Ch.164 Herpes Simplex 單純疱疹

1. Overview（概論）

• HSV 是常見的人類 DNA 病毒，會間歇性 reactivation：在皮膚或黏膜複製後感染局部神經末梢，上行到 ganglia 潛伏，直到再活化。p.3021
• 兩型：HSV-1 主要與 orofacial disease 相關，HSV-2 通常造成 genital infection；但兩型都可感染口部與生殖器，造成急性與復發性感染。p.3021
• 在美國年輕女性，HSV-1 漸漸成為比 HSV-2 更常見的 genital mucosal infection 病因。p.3021
• 多數 primary infection 無症狀或未被察覺，但也可能很嚴重；多數 recurrence 無症狀，多數傳染發生在 asymptomatic shedding 期間。p.3021
• Genital herpes 是全球最盛行的 STD，也是 ulcerative genital disease 最常見的原因；是感染與傳播 HIV 的重要危險因子。p.3021
• Cellular immunity defects 是嚴重與播散性疾病的危險因子；抗藥性罕見，免疫低下病人除外。p.3021

2. Epidemiology（流行病學）

HSV-1

• HSV-1 造成 recurring labial herpes 的 vast majority；primary infection 發生率在 childhood 最高，30%–60% 兒童曾暴露；感染率隨年齡增加、社經地位降低而上升。p.3021
• 20%–40% 人口曾有 herpes labialis；復發頻率差異極大，some studies 平均約每年一次。p.3021
• 美國 2005–2010 HSV-1 seroprevalence：14–19 歲 30%、20–29 歲 50%、30–39 歲 62%；比 1999–2004 下降 7%。p.3021
• 多數成人 HSV-1 seropositive，多數感染在 childhood 取得。p.3021

HSV-2

• HSV-2 的感染（acquisition）與 sexual behavior 及潛在性伴侶中的感染盛行率相關；性生活開始前抗體罕見，之後穩定上升。p.3021
• 美國 2005–2010 HSV-2 seroprevalence：14–19 歲 1.2%、20–29 歲 9.9%、30–39 歲 19%；與 1999–2004 相比沒有顯著改變。美國約 one-fourth 成人感染 HSV-2。p.3021
• 多數 HSV-1 或 HSV-2 感染者無症狀但仍可傳染；HSV-2 無症狀者 shedding 比有症狀者不頻繁，但 asymptomatic shedding 時排出的 HSV-2 量在有症狀與無症狀兩組相近。p.3021
• 一項研究：HSV-2 seropositive 者 21% genital swabs PCR 陽性；HSV-1 seropositive 者 12% oral swabs PCR 陽性。p.3021
• 估計 >70% HSV-2 傳染與 asymptomatic shedding 有關；頻繁有症狀復發者的傳染率並不比少復發者高。p.3021
• Discordant couples 平均傳染風險每年 5%–10%；與其他 STI 相同，新感染（acquisition）HSV-2 的比率女性高於男性。p.3021
• Asymptomatic HSV-2 infection 在男性及 HSV-1 seropositive 者較常見，暗示先前 HSV-1 感染降低出現有症狀 HSV-2 感染的可能。p.3021
• Genital HSV 顯著增加 HIV 的感染與傳播風險；acyclovir 隨機試驗減少 genital ulcers 的頻率並稍降 HIV viral load，但沒有減少 HIV 傳播。p.3021–3022

3. Clinical Findings（臨床表現）

表現取決於感染部位與宿主免疫狀態。Primary infection（對 HSV-1、HSV-2 都沒有既存免疫）與 reactivation 發作相比，通常較嚴重、常有全身症狀、併發症較多。p.3022

