 fast flow（arterial、arteriovenous、combined）。可造成美觀或功能障礙，少數情況可威脅生命。p.2636
• Diagnosis：90% 的表淺 malformations，診斷通常（usually）依臨床特徵。p.2637
• Pathology：enlarged、tortuous vessels with quiescent endothelium；與 hemangioma 不同，沒有 parenchymal mass，也沒有 overt cellular proliferation。p.2637
• Imaging：用於界定範圍，除深部病灶外很少用於診斷；Doppler ultrasonography 是很有用的非侵入性檢查，可提供區分各類型的線索；MRI 顯示病灶範圍與精確位置。p.2637
• Genetic testing：已知許多 vascular anomalies 有 germline 或 somatic 原因；somatic 突變需取受侵組織做 biopsy，inherited 突變抽血即可。p.2637
• Management：依血管類型、位置、年齡與症狀而定；病人須知道常無法完全治癒且會復發；廣泛或複雜病灶一律由 multidisciplinary team 處理。p.2637

Table 147-2，p.2639（Etiology 列僅註明「See Table 147-3」）。已對照原頁圖片。

Genetic causes（Table 147-3，p.2640）

Table 147-3，p.2640；表中另列 fetal chylothorax（ITGA9）、lymphedema–choanal atresia（PTPN14）、four-limb lymphedema（GJC2）。已對照原頁圖片。

3. Capillary Malformation: Epidemiology & Nevus Simplex（CM 流行病學與 nevus simplex）

• CM，俗稱 port-wine stain，是 slow-flow vascular malformation，prevalence 為 0.3%111-21；沒有性別差異（no sex preponderance）。p.2638
• CM 多為 sporadic，但有 autosomal dominant 的 well-documented pedigrees；遺傳型通常是多發的，屬於 CM-AVM phenotype（atypical CMs 合併 AVM）。p.2638
• 多為單獨出現；少數情況下 CM 可是 occult spinal dysraphism 的皮膚指標，尤其位於 lumbosacral area。p.2638
• 另有 blanchable pink patches，稱為 stork bite、angel's kiss、salmon patch、nevus simplex 或 nevus flammeus neonatorum，常與 CM 混淆。位置：nape of the neck（81%）、eyelids（45%）、glabella（33%）102-46。位於 occiput 者可稱 Unna nevus。p.2638
• 這些 patches 在 white infants 的發生率（42%）遠高於 black infants（31%）107-06；也見於 Beckwith-Wiedemann 與 Rubinstein-Taybi syndromes。p.2638
• 這些病灶（Unna nevus 除外）約在 1 to 4 years 自行消失；相對地，真正的 CM 終生存在（persist lifelong）111-21。p.2638

4. CM-associated Syndromes（CM 相關症候群）

CM 可是下列症候群的一部分：PPV、Sturge-Weber syndrome（SWS）、KTS、Parkes Weber syndrome、CLOVES、PTEN Hamartoma tumor syndrome（PHTS）、diffuse capillary malformation with overgrowth（DCMO）、macrocephaly–capillary malformation（M-CM；也稱 megalencephaly–capillary malformation–polymicrogyria syndrome）。原書寫「None of these syndromes is inherited」，但 p.2659 又寫 PHTS 是 autosomal-dominant disorder（原書前後不一致）。p.2639

5. CM Clinical Features & Complications（CM 臨床表現與併發症）

Cutaneous findings（皮膚表現）

• CM 是 red、homogenous、congenital lesion，常為單側，有時雙側，通常不在中線（usually not median）；侵犯 skin 與 subcutis，有時含 mucosa。顏色從 pinkish-red 到 deep purple，呈 geographic contour 或 dermatomal distribution。p.2639
• 病灶 flat、painless、不會自發出血，觸診從不發熱（never warm），與 AVM 相反；外傷後可出現 acquired CM。p.2639
• 50% 的 CMs 位於臉部，依 trigeminal nerve 分布：V1（front 與 upper eyelid）、V2（lower eyelid、cheek、upper lip）、V3（lower lip、chin、mandible）。p.2639–2640

Inherited CM: CM-AVM（遺傳型）

• 遺傳型 CM 通常小而多發（CM-AVM1 與 2）：大小從數 mm 到數 cm，常為 round-to-oval，pink、red 或 brown，常有 pale halo；邊界清楚、diascopy 下 blanch；部分出生時即有，其他之後才出現；隨孩子成長、無症狀。兩者都可見 Bier spots（被淡紅色暈圈包圍的白色皮膚斑點）。p.2640
• 相較 CM-AVM1，CM-AVM2 的 CMs 外觀可能更 telangiectatic，尤其在口周與 upper thorax。p.2640
• CM-AVM1：CMs 見於 97%；AVMs 或 AVFs 24%（10% intra-CNS、13% extra-CNS）；Parkes Weber phenotype 8%。CM-AVM2：CM 93%、AVM 19%、Parkes Weber 7%，fast-flow lesion 的風險似乎較低。p.2640
• 原書其他頁對 CM-AVM 的 fast-flow 風險另有說法：p.2641 為 20% to 30% 合併 AVM；p.2660 為 fast-flow lesions 在 30%（CM-AVM1）或 20%（CM-AVM2）；p.2659 與 p.2661 為 intracerebral 或 intraspinal AVM 在 23%（CM-AVM1）與 13%（CM-AVM2）。各頁數字不同（原書如此）。

Complications（併發症）

• 主要問題是外觀（cosmetic）。隨時間可出現 soft tissue（常是 lips 與 gums）及其下 hard tissue 的 hypertrophy，尤其 CM 侵犯 V2、V3 dermatomes 或 extremities 時111-21；maxilla 或 mandible 過度生長會造成 skeletal asymmetry、occlusal tilt 與 open-bite deformity。p.2641
• Meyerson phenomenon：孩子有 atopic dermatitis、psoriasis 或 acne 時，CM 區域的病灶更嚴重。p.2641
• 到青春期可能出現 evenly thickened skin、purple nodules 與 pyogenic granulomas。p.2641
• 少數情況下 CM 是潛在異常的 stigmata，例如 sacral CM 下方的 lumbar dysraphism。p.2641

6. CM Pathogenesis, Histopathology & Work-up（CM 致病機轉、病理與檢查）

Pathogenesis（致病機轉）

• Facial CM 被認為是源自 neural crest 的異常細胞 clonal expansion。p.2641
• Somatic activating mutations in GNAQ：facial CM with hypertrophy 與 SWS 的原因。GNAQ 是 G-protein α subunits 的 q class。GNAQ 與 GNA11 突變也見於 blue nevi、nevus of Ota、uveal melanoma 與 PPV。p.2642
• CM-AVM1：RASA1 inactivating mutations；RASA1 編碼 GTPase-activating protein，負向調控 Ras。CM-AVM2：EPHB4 inactivating mutations；EPHB4 通常表現在 venous endothelial cells，其 ligand EPHRINB2 表現在 arterial endothelial cells，調控 arteriovenous identity；失去 EPHB4 或 RASA1 可能活化 RAS-MAPK signaling。M-CM：AKT3、PIK3CA、PIK3R2 activating mutations。p.2642

