Ch.118 Vascular Tumors 血管腫瘤

1. ISSVA Classification（血管異常分類）

• Vascular anomalies 常以 birthmark 表現；最廣為接受的是 ISSVA classification（2014 更新），整合臨床、影像、組織與（已知時）基因特徵。p.2042
• 兩大類：vascular malformations（血管形態發生錯誤，見 ch147）與 vascular tumors（增生性）。Vascular tumors 再分為 benign、locally aggressive／borderline、malignant。p.2042
• 不要單獨使用 hemangioma 一詞，要加上限定詞（infantile、rapidly involuting congenital、lobular capillary、spindle cell 等）；strawberry、capillary、cavernous 屬不精確的描述性用語。p.2042

Table 118-1（abbreviated ISSVA classification），p.2043。

2. Infantile Hemangioma: Epidemiology（嬰兒血管瘤流行病學）

• Infantile hemangioma（IH）是嬰兒最常見的腫瘤（most common tumor of infancy，At-a-glance），也是兒童最常見的良性腫瘤（most common benign tumors of childhood），約 4–5% 孩童會發生108-25。p.2042
• McKee：IH 是兒童最常見的血管腫瘤，最多可達 1/100 births；女性多於男性。McKee p.1830
• IH 以獨特的生長模式區分於其他血管腫瘤與畸形：rapid proliferative phase 之後接著較緩慢的 involution101-07。p.2042
• Risk groups：女嬰（2–3:1）、white non-Hispanic、low birth weight；premature infants 最多 30% 發生，尤其 <2500 g101-07。p.2042
• Low birth weight 似乎是最重要的危險因子（appears to be the most significant）101-07，風險比 prematurity 本身更大：出生體重每少 500 g，風險增加 40%；出生體重 <1000 g 者近 1/4 發生 IH。p.2042
• Prenatal risk factors：advanced maternal age（>30 歲）、preeclampsia、placenta previa、其他 placental anomalies。p.2042
• Preterm infants 較常有 multiple IHs；早產相關 IH 的女性優勢較不明顯；complicated IH 女孩較多（原因不明）。Chorionic villus sampling 已不被認為是重要危險因子。p.2042

3. Infantile Hemangioma: Clinical Features（臨床表現與分類）

Growth characteristics（生長史）

• 特徵是出生時不存在，或只有前驅病灶（nascent IH），常為 pallor、telangiectasias 或 duskiness 區域；出生時就已完全長成的軟組織腫塊，幾乎可以確定是其他血管異常或疾病107-42。p.2042
• 多在 head and neck，但任何皮膚、黏膜都可發生，也可侵犯內臟器官，但較少見（less commonly）。p.2042
• Proliferation：有表淺成分的 IH 幾乎都在出生後第 1 個月出現，大多在頭 2 個月至少長大一倍；生長高峰在 5.5–7.5 週101-07。p.2042
• 3 個月時已完成 80% 的生長；80% 的 IH 在 5 個月前完成全部生長（Fig. 118-1）。p.2042
• Late proliferative stage（高峰後較慢的生長）通常在 9 個月前結束，只有 3% 有紀錄在此之後仍長。Deep IH 較可能有較長的增生期；large、segmental 與 parotid IH 也可能持續緩慢長大數月，罕見可達數年。p.2042
• Involution：較慢且長短不一，持續數月到數年；graying（暗紅 → 灰／乳白色，再變平變軟）通常 1 歲時看得出；>90% 的 IH 在 3.5–4 歲前完成 involution101-07。小的通常比很大的早消退。p.2043
• Complete involution 不等於 complete resolution：超過一半留下 telangiectasias、fibrofatty tissue 或 anetodermic skin；superficial IH 比 deep IH 更易留下殘餘變化（odds ratio 8.4）；combined IH、steep border 或 cobblestoned surface 永久疤痕風險明顯較高（significantly higher）。p.2043

Classification by depth（依深度）

p.2043。McKee：abortive hemangioma 定義為增生成分 ≤25% 病灶表面積，略少於 50% 病人身上其他處有典型 IH，病灶傾向持續存在；endothelial cells GLUT-1 陽性，McKee p.1831。

Classification by distribution（依分布）

• Localized（focal）：約 2/3，像從單一中心長出；臉部 localized IH 多位於 mesenchymal／ectodermal embryonic fusion lines 附近。p.2044
• Segmental：常呈 plaque-like，對應部分 developmental segment 或大範圍解剖區域；一項大型研究中佔 13.1%；臉部 segmental 與 PHACE 風險相關，下半身 segmental 與 LUMBAR 相關。p.2044–2045
• Indeterminate：無法明確歸為 localized 或 segmental（有人稱 subsegmental）。p.2045
• Multifocal：較少見，<3% 嬰兒有 ≥6 個 IH。p.2045
• 超過 1000 名兒童的前瞻研究：segmental IH 發生併發症的可能性為 localized IH 的 11 倍、接受治療的可能性為 8 倍（即使校正大小）。p.2045

4. High-risk IH & Complications（高風險 IH 與併發症）

• Multifocal 或 segmental IH 的皮膚外疾病風險較高；anatomic location 是影響風險最重要的因素之一：central face（尤其 nose、perioral）、periocular、neck、mandibular region、perineum 受侵犯時，應警覺併發症風險可能增加。p.2045
• 絕大多數 IH 無症狀、不需介入；併發症包括 ulceration、severe bleeding（<1%）、scarring、pain、infection，特定部位還有 airway obstruction、congestive heart failure、visual compromise。p.2045
• 約 12% 的 IH 屬 complex，需轉介專科；結果高度取決於轉介與介入的時機。p.2045