Orofacial infections（口顏面感染）

• Herpetic gingivostomatitis 與 pharyngitis 最常與 primary HSV-1 infection 相關；primary oral herpes 的症狀可能類似 aphthous stomatitis，包括侵犯硬顎、軟顎、舌、頰黏膜及鄰近臉部的潰瘍；pharyngitis 病人後咽有潰瘍與滲出性病灶，可能難與 streptococcal pharyngitis 區分。其他常見症狀：fever、malaise、myalgias、吞嚥痛、irritability、cervical adenopathy。p.3022
• Reactivation 主要在唇，下唇外 1/3（outer one-third of the lower lip）最常見；其他臉部位置（鼻、下巴、臉頰）<10%。p.3022
• Two-thirds 唇部病灶在 vermilion border，其餘在 vermilion 與皮膚交界；頻繁復發者每次位置可能略有不同。p.3022
• 免疫正常者 tend not to 有 recurrent intraoral lesions，但可在牙齦與前硬顎出現小水疱、潰瘍或線狀裂隙，症狀輕微。p.3022
• Prodrome（pain、burning、itching）出現在 45%–60% 的 herpes labialis 發作前；即使免疫正常者，嚴重度差異也極大，可只有前驅症狀而無病灶（aborted episodes），也可因嚴重曬傷而廣泛。p.3022
• 病程分期：prodromal、erythema、papule（developmental stage）→ vesicle、ulcer、hard crust（disease stage）→ dry flaking、residual swelling（resolution stage）；通常 5–15 days 內消退。p.3022–3023
• 誘發因子：emotional stress、illness、日曬、trauma、fatigue、menses、chapped lips、季節；另有 UV irradiation、trigeminal nerve surgery、oral trauma、epidural morphine、abrasive／laser／chemical facial cosmetic procedures。機轉不明。p.3023
• HSV-2 primary orofacial infection 與 HSV-1 無法區分，但通常在青少年與年輕成人、genital–oral contact 後；HSV-2 orolabial infection 再活化的可能性比 orolabial HSV-1 disease 低 120 倍。p.3023

Genital infections（生殖器感染）

• Genital herpes 是 HSV-2 的主要表現，但 HSV-1 在年輕女性漸成更常見病因。先前已感染 HSV-2 者新感染（acquisition）HSV-1 不常見；先前已感染 HSV-1 者新感染 HSV-2 則常見。已知 HSV-1 genital infection 但頻繁復發者應檢測 HSV-2。p.3023
• Primary genital herpes 約 25% 有 viremia。p.3023
• First-episode：HSV-1 與 HSV-2 病程相似；不同階段的 vesicles、pustules、erythematous ulcers，可能需 2–3 weeks 才癒合。男性常在 glans 或 penile shaft；女性可在 vulva、perineum、buttocks、vagina、cervix。伴疼痛、癢、dysuria、分泌物、tender inguinal lymphadenopathy；全身症狀常見。可發生 herpetic sacral radiculomyelitis（urinary retention、neuralgias、constipation）。p.3023
• HSV cervicitis：primary infection 女性 >80%；rarely necrotic cervicitis；cervical discharge 通常 mucoid，occasionally mucopurulent。p.3023
• Recurrence：genital HSV-2 復發率因人、因時差異很大；HSV-2 感染再活化頻率約為 HSV-1 genital infection 的 16 倍，HSV-2 平均每年 3–4 次，但可能幾乎每週；感染後最初數月至數年往往（tend to）較頻繁。p.3023
• Recurrent HSV-2 的典型（classical）表現：生殖器區成群小水疱，也可在 groin、buttocks、thighs；可同部位或換位置復發；可有 prodrome（tenderness、itching、burning、tingling）；比 primary 輕；未治療通常 6–10 days 癒合。p.3023–3024
• Recurrent disease 的 herpetic cervicitis 較少（12%），可能沒有外部病灶。p.3024
• 較不典型、可能使人偏離正確診斷的表現：小紅斑、fissures、pruritus、泌尿症狀。HSV 可造成 urethritis，通常只表現為 clear mucoid discharge、dysuria、frequency。HSV 偶爾（occasionally）可與 endometritis、salpingitis 或 prostatitis 相關。Rectal／perianal infection 常見；herpetic proctitis 有肛門直腸痛、分泌物、tenesmus、constipation。Genital herpes 也可在 nongenital sites 復發。p.3024
• Fig. 164-5 註（recurrent genital herpes）：典型的「紅底成群水疱」遠比小而無症狀的 erosions 或 fissures 少見。p.3024