Histopathology（病理）

• Papillary dermis 與 upper reticular dermis 的 dilated capillaries，合併數量增加但外觀正常的 capillaries 區域；endothelial cells 扁平。Factor VIII、fibronectin、basement membrane protein 正常；S100 染色顯示 abnormal innervation。p.2642 p.2645

Work-up（檢查）

• CM 通常不需影像檢查；若所謂「CM」有疼痛、發熱或自發出血，應做 Doppler ultrasound 排除 fast-flow malformation，如 AVM、Parkes Weber syndrome 或 proliferating hemangioma。p.2642
• CM 位於 frontopalpebral area（尤其涉及 upper eyelid 內側）可能是 SWS：ophthalmologic 與 neurologic examination 為必要，出生後數個月內做，並每年重複至青春期；另做 brain MRI 評估 leptomeningeal CVM。p.2643
• PPV：ophthalmologic、neurologic、orthopedic follow-up 為必要。p.2643
• 下肢廣泛 CM（如 DCMO）：約 4 to 6 years 做 scaniometry（leg length films）評估可能的（possible）進行性 growth discrepancy，並重複至生長結束；serial renal ultrasound 排除 Wilms tumor。p.2643
• Lumbosacral CM：做脊髓 MRI；CM-AVM：應考慮 brain 與 spinal MRI。p.2643
• Genetic testing：多發病灶（CM-AVM1 與 2）因 intracerebral fast-flow lesions 風險增加，應篩檢 RASA1 與 EPHB4。蒼白、不典型、不顯眼的 CMs 可能是 PHTS 的徵象，尤其合併 macrocephaly 時；因癌症風險增加應篩檢 PTEN。p.2643

Differential diagnosis（鑑別診斷，Table 147-4）

Table 147-4，p.2646。已對照原頁圖片。

7. CM Course, Management & Prevention（CM 病程、治療與預防）

Clinical course（病程）

• CM 出生時即存在，從不自行消退（never regresses spontaneously）111-21。出生後數週可能因新生兒 hemoglobin 下降而略微變淡；之後紅色色調穩定，病灶隨身體比例生長。p.2643
• 青春期及之後 CM 緩慢變厚、變暗，常變成 raised 與 nodular；可能出現 pyogenic granuloma，以及 soft tissue 或 bony hypertrophy。p.2643–2644

Management（治療）

• 目標是監測相關併發症，並將 CM 對自尊與 quality of life 的影響降到最低；以 foundation（如 Covermark）camouflage 仍是有效做法。p.2644
• Laser treatment 是多數 CM 的 gold standard therapy；Pulsed-dye laser（波長 585 or 595 nm、short pulse duration）目前在嬰幼兒與兒童給出 best results，作用是淡化 CM 的紅色101-29。原文寫 pulse duration 為 400–1500 ms（原文如此）。p.2644
• Laser 併發症少；需多次治療（6–12 次），因疼痛可能需要 general anesthesia；在 cervicofacial 與 trunk 的效果比 extremities 好；兒童期早期治療並不會減少治療次數。p.2644
• Dynamic cooling system 保護表皮，可用較高 fluence；停止治療後可能復發；laser 對併發的 hypertrophy 沒有影響。p.2644
• 可考慮（is considered）以 contour resection 處理 pyogenic granuloma 或 lip hypertrophy 等併發症。p.2644
• Orthopedic：leg-length discrepancy 超過 1.5 cm 時需及早使用 shoe lift，以免骨盆代償傾斜；約 11 to 13 歲時有時需要 epiphysiodesis。p.2644
• Genetic 與心理 counseling 屬 multidisciplinary management 的一部分。p.2644

Prevention（預防）

• SWS：出生後立即開始的 ophthalmologic follow-up 很重要，減少視力損害取決於治療的及時性。Prophylactic antiepileptic medication 以預防 neural cell death 已被倡議，但目前缺乏 randomized prospective studies 支持療效。p.2645

8. Venous Anomalies: Epidemiology & Syndromes（靜脈異常：流行病學與症候群）

• VM 是 congenital lesion，由 venous-type vessels 構成，可侵犯皮膚或 mucosa，也可涉及任何結構（subcutis、muscles、bones、nerves）與器官（CNS、GI tract）。50% 位於 cervicofacial area，37% 位於 extremities。p.2646
• 轉診到專門中心最常見的是 venous anomalies，整體 incidence 為 1 in 10,000；多為 sporadic，1% 是 inherited VMCM，5% 是 inherited GVM；未有性別差異的報告（No sex preponderance is reported）。p.2646
• VMCM 與 GVM 的 penetrance 隨年齡變化，約 20 歲達最高（VMCM 87%、GVM 92.7%）；大型 VMCMs 與 GVMs 出生時即有，但 17% 的患者之後會出現新的小病灶。p.2646
• BRBN syndrome 罕見、sporadic，文獻約 200 例。p.2646

Syndromic disorders（症候群）

• Blue rubber bleb nevus syndrome（BRBN）：皮膚與內臟有多發靜脈系統畸形；常見一個大的 “dominant” VM 合併多個小型、深藍色、nipple-like 病灶，這些小病灶典型位於 palm 與 soles102-36；皮膚病灶合併多發小型 GI VMs，常造成 chronic anemia。p.2647
• Maffucci syndrome：罕見疾病，multiple enchondromas 合併遠端 extremities 的 subcutaneous VMs102-36。童年期先出現手足與 long bones 的 enchondromas，常有變形與 extremities 縮短；皮下血管結節約青春期在手指與腳趾出現；可能出現 phleboliths。p.2647
• KTS：見 Lymphatic anomalies 段。p.2646