Table 118-3，p.2046。

Ulceration（潰瘍）

• Ulceration 是 IH 最常見的併發症：轉診族群 >20%，多在 proliferative phase，中位發生年齡 4 個月101-07。p.2050
• 好發於 large 或 segmental IH，以及潮濕摩擦處：perioral、perianal、intertriginous。p.2050
• <3 個月大時出現 early gray-white discoloration 是即將潰瘍的 sensitive marker。p.2050
• Secondary infection 可能發生，但較典型的是 polymicrobial colonization；潰瘍治療常在不用抗生素下即成功，但局部 colonization 或感染可用 topical mupirocin 或 metronidazole 改善；懷疑深部或持續感染時應給 systemic antibiotics。p.2050–2051
• 處理（Table 118-5）：local wound care 與 barrier protection（compresses、occlusive／foam／alginate dressings、petrolatum、zinc oxide paste）；pain control（極少量 topical lidocaine、acetaminophen ± codeine）。p.2050–2051
• 嚴重潰瘍，或經 2–3 週適當傷口照護仍未癒合 → 積極治療：systemic β-blocker、topical timolol、PDL；β-blocker 時代較少用的還有 becaplermin 0.01% gel、intralesional／systemic corticosteroids、early excision。p.2050–2051
• Bio-occlusive dressings 在口周與尿布區不易黏附，可改厚塗 petrolatum-based ointment。p.2051

5. Segmental IH Syndromes: PHACE & LUMBAR（節段型 IH 相關症候群）

Facial segments（臉部節段）

p.2046；Fig. 118-7。

PHACE

• PHACE = Posterior fossa brain malformations、Hemangiomas of the face、Arterial anomalies、Cardiac anomalies、Eye abnormalities；有時加上 Sternal defects（sternal clefting 或 supraumbilical raphe）稱 PHACES。屬 neurocutaneous association。p.2045，p.2047
• 最多 90% 的 PHACE 是女孩（原因不明）。p.2047
• 臉部 segmental IH 面積 ≥22 cm² 者，最多 1/3 符合 PHACE；與 PHACE 最相關的是 frontotemporal（S1）與 mandibular（S3） segments108-25。p.2047
• 有 PHACE 皮膚外表現的嬰兒中，有些的 segmental IH 位於後腦勺、upper trunk 或 arm，也有些只有小的 IH、甚至完全沒有皮膚 IH。p.2047
• 最常見的皮膚外表現是 congenital vascular anomalies：cerebral vascular anomalies >90%；cardiac abnormalities 最多 67%；coarctation of the aorta 報告於 19–30%；PHACE 的 aortic arch anomalies 特別複雜，常侵犯長段 transverse 及／或 descending aorta。p.2047
• PHACE 的 coarctation 常合併兩側 subclavian arteries 異常起源於狹窄遠端 → 四肢血壓無法呈現反映 coarctation 的壓差（incapable of demonstrating a gradient）。p.2047–2048
• Structural brain anomalies 約 40%（估計 30% 到 >80%）；arterial ischemic stroke 常以 seizure 或 hemiparesis 表現；多數 PHACE 嬰兒的風險程度不明，但在 circle of Willis 內或以上的大腦動脈閉塞／明顯狹窄（尤其合併 coarctation）時風險似乎最高。p.2048
• Ocular anomalies 較少見，多為 posterior segment（morning glory disc anomaly、optic nerve hypoplasia、persistent fetal vasculature、retinal vascular anomalies）或 microphthalmia。也可能發生內分泌異常（hypothyroidism、hypopituitarism 及其後的 growth hormone deficiency）、headaches、speech and language delays。p.2048

Table 118-4（2016 consensus），p.2047。

LUMBAR syndrome

• 下半身侵犯 perineum 或 lumbosacral 的 segmental IH 是 spinal、bony 與 genitourinary anomalies 的危險因子107-42。p.2048
• LUMBAR = Lower body hemangioma and other cutaneous defects、Urogenital anomalies／Ulceration、Myelopathy、Bony deformities、Anorectal malformations／Arterial anomalies、Renal anomalies。類似族群另有 PELVIS 與 SACRAL 縮寫。p.2045，p.2048
• Myelopathy 是最常見的相關皮膚外異常（tethered cord、lipomyelo(meningo)cele）。p.2048
• 強烈建議 MRI；lumbosacral ultrasound sensitivity 差，可能 false-negative。p.2048
• LUMBAR 的 IH 較常是 minimal／abortive growth 型態，潰瘍風險明顯；可有 arterial anomalies 與 limb hypotrophy。p.2048

6. Site-specific IH（特殊部位）

Periocular（眼周）

• 風險：anisometropia 與 amblyopia，未治療可永久視力喪失。Amblyopia 是最常見的眼部併發症，未治療的眼周 IH 40–60% 發生。p.2048
• 直徑 >1 cm 的 IH amblyopia 風險較高，開始治療的門檻明顯降低。p.2048
• 壓迫角膜可造成 astigmatism 或 myopia；mass effect 可造成 ptosis、proptosis、visual axis occlusion 或 strabismus。p.2048
• 眼周 IH 應盡快接受正式眼科評估（cycloplegia 後 retinoscopy），rapid 與 late proliferative phase 重複追蹤；侵犯 upper eyelid 或 supraorbital region 時連續檢查尤其重要；有眼部併發症時應緊急治療。p.2048
• Periorbital IH 消退後 40–80% 留永久殘餘變化；消退後視力正常最有利的預後徵象是沒有 asymmetrical refractive error；必要時 MRI 評估 retrobulbar involvement。p.2048