Other cutaneous findings（其他皮膚表現）

• HSV 可感染任何皮膚部位；幾乎所有表現的共同點是病毒必須穿透原本正常、角化良好的組織。p.3024
• Herpetic whitlow：手指經直接接種或 primary infection 時由黏膜直接擴散；primary gingivostomatitis 發作期間吸手指的兒童、醫療人員（occupational hazard）。通常 HSV-1，HSV-2 whitlow 可能在與感染伴侶 manual–genital contact 後發生（primary inoculation）。病灶通常在指尖，可 pustular、非常痛；fever 與局部淋巴結腫常見。常被誤診為 bacterial paronychia，但手術引流不必要且可能有害；抗病毒治療加速癒合；可復發。p.3024
• Herpes gladiatorum（wrestling）、herpes rugbiorum／scrum pox（rugby）：可在隊伍中爆發；病灶可出現在 thorax、ears、face、arms、hands，運動造成的皮膚 trauma 促成感染；可同時有 ocular herpes。p.3024

Eczema herpeticum（Kaposi varicelliform eruption）

• 病毒接種到 eczema 受損皮膚後廣泛感染；usually 是 atopic dermatitis 兒童的 primary HSV-1 infection113-31。p.3025
• Antimicrobial peptides 可能影響易感性：cathelicidin 與 beta-defensins 抑制 HSV 複製；eczema herpeticum 病灶中兩者濃度低於 AD 或 psoriasis 病灶。p.3025
• 其他可併發 cutaneous dissemination 的疾病：mycosis fungoides、Sézary syndrome、Darier disease、各種 bullous diseases（尤其接受免疫抑制治療時）、second-／third-degree burns。p.3025
• 嚴重度從 mild 到 fatal；抗病毒藥問世前報告死亡率 up to 10%113-31，主要死因是 bacterial superinfection 與 bacteremia（常見病原：Staphylococcus aureus、beta-hemolytic Streptococcus、Pseudomonas aeruginosa）。p.3025
• 典型 severe primary attack：暴露數天後在 active 或 recently healed AD 區（尤其臉部）大量出現 vesicles，之後數天持續成批（in crops）出現；變成 pustular、明顯 umbilicated，快速進展為 monomorphic erosions113-31；常有高燒與淋巴結腫；viremia 合併內臟感染可致命113-31。p.3025
• Recurrences 通常遠比第一次輕微。p.3025
• Secondary impetigo 可延誤診斷；感染性濕疹兒童應考慮，尤其（particularly）全身症狀比 impetigo 預期的重時。Young infant 的 eczema herpeticum 是 medical emergency，早期 acyclovir 可救命。p.3025–3026

AD 章另述：eczema herpeticum 病灶可融合成大片出血糜爛、可延伸至全身，some cases 致命；AD 病人對 coxsackie virus 的過度反應亦有報告（reported），可能類似 EH，稱 eczema coxsackium：兒童表現為類似典型手足口病的手足水疱或丘疹，但病灶往往（tend to）較嚴重、出血性並侵犯濕疹處，儘管有時表現劇烈，皮疹消退後無 negative sequelae，p.367（ch22）。

HSV-associated erythema multiforme

• Recurrent HSV infection 是 recurrent EM 最常見的誘發事件（見 ch43）。p.3026
• 通常 acute、self-limited、recurrent，約持續 3 weeks；病灶通常對稱，在 acral extremities 與臉，肘膝成群並有 nailfold 侵犯；黏膜侵犯通常輕微且限於口腔；全身症狀罕見；癒合不留疤。p.3026

Neonatal herpes（新生兒疱疹）

• 新生兒是特殊的 immunodeficient host；盛行率 1/12,500 到 1/1,700 live births。p.3026
• Primary maternal genital herpes：經陰道生產的新生兒感染風險 25%–50%，佔 neonatal HSV 病例的 50%–80%108-24；recurrent maternal infection 傳染風險 <3%，transplacental antibodies 很可能（likely）在降低感染風險上扮演角色。p.3026
• 其他危險因子：vaginal delivery、cervical HSV infection、invasive monitors、genital tract 分離出 HSV、prolonged rupture of membranes。p.3026
• 三種型態：skin, eye, and mouth（SEM）、encephalitis、disseminated；後兩者佔 >50%。神經型與播散型中 >20% 不出現皮膚水疱。p.3026
• 未治療：整體死亡率 65%；未治療 CNS infection 者 <10% 發育正常。p.3026
• 治療後：SEM 多數存活且 1 歲時發育正常；encephalitis 死亡率（原文印為）64%，約 30% 在 2 年內發育正常；disseminated 死亡率 30%，存活者約 80% 2 年內發育看似正常。p.3026
• CNS disease 存活的新生兒給 suppressive oral acyclovir 6 months 可改善神經預後。p.3026
• Fig. 164-10 為 neonatal herpes simplex virus Type-2；ocular HSV 通常由 HSV-1 造成，但新生兒以 HSV-2 較常見108-24。p.3026