Table 147-5，p.2648。已對照原頁圖片；表中 VM 的 Palpation 欄印的是「Phleboliths」。

9. VM Clinical Features & Complications（VM 臨床表現與併發症）

Cutaneous findings（皮膚表現）

• VMs 通常 solitary，但可 multifocal，多發多半提示可遺傳的疾病；可局限或在解剖區域內廣泛，最常見位置是 head and neck。p.2647
• VM 是 congenital、淡藍到深藍色病灶；deep VM 的表面皮膚為正常顏色，常到青春期或之後因疼痛才被診斷；大小從小的 spongy blebs 到數 cm；皮膚溫度正常；沒有 thrill 或 bruit；在 dependent position 時變大，可藉加壓或促進 venous drainage 輕易排空；除非發生 thrombosis，否則觸診不痛。p.2647
• VMCM：病灶小而多發，較像小的 sporadic VMs，不像 BRBN；可隨時間變大、常無症狀；通常小（<5 cm），>80% 的患者有超過兩個病灶；部分出生時即有，多數在青春期前出現；mucosal lesions 侵犯 lips、tongue 與 buccal mucosa。p.2647
• Multifocal VM（MVM）：少數情況下（in rare instances）VM 可為 sporadic 但多發，與 VMCM 病灶很相似，但沒有家族史。p.2647
• GVM：bluish to purple、raised，特徵為 multifocality、hyperkeratosis、nodularity 與 cobblestone surface；少數（尤其新生兒）病灶可為 flat purple 而像 CM，此 plaque-like GVM 通常隨時間變暗。通常出生時即有、童年期緩慢擴大，並陸續出現新的小病灶。p.2647–2648
• 與 VM 相比，GVM 觸診常疼痛，且無法被加壓完全排空；通常多發於 extremities，侵犯 skin 與 subcutis；很少見於 mucosae，沒有 intestinal hemorrhage；病人心智與身體發育正常。GVM 的診斷依據皮膚病灶的臨床與組織學評估；genetic testing 可區分小型多發 GVMs 與 VMCMs。p.2648
• Verrucous venous malformation（VVM）（舊稱 verrucous hemangioma）：罕見 congenital vascular anomaly；免疫組化類似 vascular neoplasms（Wilms tumor 1 與 GLUT-1 positive），但與 infantile hemangioma 不同，通常出生時即被發現且從不自行消退。主要在 legs，也可見於 head 與 trunk；起初為 bluish macule，之後變 erythematous-violaceous，經外傷與續發感染常演變成 verrucous nodule；從不侵犯 muscles 或深部組織；常潰瘍。p.2649–2650

Noncutaneous findings（非皮膚表現）

• VMCM 與 sporadic MVM 的病人很少有位於 lungs、kidneys、brain 或 GI tract 等內臟的 VMs。p.2649–2650
• BRBN 的皮膚外表現：GI tract involvement，以 small bowel 為主，但從口腔到肛門黏膜都可發生；少數可見於 brain、lungs、kidneys 等器官。p.2650

Complications（併發症）

• VM 通常單側，造成不對稱與逐漸、緩慢惡化的變形；依大小與位置可造成疼痛（尤其早晨起床時）、解剖變形，甚至因出血、擴張或阻塞重要結構而威脅生命。VM 位於 temporal muscle 時 migraine 常見。oropharyngeal VM 可影響說話與吞嚥；pharyngeal 或 laryngeal 病灶可危及 airway，造成 snoring 與 sleeping apnea。p.2650
• Extremities 的 VMs 常侵犯 muscles 與 joints，造成肌力下降、hypotrophy，有時 hypertrophy，導致 leg-length discrepancy，程度比 KTS 輕；膝關節內 intraarticular bleeding 會導致早發 arthrosis。Genital VM 常與 limb VM 並存，可造成 dyspareunia；GI VM 可能（may）導致 chronic anemia。p.2650
• 局部 thrombosis 通常造成持續數天的急性疼痛，並隨 phleboliths 形成而消退（可用觸診或 radiography 辨識）。VM 很少造成 pulmonary embolism，但有大型 draining veins 時可能發生。p.2650
• Localized intravascular coagulopathy（LIC）：與 solitary 或 syndromic spongy VMs 相關；特徵是 D-dimer >500 ng/mL，見於 40% 的病人。嚴重 LIC 合併 low fibrinogen 常見於 extremities 的大型 VMs，在 cervicofacial area 罕見；手術、sclerotherapy 與 hormonal influences 可觸發 LIC 轉為 DIC。p.2650
• 與皮膚病灶不同，BRBN 的 GI lesions 有出血傾向：可能（may）自發破裂造成急性出血甚至死亡；但多數出血傾向（tends to）緩慢進展，造成慢性隱性失血，可導致 iron-deficiency anemia。其他併發症有 intussusception、volvulus 與 bowel infarction，BRBN 合併腹痛時要考慮。p.2650

10. VM Etiology & Pathogenesis（VM 致病機轉）

• VMCM：autosomal dominant，TEK gene（編碼 angiopoietin receptor TIE2）的 germline mutations；遺傳的突變即使沒有 ligand 也造成 receptor hyperphosphorylation；曾在兩位病人（two patients）的 VMCM 組織找到 somatic second hits；這些突變活化內皮細胞的 PI3K/AKT signaling pathway。p.2650
• GVM：glomulin gene 的 dominant、loss-of-function mutations；病灶形成還需要 somatic second hit 使 glomulin 完全失去功能，最常見的 second hit 是 acquired uniparental isodisomy（使遺傳的突變變成 homozygous）；這解釋同一家族內 penetrance、病灶範圍與數量的 variable expressivity。幾乎所有受檢 GVM 家族都找到 glomulin 突變（locus homogeneity）；glomulin 似乎表現在 vascular smooth muscle cells，確切功能未知。p.2650
• Sporadic VM：60% 由 TIE2 的 somatic activating mutations 引起（最常見是 L914F，未在 VMCM 發現；VMCM 最常見的遺傳突變 R849W 未在單一 somatic VM 發現）；另 20% 由 PIK3CA somatic mutations 引起，這些突變同樣見於癌症並活化 PI3K/AKT pathway。p.2650
• MVM：也由 TIE2 突變引起，常有兩個 TIE2 突變（最常見（most frequently）為 mosaic 的 R915C，加上同一 allele 上的 somatic Y897C）；因此沒有家族史、多發，且臨床類似 VMCM。p.2650
• VVM：somatic MAP3K3 mutations。BRBN：與 VMCM、MVM 及 60% 的 VMs 一樣由 TIE2 突變引起，但血液中偵測不到（為 somatic）；同一病人不同遠端病灶可找到相同的 double mutation（最常見 T1105N–T1106P），提示（suggests）病灶源自單一共同來源（如 dominant lesion 或 bone marrow）。p.2650–2651
• Maffucci syndrome：IDH1 與 IDH2 的 somatic mutations。p.2651

11. VM Diagnosis, Histopathology & Differential（VM 診斷、病理與鑑別）

Laboratory（檢驗）

• 任何 pure VM 或含 venous component 的 complex malformation 都應做 coagulation profile（platelet count、fibrinogen、D-dimer）；約 40% 的 VMs D-dimer 上升。首次就診時檢驗，青春期前後及病灶變痛時應重複。原書接著寫 “never the case” 於 GVM 或其他 simple vascular anomalies 的病人（此句 This 的指涉原文未明說，緊接在 D-dimer 檢驗之後）。p.2651
• Low fibrinogen 是 severe LIC 的 pathognomonic 表現；severe LIC 在介入或手術時容易失代償為 DIC 並嚴重出血。p.2651