「Beard area」（鬍鬚區）

• Segment 3（preauricular、mandibular、chin、neck）IH 有 60% 風險造成 symptomatic airway disease。p.2048
• Airway hemangioma 常在第 4–12 週以漸進的 biphasic stridor 表現，常被誤診為 tracheomalacia、URI 或 croup；需盡快轉介小兒耳鼻喉科。p.2048
• Parotid gland IH 生長期可能異常延長，可能因大量生長與鄰近結構變形而需治療；high-output CHF 罕見。p.2048–2049

Multifocal（多發）

• 約 15% 嬰兒有 >1 個 hemangioma；multifocal IH 的 noncutaneous IH 風險增加。p.2049
• 有 ≥5 個皮膚 IH 的嬰兒建議做 screening hepatic and abdominal ultrasound107-42。p.2049
• 建議以「multifocal IH with or without extracutaneous disease」取代舊稱 diffuse neonatal hemangiomatosis，因舊文獻把 IH 和 MLT 等混為一談；真正 IH 的其他內臟侵犯部位（other sites of visceral involvement）非常罕見。p.2049

Hepatic hemangiomas（肝臟）

• Liver 是 IH 最常見的皮膚外部位；即使存在也常無症狀；少數造成 morbidity，罕見情況可危及生命（high-output CHF、hypothyroidism 或 hepatic failure）。p.2050

p.2050。治療（diffuse 型）：可能需要 systemic β-blocker，嚴重時合併 systemic corticosteroids 或 embolization；hypothyroidism 需積極補充甲狀腺素；危及生命時可考慮 liver transplantation。

7. IH Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• IH 只發生在人類，主要由 endothelial cells 組成，另含 fibroblasts、pericytes、interstitial cells、mast cells。p.2051
• Segmental 的分布模式顯示部分 IH 可能是早在妊娠 4–6 週的發育錯誤。p.2051
• 目前認為 angiogenesis（由既有血管長出新血管）與 vasculogenesis（de novo 形成血管）都很重要；IH 為 fetal（非母體）來源，具類似 cardinal vein 的 immature mesenchymal 特徵。p.2051
• GLUT1（紅血球葡萄糖轉運蛋白）在正常皮膚血管不表現，但見於 placental blood vessels 與 blood–brain barrier 等 barrier tissues；IH 與胎盤共有 Lewis Y antigen、merosin、Fc-γ receptor-IIb、indoleamine 2,3-deoxygenase、type III iodothyronine deiodinase，加上 DNA microarray 基因表現相似 → 推測可能為 placental origin，由分化成 placental phenotype 的 invading angioblasts 而來。Embolic placental tissue 理論已被推翻（IH 沒有 trophoblastic marker 與 villous architecture）。p.2051
• Proliferation 以 primitive marker CD133+ 區分：HemSCs（hemangioma stem cells）；HemEPCs（CD31+、CD34+、CD133+）見於 proliferative IH、involution 期消失。HemSCs 移植到免疫缺陷小鼠可重現 IH 生命週期（GLUT1+ 血管後被脂肪取代）；HemSCs 是 adipocytes 的前驅。p.2051–2052
• 增生期 angiogenic factors 增加：basic FGF、VEGF-A、IGF、MMP-9；involution 時下調。p.2052
• 愈來愈多證據支持 hypoxia 的角色，推測可觸發 neovasculogenesis：低出生體重（最重要危險因子）與 hypoxia 相關；hypoxia 上調 GLUT1；增生期 IH 有多種 hypoxia markers（GLUT1、IGF-2、VEGF-A）。p.2052
• 目前最被支持的模型：hypoxia → 刺激 circulating endothelial progenitor cells（CD34+、CD133+）→ vasculogenesis 與增生 → apoptosis 增加（在出生第 1 年末前開始）啟動 involution；involution 以 apoptosis 與 capillary lumina fibrosis 為特徵。p.2052

Fig. 118-12（p.2051）：hypoxia → progenitor cell recruitment（HIF1α↑、VEGFA↑）→ vasculogenesis and angiogenesis（VEGFR2↑、VEGFA↑、ANG1↓、TIE2／ANG2↑）→ involution 時 adipogenesis（PDGFB／IGF2↓、TBX2／PPARγ↑）。

8. IH Diagnosis & Histopathology（診斷、檢查與病理）

Clinical diagnosis & imaging（臨床與影像）

• 除少數困難病例外，IH 幾乎完全靠 physical examination 與 clinical history 臨床診斷。p.2052
• 病史（Table 118-2）：birth history（low birth weight／premature、multiple gestation、placental abnormalities）、整體健康（餵食與體重增加、住院或重大疾病）、birthmark 病史（出生時是否看得到、出生後變化、相對於身體生長的生長速度、ulceration／pain／bleeding、先前治療）、IH 或其他 vascular birthmark 家族史；具特徵的 proliferation 與 involution 生命週期病史是診斷關鍵。p.2042–2043
• Doppler ultrasound：不需鎮靜、無游離輻射、相對便宜；IH 是 high-flow lesion，呈邊界清楚的實心腫塊、內部血流增加，可見 arterial feeder 與 venous drainage。p.2052
• MRI：T2 bright、T1 isointense、均勻明顯 enhancement；T2 可見 serpiginous flow voids；MRA 早期動脈 enhancement。需權衡吸入麻醉風險與費用；部分有嬰兒影像經驗的中心可能可在新生兒期以「feed-and-wrap」完成 MRI。MRI／MRA 用於 PHACE workup。p.2052–2053

p.2053；Fig. 118-13 diagnostic algorithm，p.2052。

Laboratory（檢驗）

• Thyroid function：diffuse infantile hepatic hemangioma 罕見併發 hypothyroidism（type III iodothyronine deiodinase 加速分解甲狀腺素）；明顯 hepatic IH 要驗 T3（被消耗的激素）與 TSH，因為 T4 起初可能正常。p.2053
• 反過來，不明原因 hypothyroidism 的嬰兒，即使沒有皮膚 IH 也要做 hepatic ultrasound。PHACE 也有 hypothyroidism 等內分泌異常報告。p.2053