Neonatal dermatology 章：the vast majority of neonatal HSV cases are caused by HSV type 2108-24，p.1738（ch103）。

4. Noncutaneous Findings（皮膚外表現）

Ocular infections（眼部）

• HSV 是 recurrent keratoconjunctivitis 及其 corneal opacification、visual loss 的主要原因之一（a leading cause）；通常 HSV-1，新生兒除外（HSV-2 較常見）。多數由 trigeminal ganglia 再活化，也可 primary。p.3026
• 初始通常是 blepharoconjunctivitis，或 corneal surface（dendritic 或 geographic epithelial ulcer）；stromal keratitis 或 iritis 較嚴重，可造成永久視力喪失（permanent visual loss）。p.3026
• Acute retinal necrosis：罕見但快速進展（retinal arteriolar sheathing、uveitis、peripheral retinal opacification）；retinal detachment 常見；通常與 HSV-1 相關。p.3026

Neurologic disorders（神經）

• 所有 HSV 感染都牽涉神經系統，neurons 是唯一證實的潛伏處。p.3026
• HSV meningitis：headache、fever、stiff neck、mild photophobia，CSF lymphocytic pleocytosis；多數由 HSV-2 造成，2–7 days 自行緩解。p.3026
• HSV 可侵犯 sacral nerves：autonomic dysfunction、麻木、骨盆痛、urinary retention、constipation；通常數天緩解，some cases 需數週到數月，occasionally 永久。p.3026
• HSV 或 VZV 再活化與 Bell's palsy 相關。p.3026–3027
• HSV encephalitis：美國最常被確認的 acute sporadic viral encephalitis，佔 10%–20%；新生兒期之後幾乎都是 HSV-1；通常表現為急性局部神經症狀、發燒、temporal lobe 侵犯；CSF PCR 是最常用的診斷方法。p.3027

5. Complications in Immunocompromised Hosts（免疫低下併發症）

• 免疫正常者的所有表現都可見於免疫低下者，但通常更嚴重、更廣泛、更難治；其中許多（for many of them）復發更頻繁。p.3027
• T-cell immunity 缺陷（AIDS、移植）特別有 progressive mucocutaneous 或 visceral infection 風險，播散程度取決於免疫缺損程度。p.3027
• Recurrent and persistent ulcerative HSV lesions 是 AIDS 最常見且具定義性的 opportunistic infections 之一；HIV 病人 genital herpes 很常見，可持續且嚴重。p.3027
• 免疫低下者的 oropharyngeal HSV 可廣泛侵犯皮膚與黏膜，極痛、易碎、出血、壞死，類似 cytotoxic agents 引起的 mucositis；可擴散至 esophagus（odynophagia、dysphagia、substernal pain），esophagitis 也可經 vagus nerve 再活化而來；也可有 tracheobronchitis、pneumonitis。p.3027
• 可由 autonomic visceral ganglia 再活化或血行播散至內臟（pneumonitis、hepatitis、pancreatitis、meningitis）與 GI tract；多數由 HSV-1 造成，但 HSV-2 也可。p.3027

6. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• 嚴重 HSV 疾病的風險與復發率，與宿主 cellular immune competence 的程度相關：輕度缺損可能（may）只增加復發次數、癒合變慢；嚴重缺損較可能 disseminated、chronic 或 drug-resistant。p.3027
• 保護作用：CD8+、CD4+ T cells、NK cells、interferon-γ；innate immunity 亦重要，TLR2 polymorphisms 與 seropositive 者 genital lesions 增加相關。p.3027
• Interferon 反應相關蛋白突變（STAT1、TYK2、UNC-93B）與 herpes simplex encephalitis 相關。p.3027
• 維持 latency 需持續 immune surveillance，主要靠 HSV-specific CD8+ lymphocytes；HSV-1 seropositive 者的 ganglia 中，HSV-1 反應 T cells 聚集於潛伏感染神經元周圍。p.3027
• Dendritic cells 與 HSV-2–specific CD8+ cells 聚集在再活化處，病灶清除後仍在皮膚存留數週；這些是 oligoclonal CD8αα+ cells，留在 dermal–epidermal junction 並產生 cytotoxic granules。p.3027
• Humoral immunity 缺陷不會增加嚴重度，但 humoral response 在 primary infection 時降低接種處與局部神經組織病毒量；母親傳給孩子的 HSV-specific antibodies 是預防 neonatal herpes 的關鍵因素之一（a key factor）。p.3027