Histopathology（病理）

• VM：ectatic、venous-type vascular channels，內皮扁平；vascular walls 薄，由不連續的 mural smooth muscle cells 層覆蓋（smooth muscle-α-actin 陽性）；basement membranes 也薄。p.2651
• GVM：distended venous channels 被 mural “glomus cells” 包圍，為異常分化的 smooth muscle cells；glomus cells 呈 round 或 polygonal，而非正常血管平滑肌的 elongated。IHC：smooth muscle-α-actin 與 vimentin 陽性；desmin、von Willebrand factor、S100 陰性；in situ hybridization 對 glomulin 也為陰性。p.2651
• VVM：hyperkeratotic epidermis 下方為小血管，在 dermis 與 subcutis 有 multilaminated membrane；GLUT-1 為 focal positive。p.2651
• Maffucci syndrome 的 histopathologic examination 顯示 spindle cell hemangioendothelioma 的特徵110-06（原書用語如此）。p.2651

Imaging（影像）

• Plain radiography 可辨識 phleboliths 的鈣化（原書稱 pathognomonic of LIC in a VM），也可顯示 Maffucci syndrome 的 multiple enchondromas。p.2651
• Doppler ultrasonography 可確認 slow-flow 性質；與 LMs 相反，venous channels 可被探頭壓扁（compressible）。p.2651
• MRI（spin-echo T1、T2 與 fat-saturation sequences）顯示精確位置，並突顯 GVM 比 VM 更 cellular、更表淺；MRI 表現不典型須 biopsy 排除 sarcoma 或 neurofibroma。BRBN 的 palmar-plantar multifocal lesions 應做 endoscopy、colonoscopy 或 wireless capsule endoscopy 找 GI lesions。這些影像檢查是任何 venous anomaly 治療前評估的必要項目。p.2651
• Genetic testing：多發病灶可考慮 TIE2 與 glomulin 檢測，以區分疾病並提供 genetic counseling。p.2651
• Cerebral developmental venous anomaly（dilated intramedullary veins 匯入較大的 draining vein）可見於（can be seen in）一般人口的 0.5%，但在廣泛 head and neck VMs 的病人為 20%；通常無症狀，可造成 headache。p.2652

Differential diagnosis（鑑別診斷，Table 147-6）

Table 147-6，p.2651。已對照原頁圖片（CCM = cerebral cavernous malformation）。

12. VM Course & Management（VM 病程與治療）

Clinical course（病程）

• VMs 隨病人等比例生長，從不自行消退；最初無症狀的病灶常因外傷或荷爾蒙狀態改變（puberty 或 pregnancy）而變痛，thrombosis 後也可能擴大。p.2652
• 未描述過 oncogenic transformation；主要併發症是危及生命的 GI hemorrhage 與 airway compression。遺傳型 venous anomalies、BRBN 與 MVM 的病人傾向隨時間出現更多小病灶。p.2652
• Maffucci syndrome 的 malignancy 發生率高（40%），主要是 chondrosarcoma，也有 glioma、fibrosarcoma 與 angiosarcoma。p.2652

Management（治療）

• 有症狀或為美觀目的時，治療有其必要（warranted）；最常見的治療適應症是疼痛與功能障礙；常需血液科、外科與 interventional radiologists 共同處理。p.2652
• Compression garments：藉降低 venous pressure，可有助於（can be helpful）減輕 extremity VMs 的腫脹與疼痛；但對 GVM 會增加疼痛，不適用。p.2652
• LMWH（100 IU anti-Xa/kg/day）：有 LIC 徵象者，手術前 24 hours 與術後另 5 days 通常（usually）給予以降低出血風險；局部 thrombosis 疼痛發作者同樣給予，療程通常 2 weeks。p.2652
• BRBN 的 GI 出血可保守處理：iron supplementation 與 blood transfusions。p.2652
• Sirolimus（rapamycin）：針對 PI3K-AKT signaling 的 targeted therapy；phase II trial 對難治的廣泛 VMs 或複雜 slow-flow vascular anomalies 結果令人鼓舞110-32：疼痛與症狀幾乎完全緩解、coagulopathy 減輕、功能與 quality of life 改善；sporadic VM 與 BRBN 的出血在 24 hours 內停止；副作用輕微（mucositis、mild headache、fatigue、diarrhea）；多數追蹤滿 1 年的病人 MRI 體積明顯縮小。歐洲多中心 VASE study 進行中；不建議用於小型、局限、無症狀、對標準處置有反應的 slow-flow malformations。p.2652
• Percutaneous intralesional sclerotherapy 是 VM 的 primary treatment（與 GVM 不同）110-32；absolute ethanol 是最有效的 sclerosing agent；以 local compression 或 intralesional coils 避免 ethanol 進入全身循環。局部併發症：inflammation、edema、blistering、necrosis、chronic drainage、暫時或永久 nerve deficit；曾有報告（have been reported）的全身併發症：renal 或 pulmonary toxicity、myocardial depression、cardiac arrest。VMs 傾向 recanalize 與復發，常需多次治療。p.2652
• Ethanol 的替代：sodium tetradecyl-sulphate foam 或 lauromacrogol，對小型 VMs 有效且局部不良反應較少；microfoams 的 neurologic complications 見於 2%；因此發展出以 ethylcellulose 增加黏度的 modified radiopaque ethanol。p.2652
• Surgical resection 常在 sclerotherapy 之後進行。BRBN：endoscopic coagulation（Nd:YAG laser、bipolar 或 argon plasma coagulation）與 band-ligation 有用；open surgery 切除所有 GI lesions 可免除輸血與 intussusception 造成的間歇腹痛。GVM 切除常需 skin graft；VVM 也是 best treated with surgical resection，關閉常需 skin graft。p.2652
• VMCM 或 GVM 的家族應提供 genetic counseling：子代有 50% 風險遺傳致病突變，且臨床表現有變異性。p.2652–2653

13. Lymphatic Anomalies: Overview, Syndromes & Clinical Features（淋巴異常）

Introduction & epidemiology（總論）

• LMs 是淋巴管的局部 morphogenic errors，由小 vesicles 或大 cysts 組成，內含 lymphatic fluid；其發生率不明，較 VM 少見。Congenital、sporadic、slow-flow。p.2653
• Macrocystic LM 最早可在妊娠第一孕期（first trimester）於子宮內診斷；多數在 2 歲前（infancy）診斷，有些到青春期或成年才表現。可為 isolated、combined，或症候群的一部分。p.2653
• Primary lymphedema：不是局部病灶，而是較廣泛的狀況，淋巴液積在 interstitial tissue；最常侵犯 lower extremities，可單側或雙側；可 sporadic 或遺傳，遺傳型通常為 autosomal dominant，最多佔 20%（LM 則是 sporadic）。分為 congenital（Milroy disease）與 late onset（青春期發病，Meige disease）；可是 Turner 與 Noonan syndromes 的一部分。p.2653