Histopathology（病理）

• 病理隨生命週期變化，除最早期與 involution 最末期外，增生與消退特徵混在一起。p.2053
• Proliferative：無包膜但邊界清楚的 capillaries 團塊，以細隔分成 lobules；血管內襯 plump endothelial cells（核大、細胞質豐富），外圍是同樣 plump 的 pericytes，沒有 smooth muscle cells；外觀有些類似年輕的 pyogenic granuloma；Ki-67 標示增生，正常型態 mitoses 多；可見厚壁 draining veins。p.2053
• Involuting：capillaries 退化並被 adipocytes 取代，mast cells 增加、apoptosis 明顯，basement membranes 增厚並 hyalinize。End of involution：fibrofatty stroma 明顯，殘留含 apoptotic debris 的「ghost」capillaries。p.2053
• GLUT1 是 IH 最可靠的組織學標記，在 IH 各個時期的血管內皮細胞都陽性，可區分 IH 與其他血管腫瘤及所有 vascular malformations108-25 111-50；IH 也是 CD31+、CD34+。p.2051，p.2053
• McKee：早期管腔不明顯，reticulin stain 可顯示許多 poorly canalized vascular channels；成熟後血管擴張、內皮變平；深部邊緣常有大的 feeding arteriole；perineural invasion 屬完全良性的偶見特徵；舊病灶漸纖維化。McKee p.1830
• McKee：IH 與 placental microvessels 共同表現 GLUT-1、LeY、WT-1；GLUT-1 在各期都表現，而兒童其他血管腫瘤不表現 GLUT-1 與 WT-1108-25 111-50，有助與 vascular malformations 鑑別；增生期內皮共同表現 LYVE-1 與 CD34、Prox-1 陰性，involution 期 LYVE-1 陰性；capillary hemangiomas 為 clonal。McKee p.1831

p.2043、p.2053、p.2060、p.2062–2064。

9. Differential Diagnosis of IH（鑑別診斷）

Table 118-6，p.2054–2055。

10. IH Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 多數 IH 預後很好、自然消退且少有或沒有後遺症，但有不可忽視的少數（significant minority）留下永久外觀或醫療後遺症。p.2053
• 消退後約 一半接受治療的病人皮膚恢復正常，另一半可能留 atrophy、scarring、telangiectasias 或 fibrofatty remnant；一項 97 名未治療病人研究中 70% 有殘餘皮膚變化。p.2053
• Complicated IH 影響預後最重要的因素是轉介專科的時機（包括開始治療與必要檢查）。p.2053

11. IH Management（治療）

Observation（觀察）

• 是否治療取決於大小、部位、心理社會影響與治療風險效益。多數小 IH 採 active nonintervention（密切觀察追蹤）；最年幼嬰兒在快速增生期可每 1–2 週回診。p.2053，p.2055
• 臉部 IH 尤其可能在學齡後造成心理困擾，應在進入小學前及早（well ahead）討論治療選項。p.2055

β-blockers: Propranolol（口服 propranolol）

• Propranolol 是 US FDA 唯一核准治療 complicated IH 的藥物，也是多數有明顯 morbidity 風險之中重度 IH 的首選 systemic therapy107-42。p.2055
• Corticosteroids 只穩定 IH 生長而不造成 involution；propranolol 在絕大多數病例可造成 regression107-42。停藥後可能 rebound growth，再治療通常有效。p.2055–2056
• 開始治療的主要考量：facial deformity、已發生或即將發生的 functional impairment、預防可預期的永久後遺症、減少手術需要；airway、liver、orbital 與已長足的 IH 也有效果報告。p.2056
• 機轉：capillary vasoconstriction（48 小時內可見顏色變化）、angiogenesis inhibition（停止生長）、induction of apoptosis（消退）。p.2056
• Common side effects：sleep disturbance、acrocyanosis、無症狀的短暫血壓或心跳下降。少見但重要：hypoglycemia、symptomatic hypotension 或 bradycardia、wheezing、bronchospasm、diarrhea114-49。p.2056
• PHACE：儘管早期有爭議，多數 PHACE 病人可安全使用 propranolol；建議 lowest effective dose、考慮 slower dose titration，並分 3 次給藥（而非標準每天 2 次）以避免血中濃度大幅波動114-49。p.2056
• Phase II–III RCT（456 人、5 組）：3 mg/kg/day × 6 個月 benefit-to-risk ratio 最高，88% 在第 5 週前改善；心跳平均降 7 次/分、收縮壓降 3 mm Hg。p.2056
• 歐洲 39 中心近 1100 人：91.4% 臨床明顯改善，與維持劑量無關。整體反應率報告達 98%114-49、resistance 0.9%；減少 nasal IH 的手術需要。p.2056
• Propranolol 為 lipophilic、易通過 blood–brain barrier：sleep disorder 11.4%、nightmares 3.7%；初步證據未顯示影響神經發展，但完整神經認知測試尚未報告。p.2056

