Ch.167 Human Papillomavirus Infections 人類乳突病毒感染

1. Virology（病毒學）

• HPV 只感染人類，特別是 epithelial keratinocytes；實驗中無法感染 monolayer tissue culture 的 keratinocytes。p.3095
• Nonenveloped icosahedral capsid，內含 circular double-stranded DNA；genome 約 8000 base pairs。p.3095–3096
• 基因從同一條 DNA strand 單向轉錄：5–6 個 early（E）proteins（DNA replication、cell cycle control、immune evasion）與 2 個 late proteins L1、L2（組成 capsid）。p.3095
• 感染途徑：病毒接觸 basal keratinocyte，推測經由皮膚或黏膜的 microabrasions；maceration 破壞 barrier function，可增加感染機會。進入細胞先靠 heparin sulphate 與 α6-integrins 附著。p.3095
• 病毒在 basal layer 的 stem cell 或 transit amplifying cell 中維持 low copy number；大量 DNA amplification 與 L1/L2 製造發生在上層，granular layer 形成完整新病毒顆粒。E6、E7（以及 E1、E2）對 genome amplification 很關鍵；E1^E4 可與 keratin filaments 作用，可能有助於病毒在表面釋出。p.3095

Classification（分型）

• 超過 150 種 HPV types，依 L1 gene 的 DNA sequence 定義；與已知 HPV 差異 >10% 才算新 type。p.3095
• 依 phylogeny 分為五個 genera：alpha、beta、gamma、mu、nu。p.3095
• Low-risk types：不見於惡性或癌前病變；high-risk types：見於 invasive 或 preinvasive disease。High-risk anogenital HPVs 屬於 alpha genus。p.3095
• High-risk genital types 可 integrate 進宿主 genome，持續表現 E6、E7 造成致癌效果（影響 cell cycle control 與 apoptosis）；integration 時 E2、E4、L2（L1 較少）常被破壞。惡性病灶中 late proteins 與病毒顆粒罕見甚至找不到，但 preinvasive disease 可能保有 episomal DNA。p.3095

McKee 補充：已知 genotypes 超過 200 種；alpha types 以 mucosotropic 為主；其他四個 genera 與皮膚感染相關，其中 β HPV 與 EV 背景下的 nonmelanoma skin cancer 特別相關。病毒顆粒直徑約 55 nm，含 72 個 capsomeres；部分 E4 蛋白可破壞 cytokeratin network，造成 koilocytosis。McKee p.827–828

2. HPV Types and Associated Diseases（HPV 型別與疾病）

Table 167-1，p.3096（依原頁排版：common／filiform／mosaic warts 一列對應三組型別與 genus）。

3. Epidemiology & Immunity（流行病學與免疫）

• 全世界、各年齡都會感染；多數人一生中至少感染一次。p.3095–3096
• Benign cutaneous warts 最常見於兒童到 20 多歲：school-age children 有 30%–70% 有皮膚疣。p.3096
• Anogenital warts 通常經 sexual contact 傳播，最常見於 early adult life；兒童 anogenital warts 應考慮 sexual abuse，但青春期前兒童的疣常可能找到 common wart 的 HPV types。p.3096
• 與 high-risk anogenital HPV types 相關性最強（associated most strongly）的 squamous cell malignancy 通常在感染持續數年後才發生。p.3096
• 傳播：可經直接接觸（can be via direct contact）；隨脫落 keratinocytes 釋出的病毒可在環境中存在不明時間，之後可能感染他人。感染後可能要數個月才出現可見的疣；之後可擴散到鄰近皮膚。p.3096
• 預防新感染靠 neutralizing antibodies；anti-HPV vaccines 是 L1 capsid protein 組成的 virus-like particles，引起 humoral response。自然感染也會 seroconversion，但抗體對清除既有感染無效。p.3096–3097
• 清除病毒靠 cell-mediated immune response；目前沒有有效的 therapeutic vaccine。兒童多數疣在 2 years 內消退。p.3097
• 長期免疫低下（特別是 inherited immunodeficiency 與接受高劑量免疫抑制的 transplant recipients）時，疣與 HPV 相關惡性腫瘤可成為大問題：renal transplant 後 5 years 估計約 90% 有疣，型別與健康人疣相同。p.3097
• 許多其他型別（主要是 beta PVs）可用 PCR 在 transplant recipients 的正常或病灶皮膚測到；用同樣敏感的方法，健康人的皮膚與 hair follicles 也測得到。p.3097

4. Cutaneous Warts（皮膚疣）

Clinical features（臨床表現）

• 初期無症狀、常未被注意，之後長成 well-defined、增厚的 hyperkeratotic lesions；長在壓力點或裂開出血時可能疼痛。p.3097
• 常見部位：手與腳，特別是輕微外傷處（knuckles、指甲周圍）。p.3097
• 手腳背側或肢體：exophytic、「cauliflower shaped」；手掌腳底：常較平、呈 endophytic growth pattern。p.3097–3098
• Mosaic warts：腳底一群小而相鄰、相對平坦的疣。p.3098
• Plane warts（verruca plana）：較小、較平、常在手背或臉的疣可能是 plane warts；可因 self-inoculation 呈線狀排列（Fig. 167-8）。p.3098
• Filiform warts：臉與肢體的疣有時（sometimes）基部小、有較長的指狀突起。p.3098
• 最常見於兒童與年輕成人，但任何年齡都可發生。p.3098