Syndromic disorders（症候群）

• Klippel-Trenaunay syndrome（KTS）：combined capillary–lymphatic–venous malformation 合併 affected limb 的 hypertrophy；70% 侵犯 lower limbs；特徵為 geographic、widespread CM 合併 lymphatic vesicles；位於大腿外側的 persistent embryonic vein 是 pathognomonic。p.2653
• CLOVES syndrome：congenital lipomatous overgrowth with vascular malformations, epidermal nevi, and skeletal anomalies；非遺傳性（nonhereditary）；特徵為 progressive asymmetric hypertrophy、multiple truncal lipomatous masses 合併 paraspinal fast-flow 或 slow-flow vascular anomalies（或兩者）、epidermal nevus、acral lesions、skeletal 或 spinal anomalies；重要鑑別是 Proteus syndrome 與 Proteus-like syndrome。p.2653–2654
• Generalized lymphatic anomaly（GLA）：罕見，LMs 可侵犯 mediastinum、lungs、pleura、GI tract、bones、soft tissue 等多個器官；依器官可有 pleural effusion、ascites、malabsorption。p.2654–2655
• Gorham-Stout syndrome（vanishing bone disease）：侵襲性罕見淋巴疾病，骨骼進行性 demineralization 與破壞，被淋巴管與微血管取代；painful pathological fractures 常見。p.2654–2655

Cutaneous findings（皮膚表現）

• LMs 由 microcysts（舊稱 lymphangioma circumscriptum）或 macrocysts（>1 cm，舊稱 cystic hygroma）組成，隨孩子等比例生長，內含 clear 或 serosanguineous fluid。Macrocystic LM 是柔軟、multilobulated、邊界清楚的腫塊；microcystic LMs 邊界不清且常侵犯鄰近結構。Dermal LMs 可為 mm 大小的 vesicles，透明或（有 intracystic bleeding 時）暗紅色，可出血並變成紫色結節。p.2654
• Angiokeratoma circumscriptum（capillary-lymphatic malformation，CLM）：combined、邊界清楚的病灶，常在 extremity；pink 到 bluish-red，稍隆起，通常 hyperkeratotic。臨床上分 angiokeratoma circumscriptum、angiokeratoma of Mibelli（distal extremities 的 circumscribed、dark-red、hyperkeratotic plaques）、angiokeratoma of Fordyce（elderly men 陰囊上非常常見的 hyperkeratotic blue-black papules）；須與 Fabry disease 的 angiokeratomas（Chap. 127）與 VVM 區分。p.2655
• Lymphedema：受影響部位腫脹（通常是 lower extremity），因 intrinsic lymphatic dysfunction 使淋巴液積在細胞外間隙。Milroy disease：足背腫脹並有 lymphedema 家族史時要懷疑；出生時即有、常雙側、侵犯膝以下 lower limbs；可合併 hydrocele（37% 男性）、prominent veins（23%）、upslanting toenails（14%）、papillomatosis（10%）、男性 urethral abnormalities（4%）。p.2655

Complications（併發症）

• LM 可因 cough、inflammation、fever、viral 或 bacterial infection 或 intralesional bleeding 而突然變大。Recurrent cellulitis 是主要併發症，尤其在 KTS，未及時治療可進展為 septicemia。p.2655
• Microcystic LM 常合併 facial asymmetry（尤其 mandible）；intraorbital LM 造成 ocular dystopia、exophthalmia 與 orbital enlargement；舌部 LM 影響說話並有 oozing 與 halitosis；舌根或 cervicofacial LM 常造成 airway obstruction；extensive limb LM 可造成 elephantiasis；侵入 pleura 可造成 chylothorax；visceral LM 可造成 protein-losing enteropathy 與 hypoalbuminemia。p.2655
• KTS 與 CLOVES 的病人有 pulmonary embolism 的高風險（原因分別是 persistent embryonic vein 與 ectatic thoracic veins）。Lymphedema 有 20% 併發 cellulitis；較少見有 pleural effusion（甚至在子宮內）、hydrops fetalis 與 chylous ascites。p.2655

Etiology & pathogenesis（致病機轉）

• LMs、KTS 與 CLOVES 由 PIK3CA 的 mosaic 或 somatic mutations 引起，活化 PI3K/AKT/mTor signaling pathway。p.2655
• Primary lymphedema 已知超過 20 個基因突變。Milroy disease：遺傳的 VEGFR3 loss-of-function mutations（同基因突變也造成 sporadic hydrops fetalis 與 generalized subcutaneous edema）；lymphedema-distichiasis：FOXC2 loss-of-function；lymphedema 合併 microcephaly（± chorioretinopathy 或 developmental delay）：顯性遺傳的 KIF11；hypotrichosis–lymphedema–telangiectasia：SOX18（autosomal dominant 或 recessive）。p.2655–2657
• Hennekam syndrome：autosomal recessive generalized lymphatic dysplasia，有 intestinal lymphangiectasia、肢體 / 生殖器 / 臉部 severe progressive lymphedema 與 severe mental retardation；已找到 CCBE1 突變。Emberger syndrome（GATA2）：lymphedema 合併 hematologic malignancies。家族性 primary lymphedema 約 35% to 40% 可找到 germline mutation。p.2657

14. LM Diagnosis, Differential & Management（LM 診斷、鑑別與治療）

Histopathology（病理）

• LMs：dilated、flat-endothelium-lined channels，管壁厚度不一；腔內看不到血球，除非 intracystic bleeding 或為 combined lymphatic-venous malformation。Macrocystic LM 由單個或多個 lymphatic cysts 與厚的 fibrous membrane 組成，cysts 彼此不相通。p.2657
• 內皮細胞表現淋巴管標記：podoplanin、D2-40、VEGFR-3110-32。p.2657
• Lymphedema：primary peripheral lymphatic capillaries、collecting lymphatic vessels 或 lymphatic valves 與 lymphovenous valves 異常；常有 extensive dermal fibrosis。p.2657

Imaging & work-up（影像與檢查）

• Doppler ultrasound：microcysts、macrocysts 或兩者，以薄 septa 分隔；與 VMs 相反，不能被探頭壓扁（not compressible）。MRI 顯示 cystic 性質，常可見 fluid-fluid levels；CT 是顯示骨侵犯的 best study。p.2657
• KTS 與 CLOVES：需做下肢深靜脈與骨盆的 Doppler ultrasonography。CLOVES 在嬰兒期進行性過度生長，建議每 6 個月追蹤至青春期結束：臨床檢查、scaniometry（leg length films）與 abdominal ultrasonography（因 cryptorchidism、hydrocele、renal atrophy 與 Wilms tumor 的風險增加）。p.2657
• Genetic panel：如 germline GATA2 突變代表需特定癌症 surveillance；KIF11 突變代表需詳細眼科與發育檢查。p.2657

Table 147-7，p.2657。

Clinical course（病程）

• LM 通常隨孩子生長，可因 bony overgrowth 造成不對稱；感染或 intralesional bleeding 時可見（can be seen）增大。有自發 involution 的零星報告；局部感染後常見消退，可能由 postinflammatory autosclerosis 造成。p.2657
• Gorham-Stout syndrome 預後差，16% 致死。p.2657