Propranolol initiation & dosing（起始與劑量）

• 先問家族史：congenital heart disease、arrhythmia、maternal connective tissue disease。p.2056
• 傾向住院起始：年紀小、共病（呼吸或心血管）、社會支持不足、血糖疑慮；Fig. 118-15 列 corrected gestational age <5–8 週。FDA 核准所依據的研究納入最小 5 週大、門診起始的嬰兒。多數新生兒期後的健康兒童可門診起始。p.2056–2057
• 門診預防 hypoglycemia：衛教、隨餐給藥、頻繁餵食，進食減少時減量或停藥114-49。p.2056
• 現行指引與許多（但非全部）醫師主張第一劑後監測心跳與血壓 2 小時（Fig. 118-15：baseline vitals 與 EKG，給藥後 1 與 2 小時重測）。p.2056–2057
• 劑量：通常起始 1 mg/kg/day 分 2 次，每 3–7 天增加 0.5 mg/kg/day，目標 2–3 mg/kg/day；多數用 2 mg/kg/day。Fig. 118-15 範例：1 mg/kg/day × 5 天 → 1.5 mg/kg/day × 5 天 → 之後 2 mg/kg/day，皆分 2–3 次。p.2056–2057
• PHACE syndrome、ulceration 或其他共病時，可能需要較慢加量或較低目標劑量（may be warranted）114-49。p.2056
• Atenolol（β1-selective，優點是沒有 bronchial reactivity）與 nadolol（nonselective，不通過 blood–brain barrier）也用於 IH，但美國沒有液劑，報告仍少。p.2056

Topical timolol（外用 timolol）

• Nonselective β-blocker（眼用製劑核准用於小兒 glaucoma），效力為 propranolol 的 8–10 倍；2010 年首次報告用於 IH。p.2056–2057
• 一滴 0.5% 眼藥的 systemic bioavailability 39–98%（平均 78.3%）；gel-forming solution 血中濃度低於 aqueous solution。p.2057
• 吸收增加：mucosa、ulceration、occlusion、塗抹面積大、新生兒與早產兒（表面積體積比大）。由 CYP2D6 代謝，poor metabolizers 副作用風險可能較高；心跳變化與血中濃度相關；對肺與血壓影響可忽略。p.2057
• 最大型多中心回溯研究（n = 731，平均治療 9.5 個月）：adverse events 3.4%（一半是局部刺激，另有 3 例 bronchospasm、4 例出現潰瘍）；對較薄的 IH 與較長療程效果較好，顏色的改善比體積明顯110-06。p.2057

Corticosteroids（類固醇）

• Systemic corticosteroids 過去是第一線，因 β-blockers 的療效、安全性與耐受性較佳，現在已很少使用114-49。p.2057
• 增生期效果較好：最多 90% 生長變慢或停止，約 1/3 真正縮小。Prednisone／prednisolone 2–3 mg/kg/day，通常 4–8 週後減量。p.2057
• Meta-analysis：反應率 84%114-49（平均 2.9 mg/kg、1.8 個月）；3 mg/kg/day 反應 94% 高於 2 mg/kg/day 的 75%，但副作用較多。p.2057–2058
• 短期副作用：cushingoid face 71%、personality changes 29%、gastric irritation 21%、fungal infection 6%、身高增加減少 35%、體重增加減少 42%；身高受影響者 >90% 在 24 個月大前回到原生長曲線。另有 hypertension、myopathy、immunosuppression、transient adrenal insufficiency。p.2058
• Prednisone >2 mg/kg/day 超過 14 天 視為 cell-mediated immunity 缺損；接受高劑量類固醇的嬰兒應延後 live viral vaccines；曾有罕見 Pneumocystis carinii pneumonia 報告，部分醫師給 trimethoprim-sulfamethoxazole 預防。p.2058
• Intralesional：對經選擇、較小、局限、位於高風險部位（lip、nasal tip、cheek、ear）的 IH 可為有效治療，目前只有少數有經驗的醫師使用；不建議用於 periocular（retinal artery embolization、blindness 報告）；最大型病例系列中多數體積減少 >50%，相對表淺者效果較佳（best results）；副作用 6.4%（cushingoid、cutaneous atrophy、anaphylactic shock）。Class 1 topical steroids 只有少數小型表淺 IH 的病例系列。p.2058

Medications of historical importance（已少用藥物）

• Interferon-α、vincristine、imiquimod 過去是二、三線，現已不建議。p.2058
• Interferon-α：neurotoxicity，尤其 spastic diplegia；441 人中 11 人不可逆 spastic diplegia、16 人可逆性運動障礙，全部在 <1 歲開始治療。p.2058
• Vincristine：目前保留給 complicated KHE 與 TA，未來可能被 sirolimus 取代。p.2058