McKee 補充

• HSV 為 double-stranded DNA virus，具 icosahedral capsid 與 lipid／glycoprotein envelope；heparan sulfate 為 HSV-1、HSV-2 的受體。McKee p.837McKee p.840
• 病毒（無 envelope）沿 sensory nerves 運送到 ganglia，複製後再經周邊感覺神經回到接種處周圍皮膚；免疫機制同時負責 latency 與 reactivation。McKee p.840
• 免疫缺陷（尤其 cell-mediated immunity，含 HIV）與嚴重廣泛感染的高發生率相關；高免疫狀態並不排除復發，復發通常伴很高的 IgG titers。一般認為（It is thought）humoral immunity 可能阻礙神經擴散、降低 encephalitis 機率，cell-mediated immunity 則限制局部皮膚擴散並加速癒合。McKee p.840

7. Laboratory Diagnosis（實驗室診斷）

• 許多情況下（in many instances）病史與臨床可能（may）已足夠，但因社會、情緒與治療上的影響，可能時應以檢驗確認。p.3027–3028
• Viral culture：典型 cytopathic effects，多數 48–96 hours 內陽性；即使最有經驗的中心，新鮮 genital lesions 也只有約 60%–70% 培養陽性。vesicular stage、免疫低下者或 primary infection 培養最容易成功。p.3028
• PCR：比 viral isolation 敏感，已成為首選；廣泛用於 CNS infection 與 neonatal herpes，也適合 late-stage ulcerative lesions。Culture 與 PCR 都能分型，有助預測 first episode 後的再活化頻率。p.3028
• Serology（IgG）：結果常被誤讀；主要功能是區分 primary 與 recurrent infection；可用於當下沒有病灶的 recurrent genital lesions、初次發作者及伴侶諮詢（尤其懷孕）。p.3028
• Type-specific serologic assays 根據 HSV-1 與 HSV-2 glycoprotein G 的抗原差異。p.3028

Table 164-1，p.3028（依 viral isolation 與 paired serology 分類）。

• Direct fluorescent antibody staining 也可用，但 sensitivity 低於 culture。p.3028
• Tzanck test：可快速診斷，但敏感度低於 culture 與 DFA，culture-proven 病例中陽性 <40%。刮剛破的水疱底部，Giemsa 或 Wright stain（也可用 Papanicolaou），找 multinucleated giant cells；HSV 與 VZV 都會出現。p.3028

8. Histopathology（病理）

• Fitzpatrick：skin biopsy 中 epithelial cells enlarged、swollen，often separated108-08；可見帶 intranuclear eosinophilic inclusion bodies 的 multinucleated cells。p.3028

McKee 補充

• 早期變化：keratinocytes 水腫逐漸加重 → ballooning degeneration；部分（some）相鄰 keratinocytes 融合成大的 multinucleate cells；部分 acantholysis，部分因極度氣球變性破裂（reticular degeneration）。McKee p.840
• Acantholysis 與 balloon degeneration 形成不規則的 intraepidermal vesicle108-08，內含成群 keratinocytes，其中許多可能（may）為 multinucleate；核內可有 basophilic 和／或淡染 ground-glass inclusions。水疱擴大後侵犯表皮全層，可能（may）不再那麼明顯是表皮內。McKee p.840
• 病毒於核內複製，可見含 viral DNA 的 basophilic Feulgen-positive inclusion，以及代表 viral DNA 局部缺乏（「scar」）的 eosinophilic inclusion body。McKee p.840
• Hair follicle 侵犯在多數感染中（in most infections）其實非常常見（可致 herpes folliculitis）；表淺次發變化明顯時，特徵有時只在 follicular infundibulum 看得到。McKee p.840
• 真皮通常有大量混合發炎細胞浸潤，具 perineural accentuation，occasionally 有 superficial leukocytoclastic vasculitis；dermal nerve twigs 可有 perineural 浸潤，sometimes 伴 intraneural 侵犯；Schwann cell hypertrophy 與 neuronal necrosis occasionally 可見。McKee p.840–841
• 有時（sometimes）伴明顯 lymphoid infiltrate 而呈 pseudolymphoma，此類病例可能（may）伴大量 CD30+ cells（可能類似 CD30+ lymphoproliferative disorder）；HSV infection 也能（is capable of）引起富含 CD56+ cells 的發炎浸潤（類似 NK/T-cell lymphoma）。McKee p.841
• 潰瘍性病灶除非邊緣上皮保有 intracellular edema、multinucleate cells、inclusion bodies，否則不具診斷性；表面滲出物中退化上皮細胞核內的 ghost inclusions 應促使檢查鄰近完整表皮。McKee p.841
• HIV/AIDS 免疫抑制病人可有廣泛生殖器與會陰侵犯，並不少見（not uncommonly）合併 CMV infection；現今以 PCR 或 immunohistochemistry 確認 HSV-1／HSV-2。McKee p.840–841
• Kaposi varicelliform eruption 的組織學與局部 herpetic infection 相同。McKee p.840