Management（治療）

• Systemic antibiotics 治療 intralesional bacterial infection 與早期 cellulitis（isolated 與 syndromic LM 皆然）；緩解 pain 可能需要（may be required）anti-inflammatory drugs。p.2657
• CLOVES 或 KTS 病人在任何手術前須給預防劑量 LMWH（100 anti-Xa/kg/day），術後再持續 10 to 20 days，以避免凝血異常在圍手術期失代償，並降低危及生命的 postoperative pulmonary embolism。p.2657
• Rapamycin 已有效用於對標準治療抗性的廣泛 LMs，以及 KTS 與 GLA 病人；雖無完全緩解，部分病人 lymphatic leakage 與感染停止、病灶體積縮小，副作用輕微。p.2657–2658
• Lymphedema is best treated with elastic stockings、massage、pneumatic compression devices 治療。Sildenafil 曾被提出對 LM 有效，但後續研究未證實療效，且點出感染與出血等潛在副作用。p.2658
• Procedures：Nd:YAG 或 carbon dioxide laser photocoagulation 曾被用於（has been used）處理造成 oozing 的 dermal LM vesicles；macrocystic LM 先 fluid aspiration 再由 interventional radiologist 經皮病灶內注射 sclerosing agents（sodium tetradecyl sulfate、pure ethanol、OK432〔group A Streptococcus pyogenes 殺死菌株萃取物，picibanil〕、doxycycline、bleomycin）；副作用從發燒、紅斑到水腫。p.2658
• Surgical resection 是 LM、CLOVES 與 KTS 的另一選項；復發常見，因 microcystic LM 難與鄰近正常組織區分，導致切除不完全或不必要地犧牲正常結構。p.2658
• Primary lymphedema 因可遺傳且可伴隨其他重要疾病，需做家庭與病人教育，納入特殊 surveillance programs。p.2658–2659

15. Arteriovenous Malformations: Overview & Syndromes（AVM 總論與症候群）

• Fast-flow vascular malformations（AVM 與 AVF）是最嚴重、最具破壞性的 malformations；AVF 通常是外傷的結果。AVM 的特徵是 nidus：病灶中心，由多條 feeding arteries 與 draining veins 之間的直接連通組成，中間沒有正常 capillary bed。p.2658–2659
• AVMs 出生時即存在，但不一定看得到；可局限或廣泛，並隨年齡演變。p.2659
• AVM 的發生率不明，未發現性別差異（No sex preponderance has been identified）；為罕見、通常 sporadic 的 fast-flow malformation。HHT 是 autosomal inherited disorder，prevalence 1 in 5000；CM-AVM 是另一種 autosomal dominant 的家族型，盛行率估計相近。p.2659

Syndromic disorders（症候群）

16. AVM Clinical Features & Complications（AVM 臨床表現與併發症）

• AVMs 通常表現為皮膚上 faint、red 到 purple、ill-defined 的腫塊，有 thrill、bruit 或振幅增加的 pulsation110-32。約 one third 出生時即有，另 one third 在童年或青春期出現，其餘在成年表現（荷爾蒙變化與外傷通常觸發生長）。可侵犯任何組織與器官；70% 位於 head and neck；從不自行消退，並隨時間惡化。p.2659–2660
• Table 147-2：AVM 的 Temperature 為 Warm、Palpation 為 Thrill, bruit、Radiology 為 fast flow110-32、Histology 為 arterialized veins（D2-40 negative）、常與 ulceration 與 deformation 相關。p.2639

Schobinger staging（1985）

p.2660；cardiac failure 少見，尤其在兒童期（p.2661）。

CM-AVM（AVM 面向）

• 表現為隨機分布的多發 atypical CMs，並在 30%（CM-AVM1）或 20%（CM-AVM2）的病人合併 fast-flow lesions（AVM、AVF 或 Parkes Weber syndrome）；家族內 expressivity 差異很大，從小型無症狀 CMs 到危及生命的 AVMs。fast-flow lesions 在皮膚或皮下，可有或無 intramuscular 與 intraosseous 侵犯。p.2660
• 約 10% to 15% 的 CM-AVM 病人有 Parkes Weber phenotype，侵犯下肢（其中 two thirds）或上肢。p.2660
• CM-AVM 病人可在子宮內因 vein of Galen aneurysmal malformation 發生危及生命的 intracerebral bleeding；brain 與 medullary AVMs 出生後也可出血。p.2661
• CM-AVM 的 CMs 無害，通常只有外觀意義，但 flow characteristics 常有異常。p.2663

Noncutaneous findings & complications（非皮膚表現與併發症）

• HHT 病人中 30% 有 hepatic、pulmonary 或 cerebral AVM（或其組合）；HHT1 的 brain AVM prevalence 比一般人口（1 in 10,000）高 1000-fold，HHT2 高 100-fold；CM-AVM1 與 2 也有類似增加的風險，但原書寫沒有如 HHT 的 visceral AVM 風險。p.2659 p.2661
• HHT 的 pulmonary AVMs 約影響 30% 的病人，在 HHT1 特別常見；因肺失去正常過濾功能，stroke 與 brain abscess 風險高於一般人口；migraine 見於 13% to 50%；recurrent painless GI bleeding 見於 10% to 40%；症狀可包括腹痛、jaundice、high-output cardiac failure 與 esophageal varices 出血。肺 AVMs 與 GI tract telangiectasia 的病人有危及生命的出血風險。p.2659 p.2661
• 臉部 AVMs 可破壞下方骨結構，造成 gingival bleeding、epistaxis 與 hypertrophic asymmetry；bony hypertrophy 是 facial AVM 的常見特徵。Extremity AVM 常因 blood flow steel phenomenon（原文如此，疑為 steal）造成 peripheral ischemia。p.2661

17. AVM Etiology, Diagnosis & Differential（AVM 致病機轉、診斷與鑑別）

Etiology & pathogenesis（致病機轉）

• CM-AVM、HHT 與 PHTS 的 fast-flow malformations 都有已知基因缺陷，皆為 autosomal dominant，皮膚 CMs 或 telangiectasias 的 penetrance 約 95%。p.2661
• HHT：TGF-β signaling pathway 異常；ENG（編碼 endoglin；HHT type 1）與 ACVRL1（舊稱 ALK1；HHT type 2）；SMAD4 與 GDF2 較少涉及。Endoglin 與 ACVRL1 分別是 type III 與 type I TGF-β receptors，都在血管內皮細胞表現；loss-of-function 使 PI3K-AKT signaling 同時增加。p.2661–2662
• CM-AVM1：RASA1 loss-of-function；RASA1 編碼 P120RASGAP（GTPase），使 active GTP-bound RAS 轉為 inactive GDP-bound form；需要 somatic second-hit，解釋家族內表型高度變異；30% 的 CM-AVM1 為 de novo。CM-AVM2：EPHB4 loss-of-function，EPHB4 是靜脈血管的 endothelial receptor，其 ligand EPHRINB2 表現在動脈內皮；失去任一基因增加 RAS-MAPK signaling。p.2662
• AVM 也可由 tumor suppressor gene PTEN 的 loss-of-function 引起（PHTS）；PTEN 調控 PI3K-AKT activity。Sporadic extracranial AVMs：somatic activating MAP2K1（MEK）mutations；brain AVM：activating KRAS mutation（同屬 RAS-MAPK pathway）。p.2662