Laser & surgery（雷射與手術）

• PDL：原為 port-wine stain 設計，穿透深度 <2 mm；對 ulceration 有改善報告，消退後殘餘 telangiectasias 與紅斑廣被接受；用於增生期仍有爭議（RCT：PDL 組顏色明顯改善，但 12 個月時總面積與 echo depth 不變；另一前瞻研究 1 歲時（接近）完全消退比例與觀察組相近，PDL 組有 hypopigmentation 與質地改變增加的趨勢，5 年追蹤兩組結果相近）。p.2058
• 585 或 595 nm PDL 對表淺 IH 效果較好、無法阻止深部成分生長；曾有嚴重潰瘍與疤痕的報告，尤其是增生期治療 segmental IH 時。表淺 IH 多數情況專家意見傾向 timolol 優於 PDL；保守做法是 PDL 主要用於潰瘍與增生期後加速紅斑消退。p.2058
• Surgery：嬰兒期的選擇性切除通常不需要；提出的嬰兒期手術適應症：解剖位置適合切除、藥物禁忌或失敗、最終很可能需切除且無論何時開刀疤痕都類似。Nasal tip 與 lip 常需手術；pedunculated、頑固潰瘍或極厚真皮侵犯可更早切除。p.2058
• 多數情況等消退明顯進行後再評估；決定常在 3–5 歲間做；4 歲是合適門檻（多數已完成 involution，孩子開始有自我意識與長期記憶）。Circular excision + purse-string closure 疤痕可能較小。p.2058–2059

Screening for PHACE（PHACE 篩檢）

• 建議篩檢：頭部 segmental IH；沒有典型 segmental IH 或 IH 很小、但有 PHACE major anomaly（如 coarctation of the aorta、supraumbilical raphe）的嬰兒；以及符合 2 項 major criteria 者。p.2059

12. Congenital Hemangiomas（先天性血管瘤）

• 出生時已完全長成、出生後不再增生的血管瘤；良性、遠比 IH 少見。三型：RICH（rapidly involuting）、NICH（noninvoluting）、partially involuting congenital hemangioma（PICH）110-06，屬同一光譜，新生兒期常難以分型，往往要回顧病程才能確定。p.2059
• 好發 head、neck、extremities，也可發生於其他部位；男女相同。p.2059

p.2059–2060。

• RICH 在新生兒期可合併 mild–moderate thrombocytopenia 與 coagulopathy（fibrin degradation products ↑、fibrinogen ↓），但與 KMP 不同，cutaneous RICH 的檢驗異常常為自限，一般只需支持療法。Hepatic RICH（hepatic hemangioma 的 focal subtype）罕見但併發症風險高：明顯 thrombocytopenia、進行性肝功能異常與心衰竭。p.2059–2060
• Genetics：據報告 RICH 與 NICH 都由 GNAQ 與 GNA11 的 somatic activating missense mutations 造成，同為 Gln209 改變，因此無法解釋不同病程；相同突變常見於 uveal melanoma；GNAQ／GNA11 codon 183 或 209 的 mosaic mutations 與 phakomatosis pigmentovascularis、extensive dermal melanocytosis 相關。p.2060
• 治療適應症同 IH（ulceration、生命功能受損、CHF）；潰瘍（可導致嚴重出血）或造成毀容的消退後皮膚變化應考慮 excision ± preoperative embolization。p.2060
• Pathology：capillary lobules（plump endothelial cells 與 pericytes）位於 densely fibrotic stroma，含 hemosiderin、局部 lobular thrombosis 與 sclerosis；GLUT1 negative。p.2060
• Ultrasound：heterogeneous、可散在 calcifications，多局限於皮下脂肪；high-flow，Doppler 常見 arteriovenous microfistulas（NICH 較常見）。p.2060
• McKee：RICH 的消退機轉似乎是 infarction；RICH 小葉間常有 fibrosis 帶，含 dystrophic calcification、hemosiderin，GLUT-1 通常陰性或僅極局部陽性；NICH 不消退、反而傾向隨時間進展，fibrosis 中有大的動靜脈與常見 arteriovenous fistulae，近似 AVM，GLUT-1 通常陰性；RICH 與 IH 的小葉常完全相同，有人提出主要靠小葉周圍 fibrosis 與 GLUT-1 陰性區分，但實務上（尤其小切片）可能很難或無法區分。McKee p.1829–1830

13. Tufted Angioma, Kaposiform Hemangioendothelioma & Kasabach-Merritt Phenomenon

Tufted angioma（TA，簇狀血管瘤）

• 罕見良性血管腫瘤，又稱 angioblastoma of Nakagawa；多在幼兒期、病程可拖長，成人也有報告。約 25% 先天、50% 在 1 歲內出現；無性別差異，也沒有 IH 那樣的性別或妊娠週數相關。p.2061–2062
• 好發 neck、trunk、extremities；可表現為淡的 stain-like 斑後增厚、浸潤性紅或暗藍紫 plaque，或外生性硬橡皮樣紫色結節；可有 tenderness 與 hyperhidrosis；通常單發。p.2061
• 依免疫染色推測為 lymphatic origin。p.2061–2062
• Histology：真皮內散布緊密 capillaries 組成的 vascular tufts，呈典型「cannonball distribution」，tufts 周圍有 crescentic spaces，基質內有 lymphatic-like spaces。GLUT1 陰性、CD31+；D2-40、LYVE1、PROX1 只在周圍血管部分陽性，有助區分 TA 與 KHE。p.2062
• 病程：可持續不變或幾年內完全消退；出生時或 1 歲內出現者較易自行消退；會消退者 95% 在 2 年內消退。p.2062
• 治療：無公認指引；excision、compression、laser、topical 或 systemic corticosteroids、propranolol、chemotherapy。p.2062
• McKee：tufted angioma 好發 neck、upper trunk、limbs，部分病例有 hyperhidrosis 與 hypertrichosis；Kasabach-Merritt syndrome 是極少數病例的重要併發症；小葉周圍有新月形 lymphatic channels，部分有 crystalline inclusions；內皮 ERG、CD31 陽性，新月形血管與周圍 lymphatics D2-40 陽性，WT1 陽性；KHE 中可見 tufted angioma 區域，兩者很可能屬同一光譜。McKee p.1834–1835