Table 2-4（Classification of blisters by anatomic level）將 herpes virus infection 列為 spinous layer 水疱；bullous impetigo／SSSS 在 granular layer，pemphigus vulgaris 為 suprabasal，epidermolysis bullosa 為 subepidermal108-08，p.22（ch2）。

9. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 164-2，p.3029；內文 p.3028–3029。

10. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 多數 HSV 感染者無症狀，但 primary infection 可很嚴重；多數 recurrence 無症狀，有症狀的 recurrence 比有症狀的 primary 輕。p.3029
• HSV-1 與 HSV-2 復發的頻率與嚴重度隨時間下降，因此應重新評估是否繼續 suppressive therapy。p.3029

11. Management（治療）

Counseling（衛教）

• 約一半 asymptomatic HSV-2 感染者其實有輕微、未被察覺的疾病（mild, unrecognized disease），可經教導辨認症狀。p.3029
• 多數傳染發生在 asymptomatic phase、且來自沒有典型病灶的人。發作期間及之後 1–2 days 避免性交，發作之間使用 condoms；擔心傳染給伴侶者，suppressive therapy 也是選項。p.3029

Pregnancy（懷孕）

• 已知有 genital herpes 的孕婦：分娩時傳給嬰兒的風險 extremely low。Recurrent genital herpes 孕婦的建議：分娩時評估，若有 active infection 徵象（含 prodrome）建議 cesarean section；但 membranes 破裂過久（≥24 hours）時 C/S 可能無法可靠預防。p.3029
• 懷孕期 primary HSV infection 應給抗病毒治療；≥36 weeks 有復發風險者建議 suppressive therapy，可減少 viral shedding、近足月 active lesions 與因 HSV 剖腹的需要。p.3029
• 建議（suggested）：close followup；分娩時正在 shedding 的 seropositive 母親所生嬰兒做 sequential PCR／culture；primary infection 母親所生嬰兒給 prophylactic IV acyclovir；seropositive 母親的嬰兒若驗出 HSV 給 IV acyclovir。p.3029
• 經病史與 serologic tests 確知沒有 genital herpes 的女性，應衛教 HSV 的症狀徵候及如何避免懷孕期感染；男方有 recurrent genital herpes、孕妻 susceptible 時 serology 有助諮詢。p.3029
• Late pregnancy（從 36 weeks 開始）抗病毒治療可預防臨床復發、genital herpes 相關剖腹與分娩時 shedding；以預防 neonatal herpes 為目標的正式研究因發生率低需極大樣本。p.3031

Medications（藥物，見 ch191）

• 許多 HSV 感染不需特別治療；可能拖長、症狀很明顯（highly symptomatic）或有併發症者則應治療（warranted）。p.3029
• Acyclovir：在感染細胞優先活化、優先抑制 viral DNA polymerase；需磷酸化，且需 viral thymidine kinase。抑制 HSV-1、HSV-2 50% 的濃度分別為 0.1 與 0.3 µg/mL（range 0.01–9.9）；>30 µg/mL 有毒性；需 >3 µg/mL 才能抑制的病毒株稱 relatively drug resistant。p.3029
• Valacyclovir：acyclovir 的 L-valyl ester，口服 bioavailability 高 3–5 倍。Famciclovir：penciclovir 的口服型，磷酸化為 penciclovir triphosphate；療效與副作用與 acyclovir 相當。p.3029
• Penciclovir 1% cream：FDA 核准治療 herpes labialis。Docosanol 10% cream：FDA 核准 nonprescription 治療 recurrent herpes labialis；long-chain saturated alcohol，抑制 lipid-enveloped virus 進入細胞；比 placebo 縮短癒合 18 hours。p.3029–3030
• Disseminated 或 severe：IV acyclovir 10–15 mg/kg q8h；neonatal herpes：IV acyclovir 20 mg/kg/dose q8h。p.3030