Etiology（病因型別）

• Common warts 最常由 HPV-2/27/57、HPV-4、HPV-1（soles and palms）引起；較少由 HPV-7（butcher's warts）。Flat warts 通常是 type 3 或 10，很偶爾是 type 28。p.3098
• Butchers' warts 原描述於手直接接觸濕肉的肉品工人；HPV-7 也罕見報告於手、臉的疣與 HIV infection。p.3098
• HPV-1 疣只見於手掌腳底，可稱為 myrmecia；產生的新病毒顆粒比其他皮膚型別多。p.3098
• 少見型別 HPV-57、-60 曾見於日本病人的 epidermoid plantar cysts。p.3098

McKee 補充：多數 plantar warts 由 HPV1 引起且會痛；HPV4 可造成 confluent 或 mosaic pattern 的小疣，這些不痛。Plane warts 通常由 HPV2、3 或 10 引起，見於臉、手背與脛前。McKee p.830–831

Diagnosis & histology（診斷與組織）

• 通常臨床即可診斷，不需病理。Paring 表面可見靠近表面的 capillary loops、常會出血；微血管常栓塞，呈 black dots。p.3098–3099
• Histology：acanthosis、hypergranulosis、hyperkeratosis；upper granular layer 的 keratinocytes 可見 koilocytosis（clear cytoplasm、dense twisted nucleus）。p.3099
• PCR 或 in situ hybridization 測 HPV DNA 可確診，但不用於一般臨床照護。p.3099

5. Histopathology of Warts（疣的病理，McKee 補充）

6. Differential Diagnosis of Warts（鑑別診斷）

Table 167-2，p.3099（genital warts 欄依原書印為「Condyloma acuminatum (secondary syphilis)」；同書 ch170 將 secondary syphilis 的 condyloma 病灶稱為 condyloma lata，見 p.3152（ch170），此處疑為原書誤植）。

7. Course & Treatment of Cutaneous Warts（病程與治療）

Clinical course（病程）

• 年輕人未治療的疣通常在約 2 years 內自行消退，4 years 時只剩少數；成人消退常很慢，可持續數年。p.3099
• Transplant recipients 與 genetic immunodeficiency 者常見大而廣泛的疣，可侵犯大片皮膚與黏膜，可稱為 generalized verrucosis；治療可加速清除，但在免疫抑制者常失敗。p.3099

Principles（原則）

• 沒有 virus-specific anti-viral therapy；治療目的：(1) 破壞受感染上皮、減量，(2) 影響病毒生活史，(3) 刺激免疫反應；多數治療可能兼具多種作用。p.3099
• 最常用的是 destructive：topical salicylic acid 與 cryotherapy；為達最大效果（for the greatest effect），治療需重複且長期，值得告知病人可能需要（likely to be required）規則治療至少 3 months 或更久。即使認真治療，多數常用治療的清除率 60%–70%，placebo 30%。p.3099

Specific treatments（各項治療）

• Salicylic acid：paint 12%–17%，plasters 或 ointment 最高 50%；塗前可先磨除或輕削（pared）；塗後以膠布 occlusion 可能改善清除率；建議每天塗，但疣或更可能是周圍皮膚會變痛，可能需要減少頻率。這種濃度不建議用於 facial 或 anogenital warts。p.3099
• Cryotherapy（liquid nitrogen）建議以 double freeze 進行（best used as a double freeze），每 3 weeks 一次、至少 3 months103-12；會痛，指甲周圍、腳底的疣與兒童常無法耐受。p.3100
• 其他破壞性：caustics（silver nitrate、phenol、mono- 或 trichloroacetic acid）、laser、excisional surgery。p.3100
• Plane warts 需要較少 keratolysis，可用 immune modulator imiquimod 等外用藥，可能有效。p.3100
• 嚴重增生型疣：減緩表皮生長的 podophyllotoxin 或 retinoids 可能有幫助，但有時只在治療期間有效。p.3100
• 免疫低下者：自行或治療後清除都罕見，治療通常以減少疣體積、維持功能、避免疼痛為目標。p.3100

Table 167-4，p.3101。IL = intralesional。

Cryotherapy 原理（ch206 交叉參考）

• Rapid freezing 造成 intracellular ice crystal（破壞電解質、pH 改變）；slow freezing 造成 extracellular ice，細胞傷害較少103-12。p.3791（ch206）
• Melanocytes 對冷凍最敏感（−4°C 至 −7°C 死亡），可能造成 depigmentation，深膚色者尤其；keratinocytes 需 −20°C 至 −30°C103-12。p.3791（ch206）
• 一般表淺病灶的 clinical freeze margin 為 2–3 mm，惡性或較深病灶 5 mm103-12。p.3793（ch206）
• Berth-Jones 與 Hutchinson（課本內文印為 Huchinson，參考文獻為 Hutchinson PE）：cryotherapy＋keratolytic wart paint＋paring 在 3 months 治癒率 52%；冷凍前先 paring 可提高 plantar warts 的治癒率，但對 hand warts 沒有103-12。p.3794（ch206）