Kaposiform hemangioendothelioma（KHE）

• 罕見，盛行率約 0.91 / 100,000 children；一系列 >100 人中 60% 新生兒期、93% 嬰兒期出現；成人罕見；3/4 侵犯皮膚。p.2062
• KMP 發生於 >70%（Fitzpatrick）；McKee 寫 >50%，且是重要死因。p.2062McKee p.1847
• ISSVA 列為 locally aggressive／borderline，浸潤性；出生時可為 brown-red stain 後增厚呈紫斑，或為 plaques、深部結節與大腫塊。多侵犯皮膚與肌肉；四肢（尤其關節上方）、軀幹、頭頸；可侵犯 cervicothoracic、abdominal、retroperitoneum。p.2062
• KHE 不發生在肝臟；可能有區域淋巴結侵犯，很可能代表 multifocal disease；不會遠端轉移；mediastinal／retroperitoneal 病灶可有 hemothorax 與 ascites；自行消退罕見；殘餘 fibrosis 不少見並可造成明顯 morbidity。p.2062
• KHE 與 TA 被認為屬同一嚴重度光譜；KHE 形態上類似 Kaposi sarcoma，但病因不同。p.2059，p.2062
• Histology：浸潤性結節與片狀 spindled endothelial cells（輕微 atypia、mitoses 少），內襯 slit-like 或 crescentic 血管並含 hemosiderin；edema、microthrombi、fibrosis、不典型 lymphatic vessels；GLUT1 陰性；VEGFR-3、D2-40 陽性的 lymphatic spaces 增加，提示 lymphatic origin（與 Kaposi sarcoma 類似）。p.2063
• McKee：內皮 ERG、CD31、CD34、FLI-1 陽性，GLUT-1 與 LeY 陰性；podoplanin 在腫瘤小葉陽性；HHV-8 未被證實；與 TA 共同表現 PROX-1，TA 可能是較局限的 KHE；KMS 後的切片常像 tufted angioma。McKee p.1847–1848

Kasabach-Merritt phenomenon（KMP）

• 定義：platelet trapping（血小板困在血管腫瘤內）造成極嚴重 thrombocytopenia（通常 <30,000/µL）110-06 114-11，合併 microangiopathic hemolytic anemia 與凝血因子消耗：fibrinogen ↓、D-dimer ↑、凝血因子不同程度下降114-11。p.2062
• KMP 過去被當成「hemangioma」的併發症，現已知幾乎只發生在 TA 與 KHE，不會發生在 IH107-42 108-25 114-11（IH At-a-glance：Kasabach-Merritt syndrome does not occur with IH）。KMP 在 TA 也可發生，但 KHE 較常見。p.2042，p.2061–2062
• 需與 venous 及 mixed venous-lymphatic malformations 的凝血病變區分（有時被誤稱 KMP）：那是慢性凝血與凝血因子消耗，不以 platelet trapping 為主，較屬 localized 或 disseminated intravascular coagulopathy114-11。p.2062
• Risk factors：KHE 侵犯 超過 1 個 anatomic region 增加 KMP 風險114-11；較晚發病、表淺腫瘤或只侵犯骨頭者似乎風險較低。p.2063
• KMP 的凝血病變通常在 1 歲前（治療時更早）緩解，雖然 KHE 與 TA 本身可能持續。p.2063
• McKee：Kasabach-Merritt syndrome 是病灶內 sequestration of platelets 造成的 consumption coagulopathy110-06（McKee 在 cavernous hemangioma 段落提及）。McKee p.1836

KHE／KMP management（治療）

• 無單一普遍有效的治療或公認指引；合併 KMP 者需更積極治療。p.2063
• Complete surgical excision 可治癒，但因浸潤性常不可行。p.2063
• Systemic corticosteroids 為第一線，常合併 vincristine（尤其有 KMP 時）；ticlopidine 與 aspirin 為輔助、效果不一；arterial embolization 可在手術前輔助減少出血，單獨使用很少有效。p.2063
• 口服 sirolimus（mTOR inhibitor）報告可快速逆轉凝血病變，前瞻試驗結果待公布。p.2063
• Radiation、cyclophosphamide、interferon-α、actinomycin D、methotrexate 屬第三線。p.2063
• 避免輸注血小板，除非活動性出血或術前；其他血品無法矯正凝血病變。p.2063

14. Other Vascular Tumors（其他血管腫瘤）

Spindle-cell hemangioma（紡錘細胞血管瘤）

• 又稱 spindle-cell hemangioendothelioma；罕見良性血管腫瘤，最常合併 Maffucci syndrome（該症候群的相關突變已找到：IDH1、IDH2，isocitrate → 2-ketoglutarate；但突變與表現的關係仍不清楚）110-06。p.2063
• 任何年齡與部位，以四肢最常見；病理為 nodular、dense spindle cell proliferation 合併擴張的 dysplastic veins；可局部侵襲、切除後仍可能復發。p.2063
• McKee：多在遠端四肢真皮或皮下，50% 為多發紅藍色結節、常會痛；多數病人在 first three decades（前三個十年）、男女相同；部分病例合併 early-onset varicose veins、congenital lymphedema、Klippel-Trenaunay 或 Maffucci syndrome。散發與 Maffucci 相關病灶都找到 IDH R132C 突變110-06，證實為腫瘤；thin-walled cavernous spaces 混合 bland spindled 至 epithelioid cells，intracytoplasmic lumina 是有用的診斷特徵；與 nodular KS 區分：KS 多無 cavernous spaces、常有 hyaline globules，spindle cells 持續 CD34 陽性。McKee p.1843–1844