Diagnosis（診斷）

• Pathology：AVMs 邊界不清，由變形的 arteries 與 veins 組成，管壁因 arteriovenous shunting 與 fibrosis 而增厚。p.2662
• Ultrasonography 與 color Doppler：沒有 mass，但有 high-velocity arterial 與 pulsatile venous flow 的聚集，且低阻力；血管 tortuous。MRI 優於 CT，用於界定範圍並與 hemangiomas 與其他 VMs 區分；flow voids（對應 fast-flow vessels）是 AVM 的 pathognomonic 表現；任何治療前需做 arteriography，以確定 feeding arteries 與 nidus。p.2662
• Genetic testing：AVM 合併多發皮膚 CMs（CM-AVM）或 telangiectasias（HHT）時有適應症；AVM 合併 macrocephaly 者應篩檢 PTEN。p.2662
• 童年期 AVM 常被誤認為 CM 或 hemangioma（faint、ill-defined、macular red stain）；不成比例的 warmth 是 fast-flow 的線索；pulse、thrill 與 bruit 也支持 AVM。Doppler ultrasonography 可幫助（can help）區分 slow-flow CM 與 fast-flow AVM 或 hemangioma；hemangiomas 有 equatorial feeding arteries、peripheral veins、variable echogenicity、fast flow，但沒有真正的 arteriovenous shunting。p.2662
• 其他可模仿 AVM 的皮膚病：epithelioid hemangioendothelioma（extremity 的紫色、局部侵襲性病灶）、tumid lupus erythematosus、臉部 sarcoidosis、唇部 Melkersson-Rosenthal syndrome；耳部的 Dabska tumor 在兒童可模擬 AVM。p.2662

Table 147-8，p.2662。已對照原頁圖片。

18. AVM Course & Management（AVM 病程與治療）

• AVMs 傾向隨時間惡化，造成局部破壞或危及生命的出血；puberty 與 trauma 會觸發病灶生長。常因誤診而處置不當，例如 ligation of feeding arteries 或 partial resection of the nidus，可造成嚴重後果與 AVM 擴大。p.2662–2663
• AVM 是最複雜、最難治的 vascular anomaly，需 multidisciplinary 處理並定期評估；治癒目標是 embolization 閉塞 nidus 並完全切除 nidus。部分切除與 feeding arteries 近端結紮會造成嚴重併發症、復發與再擴大；近端動脈結紮還會阻礙 nidus 的 embolization 通路、刺激新的 feeding arteries 增生；處置不當可導致截肢。p.2663
• Medications：limb AVM 或多發 AVFs 時，elastic stockings 可穩定病灶並保護皮膚（尤其早期）。Marimastat（synthetic matrix metalloproteinase inhibitor）曾用於廣泛 AVMs 並有良好結果，但已無法取得。Thalidomide 成功降低 HHT 病人鼻出血的頻率與持續時間，也用於標準治療失敗、無法切除的 stage 3 AVMs。p.2663
• Superselective embolization：與 AVF 不同，單獨 superselective arterial embolization 只是 palliative，僅用於無法切除的複雜 AVM；栓塞顆粒須到達病灶中心，以免 nidus 經新側支再充盈；注射位置須盡量靠近 nidus。材料：liquids（ethanol、isobutylcyanoacrylate）、particles（Ivalon）、foam、implantable devices（coils、microspheres）。Embolization 除用於 arteriovenous fistula 外很少能治癒；可單獨使用（palliative）或接著完全手術切除（curative）；近端阻塞會導致 nidus 經 collateral arteries 再充盈。p.2663
• Radical excision：手術切除通常在 embolization 之後，以減少術中出血；可能時應完整且 radical，並保留 carcinologic margins；表面皮膚若正常可保留，否則廣泛切除；覆蓋選項有 tissue expansion、local 或 free flap。Cutaneous expansion 可能成為刺激病灶生長的觸發因素。p.2663
• Schobinger stage I 的 quiescent AVM 早期介入有爭議，僅在能完全切除時才考慮。任何治療後至少追蹤 5 年，每年做 Doppler ultrasonography 或 MRI（或兩者）。p.2663
• Parkes Weber syndrome 治療應盡量保守；leg-length discrepancy 可能需要 epiphysiodesis，但此手術有時會使 AVM 惡化。p.2663
• HHT：已嘗試多種降低出血的治療（topical anti-inflammatory drugs、laser、surgery），因病灶廣泛，皆只能提供有限的無症狀期。CM-AVM、HHT 與 PHTS 須做 genetic counseling。p.2663

19. McKee Supplement: Pathology of Vascular Malformations（McKee 病理補充）

Nevus flammeus: salmon patch & port-wine stain

• 舊名 nevus flammeus 涵蓋 salmon patch 與 port-wine stain；目前 nevus flammeus 只用於指 port-wine stain。McKee p.1824
• Salmon patch（nevus simplex、“angel kiss”、“stork bite”）：congenital，通常在 head and neck（forehead 與 nape of neck）的 reddish-purple macule，傾向自發 involution；可見於最多（up to）one-third of neonates，是最常見的 vascular malformation 形式102-46 107-06。另引用研究：住院新生兒皮膚發現中 salmon patch 佔 91.2%；500 名新生兒中足月兒 28%、早產兒 25.8%（與 Fitzpatrick 的 white 42%／black 31% 為不同來源的數字）。McKee p.1824–1825
• Port-wine stain：lateralized dark lesion，傾向持續生長，只有極少數會 involute；顏色淺紅或淡粉者稱 nevus roseus；罕見後天性（常與外傷有關）。家族性 port-wine stain 合併 AVM 似與 RASA1（5q13.3）突變有關。McKee p.1825
• Port-wine stain 可合併 ipsilateral cerebral 或 meningeal vascular lesions 與血管性眼異常（Sturge-Weber syndrome），或肢體肥大與部分 venous agenesis 合併 varicosities（Klippel-Trenaunay syndrome）。Cobb syndrome：port-wine stain 位於背部中線，下方有 spinal cord vascular malformation。McKee p.1825
• Port-wine stain 內可出現 lobular capillary hemangioma（pyogenic granuloma）、vascular malformations 甚至 tufted angioma；雷射後可出現 pyogenic granuloma-like lesions；basal cell carcinoma 偶爾可發生於 port-wine stain 內。McKee p.1825
• Pathogenesis：somatic activating GNAQ mutation（chromosome 9）見於 syndromic 與 non-syndromic port-wine stains；有人提出 port-wine stain 的內皮細胞是分化受損的晚期 endothelial progenitor cells，形成不成熟的 venule-like structures，且 endothelial cells 之間的交互作用（Eph receptor B1 與 ephrin B2 共表現）受干擾，造成進行性擴張。McKee p.1825–1826
• Histology：salmon patch 與 port-wine stain 都只有 dermis 中口徑不一的 ectatic vessels；McKee 認為稱為真正的 hemangioma 可能不適當。McKee p.1826