Genital herpes

• First episode genital HSV-2：口服 acyclovir、famciclovir、valacyclovir 都加速癒合、減少 shedding。Acyclovir vs placebo：癒合 16→12 天、疼痛 7→5 天、全身症狀 6→3 天；valacyclovir 與 acyclovir 相當。p.3030
• 初次發作治療不會減少之後的復發，可能因 HSV 在感染後數小時內、症狀出現前數天就建立 latency。p.3030
• Recurrent episodes 治療（vs placebo）：癒合約 7→5 天、停止 shedding 4→2 天、症狀 4→3 天。p.3030
• 頻繁或複雜復發者，long-term suppressive therapy 是最有效策略；可降低健康人與 HIV 病人的 shedding；valacyclovir suppressive 比 episodic 更能減輕疾病負擔。因 genital herpes 在正常宿主不會惡化、復發率隨時間變化、數年後可能下降，建議約每年一次 "holiday" 重新評估。p.3030–3031
• Sunscreen 在 some 但非所有試驗有益；lysine 或 gammaglobulin 沒有證據（此句原文接在 genital herpes 段落，所引文獻 23 為 herpes labialis 預防的 Cochrane reviewp.3034）。Helicase–primase inhibitors 在 Phase II 試驗治療 recurrent genital herpes 有效但未上市。p.3031

Orolabial herpes

• Orolabial HSV 需抗病毒治療的機會比 genital 少。Primary gingivostomatitis 應以口服 acyclovir 治療：兒童 15 mg/kg suspension 每天 5 次 × 7 days；發病 3 days 內開始可縮短口內外病灶、發燒、進食困難時間。重症兒童可能需住院補水與 IV acyclovir。p.3031
• 免疫正常者 recurrent herpes labialis 的抗病毒治療只有 modest benefits；只有在很早期使用才有效，尤其（especially）prodromal 或 erythema stage。p.3031
• Penciclovir 1% cream q2h（清醒時）× 4 天；首發症狀 1 小時內開始，癒合 4.8 vs 5.5 天、疼痛 3.5 vs 4.1 天。p.3031–3032
• Oral acyclovir 400 mg 5 次/天 × 5 天：若在發作最早的一兩小時內開始，可得 marginal benefit。Valacyclovir 2 g bid × 1 天（prodrome 開始）與 placebo 相比使平均病程縮短 1 天；famciclovir 1500 mg 單劑與 placebo 相比縮短癒合約 2 天。5% 與 10% acyclovir cream／ointment 對 recurrent herpes labialis 無益。p.3032
• Suppressive acyclovir 用於 herpes labialis 仍有爭議。Facial laser resurfacing 圍術期 famciclovir 或 valacyclovir 似乎（appeared to）可減少復發；valacyclovir 也可抑制 herpes gladiatorum 復發。p.3032

Herpetic eye disease

• 一律會同眼科治療；選項通常（usually）為 topical antivirals（vidarabine、trifluridine、acyclovir、ganciclovir）；oral acyclovir 對 dendritic／geographic epithelial keratitis 也有效。Suppressive therapy 降低所有類型 ocular HSV 復發，對有 stromal keratitis 病史者最重要。p.3032

Recommended regimens（建議處方）

Table 164-3（orofacial）p.3030、Table 164-4（genital）p.3031、Table 164-5（other cutaneous）p.3032。註：兒童口服 acyclovir 不超過 80 mg/kg/day，體重 ≥40 kg 用成人劑量；劑量以腎功能正常為準；valacyclovir 與 famciclovir 未獲 FDA 核准用於兒童；suppression 列中較高的 once-a-day 與 twice-daily valacyclovir 劑量，對每年 >10 次復發者較有效（Table 164-4 註 c）。