Pyogenic granuloma（lobular capillary hemangioma，化膿性肉芽腫）

• 正確的組織學名稱是 lobular capillary hemangioma；是嬰兒與兒童最常見的血管腫瘤之一，成人（尤其孕婦）也會發生。p.2063
• 通常為單發、紅色、快速生長的丘疹或結節，常有細微 collarette of scale；典型在 cheek 或 forehead，黏膜也可；快速生長的年紀通常比 IH 增生期晚。常出現表面糜爛，隨後出血可能很多，綽號「Band-Aid disease」。p.2063–2064
• 罕見單發或 agminated PG-like lesions 合併 AVM 或 congenital hemangioma。p.2064
• PG 通常不會自行消退；治療後仍可能復發甚至出現 satellite lesions。Curettage with electrocautery 通常可治癒；其他：excision、CO₂ 或 pulsed-dye laser、cryotherapy；topical imiquimod 與 timolol 也被提出。p.2064
• McKee：多 <2 cm、數月內長到最大；好發頭頸（尤其黏膜）與四肢（尤其手臂與手）；口腔病灶女性較多；granuloma gravidarum 見於孕婦牙齦、產後消退；多發 PG-like lesions 與 BRAF inhibitors、capecitabine、topical tretinoin、isotretinoin、EGFR tyrosine kinase inhibitors 等藥物相關；復發合併多發 satellite lesions 傾向發生於年輕人，且常為軀幹原發。McKee p.1832
• McKee 病理：通常外生性、分葉狀真皮團塊，小 capillaries 常由中央較大血管放射，周圍 epidermal collarette；mitoses 常見；潰瘍者表淺大量發炎細胞，似 granulation tissue；可有 BRAF V600E、RAS 突變。最重要的鑑別是 bacillary angiomatosis（Giemsa 或 Warthin-Starry 可見細菌叢、病灶內 neutrophils）。McKee p.1833–1834

Multifocal lymphangioendotheliomatosis with thrombocytopenia（MLT）

• 又稱 cutaneovisceral angiomatosis with thrombocytopenia；2004 年首次描述；多發皮膚血管性丘疹與斑塊，通常先天、之後持續出現新病灶；屬腫瘤或畸形未定。p.2064
• 有的是明顯外生性腫瘤，有的是細微 blueberry muffin-like papules；多數有 intermittent thrombocytopenia 與 GI tract 病灶 → GI bleeding；也可侵犯 bones、synovium、lungs、liver、spleen、brain。許多過去診斷為「diffuse neonatal hemangiomatosis」者其實是 MLT。p.2064
• 病理：thin-walled vessels、部分 hobnailed endothelial cells、類似 Dabska tumor 的 intraluminal papillary projections；CD31、CD34、LYVE1 陽性，D2-40 不一定，GLUT1 陰性。p.2064
• Meta-analysis mortality 65%；sirolimus 早期經驗正向，部分作者建議當第一線；其他：corticosteroids、vincristine、thalidomide、interferon-α2a、propranolol、bevacizumab。p.2064
• McKee：可因 GI bleeding 與 sepsis 死亡；與 benign lymphangioendothelioma、Dabska tumor、hobnail hemangioma 病理相似，但後者多單發、無內臟侵犯或血小板低下。McKee p.1865–1866

Hobnail endothelial cell tumors（hobnail 內皮細胞腫瘤）

Composite hemangioendothelioma（複合型血管內皮瘤）

• Low- 到 intermediate-grade malignant 血管腫瘤，由良性與惡性成分組合；診斷需至少 2 種 hemangioendothelioma variants；最常見 epithelioid 與 retiform，也可有 spindle-cell hemangioma 或 angiosarcoma-like 區域。p.2064
• McKee：多為成人，好發手腳；25% 合併 lymphedema；局部復發率約 50%、轉移率約 15%；預後可能取決於組織學分級最高的成分。McKee p.1853–1854

Congenital eccrine angiomatous hamartoma（sudoriparous angioma）

• 罕見、邊界不清的斑塊，病灶處 lanugo hair 增加與流汗增加；多在四肢或腹部。p.2065
• 依特徵性病理診斷：緊密排列的 eccrine sweat glands 合併擴張 capillaries、少數 dysplastic venous channels 與緻密膠原基質。p.2065
• McKee：eccrine 與血管成分並存的良性畸形；好發四肢（尤其下肢），>50% 先天發病、無性別差異；常有疼痛、壓痛、hyperhidrosis，hypertrichosis 較少；eccrine glands 為 S100、CEA、EMA、cytokeratin、GCDFP-15 陽性。McKee p.1633–1634

15. Kaposi Sarcoma（McKee 補充）

Fitzpatrick 本章在 ISSVA 表中把 Kaposi sarcoma 列在 locally aggressive 欄（p.2043），指出 KHE 與 KS 形態相似、病因不同（p.2059），並提到 KHE 的 lymphatic markers 提示與 KS 類似的 lymphatic origin（p.2063）。以下為 McKee 補充。p.2043，p.2059，p.2063

• 目前看來 KS 最可能源自 endothelial cells，尤其 lymphatic endothelium；屬 reactive 或 neoplastic 仍有爭議（多數進展病灶為 oligoclonal）。McKee p.1848
• 所有類型的 KS 都找得到 HHV-8（KS-associated herpesvirus）DNA 序列102-49 106-14 115-50；發病前即可有血清學感染證據；HHV-8 也與 multicentric Castleman disease、primary effusion lymphoma 相關。McKee p.1848

McKee p.1848–1849。