Hereditary hemorrhagic telangiectasia（HHT）

• Autosomal dominant；皮膚、mucosae 與內臟（特別是 GI tract 與 lungs）多發 telangiectasias；upper respiratory tract 常受侵犯，epistaxis 常見；病灶在 early adulthood 更明顯；內臟常有 vascular AVMs，pulmonary hypertension 常見。McKee p.1827
• 致病基因：endoglin（ENG，9q33~34.1）與 ACVRL1（ALK1，12q11~14），皆與內皮細胞 TGF-β receptors 有關；另有 juvenile polyposis syndrome 合併 HHT 者具 SMAD4 突變。Histology：受侵器官中 dilated small vascular channels。McKee p.1827

Angiokeratoma

• Superficial blood vessels 的 ectasia 合併續發表皮變化（acanthosis、hyperkeratosis）；五型：Fordyce（主要（mainly）在 elderly men 陰囊的 blue 或 red papules）、Mibelli（children 與 adolescents 遠端肢體〔手指腳趾〕的 warty papules，女性居多）、circumscriptum（very rare，children 肢體的群聚 papules 或 plaque，女性居多）、corporis diffusum（對稱、「bathing-trunk」區，通常與 Anderson-Fabry disease〔α-galactosidase A 缺乏〕相關）、solitary and multiple angiokeratomas（偏好下肢，多為單發）。McKee p.1828
• Histology：papillary dermis 中許多 dilated、congested capillaries，上方表皮 acanthosis 與 hyperkeratosis；Anderson-Fabry disease 中內皮細胞、pericytes 與 fibroblasts 可見細胞質內 lipid vacuoles；與 verrucous hemangioma 的表淺部分有相同表現，但後者一定有 deep dermal 與 subcutaneous component，angiokeratoma 沒有 deep component。McKee p.1829
• 兩書分類差異：Fitzpatrick 把 angiokeratoma circumscriptum 視為 capillary-lymphatic malformation（p.2655）；McKee 描述 circumscriptum 為 very rare，且是 children 肢體的群聚 papules 或 plaque。

Verrucous venous malformation（verrucous hemangioma）

• 典型為兒童肢體（尤其下肢）的 warty dark-blue nodule；多發或線狀極罕見。背部中線類似皮膚病灶合併 spinal cord vascular malformation 稱 Cobb syndrome。McKee p.1829
• Verrucous hemangioma 一詞已不再使用，因為它代表 lymphovascular malformation 的一種，建議名稱 verrucous venous malformation；近期描述 somatic MAP3K3 突變。McKee p.1829
• Histology：papillary dermis 中許多 dilated、congested capillaries 與偶見 cavernous vascular spaces，延伸至 deep dermis 與 subcutis；表皮 marked acanthosis、hyperkeratosis、papillomatosis。深度常被忽略，因此常復發。WT1 通常為陰性（negative）；GLUT-1 在 up to two third 的病例陽性。McKee p.1829
• 兩書不一致：Fitzpatrick 寫 VVM 為 Wilms tumor 1 與 GLUT-1 positive，GLUT-1 為 focal positive，並稱 never involves muscles or deep tissues（p.2649 p.2651）；McKee 寫 WT1 通常陰性、GLUT-1 在 up to two third 陽性，且延伸至 deep dermis 與 subcutis。

Cavernous hemangioma（venous malformation 相關）

• 比 capillary hemangioma 傾向（tendency）更大、更 diffuse，幾乎沒有 involution 傾向；覆蓋皮膚偏 bluish-red。McKee 認為多數 cavernous hemangiomas 可能是 vascular malformations 的變異。McKee p.1835–1836
• Histology：nonlobular、邊界不清的增生，由眾多擴張、內皮扁平的血管組成，管壁厚度不一，常有中度 stromal chronic inflammation。McKee p.1836
• Cavernous hemangioma 少見地可合併 multiple enchondromas（Maffucci syndrome）、alimentary tract hemangiomas（blue rubber bleb nevus syndrome），或因 platelets 被困在病灶內（sequestration of platelets）造成 consumption coagulopathy（Kasabach-Merritt syndrome）110-06。McKee p.1836

Glomuvenous malformation（McKee 稱 familial glomangiomas）

• Familial glomangiomas，也稱 glomuvenous malformations，與 GLMN（1p21-22）inactivating mutations 有關，該基因編碼 glomulin，正常表現於 vascular smooth muscle cells。多發病灶通常（usually）見於兒童，autosomal dominant。McKee p.1867
• Glomus tumor 腫瘤細胞 SMA、muscle-specific actin 陽性（依抗體也可 myosin 陽性），desmin 只罕見地 focal 陽性；CD34 可陽性。Glomangioma 是最常見的 glomus tumor 變異型（up to 60%），血管成分較明顯，管腔偏擴張或 cavernous；glomus cells 可為薄的單層或雙層分布於血管壁。McKee p.1868

Lymphangioma（對應 LM）

• McKee 的四型：cavernous lymphangioma、cystic hygroma、lymphangioma circumscriptum、acquired progressive lymphangioma（benign lymphangioendothelioma）。McKee p.1863
• Cavernous lymphangioma：congenital 或 infantile，最常（most often）在 head and neck（尤其 tongue）與 extremities；大型 diffuse、doughy mass，單純切除後很容易局部復發。Cystic hygroma：infancy 的大型 cystic mass，最常（most often）在頸、腋或腹股溝；與 trisomy 21、13、18 以及 Turner、Noonan syndrome 有關。Lymphangioma circumscriptum：最常（most often）在 infancy 出現，但可發生於任何年齡；局部聚集的小 vesicles 或 blebs，內含 clear fluid 或 blood，通常（usually）侵犯近端肢體與 limb girdles；切除後復發相當常見。McKee p.1864
• 近期一些（a number of）淋巴腫瘤（單獨或為複雜血管畸形的一部分）已顯示有 PIK3CA somatic mutations。McKee p.1864
• Histology：Cavernous lymphangioma 典型（typically）為真皮或皮下脂肪中邊界不清的病灶，由大量擴張的 lymphatic channels（無內皮異型性）組成；cystic hygroma 組織學上與 cavernous 型幾乎無法區分，但其薄壁 lymphatic spaces 呈明顯 cystic dilatation，並常見散在 lymphoid follicles；兩者管腔常含蛋白質性的淡嗜酸性 lymph，管壁可含不完整的 smooth muscle 層。Lymphangioma circumscriptum 通常（usually）位於 superficial dermis，由多個擴張的 lymphatic channels 組成，管壁常相當厚，常似延伸到上方 acanthotic 的表皮。McKee p.1864