Antiviral resistance（抗藥性）

• 幾乎所有臨床相關抗藥性都見於免疫低下病人；acyclovir 抗藥的主要機轉是選出 thymidine kinase 表現缺陷或不足的突變株；多數 TK-deficient 突變株在體內毒力 somewhat attenuated。p.3032
• 自稱「resistant」的人很少真的帶抗藥病毒；常見的誤解（common misconception）是治療能預防所有復發；只有 culture／PCR 證實的發作頻率與嚴重度持續不變時才懷疑，尤其病灶不自行癒合時；懷疑抗藥時應培養病毒並測 acyclovir sensitivity。p.3032–3033
• Foscarnet：不需 HSV thymidine kinase 活化，通常對 acyclovir-resistant HSV 有效；需 IV，副作用 nephrotoxicity、electrolyte disturbances、anemia、seizures；曾有罕見 foscarnet-resistant 株的報告（reported）。p.3033
• Cidofovir：也不需 TK 活化；topical 成功治療 progressive lesions；IV 有明顯 nephrotoxicity，需合併 saline hydration 與 probenecid。p.3033
• 少數 acyclovir-resistant genital herpes 對 imiquimod 5% cream 有反應；continuous IV acyclovir 也曾使用；HSCT 受者長期 suppressive acyclovir 降低抗藥性 HSV 疾病。p.3033

12. Prevention（預防）

• 預防策略仍不足；total abstinence 可預防（cloistered nuns seroprevalence 很低）；常規使用 condoms 降低傳染；male circumcision 一項研究降低 HSV-2，另一項沒有。p.3033
• Acyclovir、famciclovir、valacyclovir 將 HSV-2 有症狀與 subclinical shedding（culture）從 placebo 組約 8% 天數降至治療組 0.3%–0.6%；新診斷者 once-daily valacyclovir 使 PCR shedding 由 14% 降至 3%。p.3033
• Valacyclovir 500 mg qd 在一項 randomized placebo-controlled trial（免疫正常、關係穩定的異性伴侶）使 HSV-2 傳染降低 48%；可建議擔心傳染者使用，並合併 condoms。p.3033
• 高劑量 acyclovir（800 mg tid）或高劑量 valacyclovir（1 g tid）與標準劑量 valacyclovir（500 mg qd）相比降低 HSV-2 shedding 頻率，但復發率並未比標準劑量低。p.3033
• Tenofovir vaginal gel（性交前後 12 小時內）使 HSV-2 發生率降低約 50%；口服 tenofovir／emtricitabine-tenofovir 降低 HSV-2 acquisition 的效果 modest。p.3033
• Vaccines：目前沒有核准的 prophylactic 或 therapeutic vaccine；recombinant HSV-2 glycoprotein D vaccine 無效；gD2 + ICP4 subunit vaccine 初步使 HSV-2 genital shedding 減少 50%；heat shock protein 疫苗 Phase II 使 HSV-2 genital shedding 減少 15%。p.3033

13. McKee Clinical Notes & Discrepancies（McKee 臨床補充與兩書差異）

• HSV-1 通常造成 herpes labialis（90%）；HSV-2 過去約佔 herpes genitalis 90%，近期 HSV-1 比例上升（22–29%），HSV-2 降至 68–71%。McKee p.837
• Primary HSV-1 約 90%、primary HSV-2 約 75% 無症狀；herpetic whitlow 最常見於醫療人員，尤其 dental practitioners。McKee p.838
• 接種處 3–5 days 內無變化；病灶分布典型上（characteristically）比接種處寬，涵蓋該感覺神經支配區；first episode 約持續 15 days。HSV 是 erythema multiforme 最常見的感染性原因。McKee p.838–839
• Kaposi varicelliform eruption：atopic 病人的 first-episode primary infection 偶爾（occasionally）可能（may）造成廣泛成群水疱（extensive vesicular crops），即 Kaposi varicelliform eruption（eczema herpeticum）；系統症狀可能嚴重，可能偶爾（may occasionally）致命；也可能（may）併發 Darier、Hailey-Hailey、Grover disease、pemphigus foliaceus 及其他 bullous dermatoses；歷史上 vaccinia occasionally 造成類似的 eczema vaccinatum。McKee p.839–840
• Neonatal：先天感染罕見，但懷孕 32 週後有 active herpetic lesion 的母親所生嬰兒 10% 發生 neonatal HSV；disseminated infection 嬰兒的報告（reported）死亡率約 57%。McKee p.840