8. Immunodeficiency Syndromes with Warts（以疣為表現的免疫缺陷）

Table 167-3，p.3100。WHIM = warts, hypogammaglobulinemia, immunodeficiency, and myelokathexis。Fig. 167-11：疣這麼廣泛時應評估免疫功能，p.3100。

9. Epidermodysplasia Verruciformis（疣狀表皮發育不良，EV）

Clinical features（臨床表現）

• EV 是罕見、可遺傳的皮膚疾病，合併 mild underlying primary immunodeficiency。p.3100
• 徵象在 late childhood or adolescence 出現113-09；沒有家族史時，診斷可能延遲十年或二十年。p.3100
• 廣泛的 flaky、scaly 或 flat warty lesions，見於 face、hands、forearms 與其他 sun-exposed sites113-09；病灶常有 erythema、hyperpigmentation，較少 hypopigmentation，可與 pityriasis versicolor、plane warts 混淆。p.3100
• 到 early adult life，受影響部位可發生 actinic keratoses、Bowen disease 與 invasive SCC113-09；之後可發生 metastatic disease。p.3100
• EV 病人有 mild cell-mediated immune impairment；臨床上常不明顯，因為不會廣泛易受其他感染，但可降低對 contact allergy 的感受性。p.3101
• Fig. 167-12：手背與前臂的 plane wart–like lesions，與 HPV-5 與 -8110-11 113-09 相關。p.3101

McKee 補充：HPV3、HPV10 的 flat warts 最常見於 arms、legs、face 與手背；EV-specific HPV 造成的紅色、色素沉著或脫失、似 pityriasis versicolor 的 scaly flat macules，主要在 trunk，也見於 face、neck、arms113-09；黏膜不受侵犯。McKee p.835 病灶持續終生，數年後（通常 >20 年）可出現類似 Bowen disease 的 atypia；EV 相關 invasive SCC 發生年齡較非 EV 者年輕（一研究 27 歲 vs 67 歲）113-09；腫瘤特別在曝光處，最常與 HPV5 或 8110-11 相關；常多發，通常預後好，但接受 radiotherapy 後可能轉移且死亡率高。McKee p.836

Etiology & pathogenesis（病因與致病機轉）

• 通常為 autosomal recessive；最常牽涉的基因是 EVER-1 與 EVER-2，產生 transmembrane、zinc-containing proteins TMC6 與 TMC8113-09。p.3101
• 病灶與外觀正常皮膚可測到大量 HPV types：包括造成 plane warts 的 HPV-3、-10，以及 beta PVs（部分見於 SCC、部分只見於良性病灶）113-09；病人也可有一般 common wart 型別的疣。p.3101

McKee 補充：EVER1（TMC6）或 EVER2（TMC8）的 invalidating mutations 造成多數 EV；位於 17q25.3；EVER 蛋白在 endoplasmic reticulum，與 zinc transporter 1（ZnT-1）作用，改變 keratinocyte 內 zinc 分布；有人提出 EVER 蛋白可能是 EV-specific HPV types 的 restriction factors113-09；也有無 EVER 突變的病例。曾有一家族報告 X-linked recessive。最常見的免疫缺陷是 Th cells 數量與功能下降，但沒有全面性免疫缺陷；humoral immunity 通常正常。McKee p.835–837

Acquired EV（後天性 EV）

• 長期免疫低下後可出現與 EV 非常相似的外觀，稱 acquired EV113-09。p.3101

Table 167-5，p.3101。

McKee 補充：EV-like disease（acquired EV）曾報告（has been reported）於 SLE、Hodgkin lymphoma、HIV infection 等免疫抑制背景，罕見於 renal transplantation、small bowel transplantation、peripheral blood stem cell transplantation 與 bendamustine chemotherapy 後；EV-like eruption 也曾記錄於 idiopathic CD4 lymphopenia。曾有一位 HIV-positive 病人在 ART 免疫恢復後病灶緩解。McKee p.836

Diagnosis & histology（診斷與組織）

• 可依臨床表現與家族史合併診斷。p.3102
• 切片：mild acanthosis 與 hyperkeratosis；部分病灶可能另見 upper spinous layer keratinocytes 胞質蒼白或清空（ballooning），核小而緻密（so-called clear cells）。敏感方法最常測到 beta PVs。p.3102

McKee 補充：hyperkeratosis、hypergranulosis、acanthosis；keratinocytes 空泡化、H&E 呈明顯 blue-gray pallor，成簇或成柱排列，以 superficial granular cell layer 最明顯；相同（identical）的局部變化偶可見於非 EV 病人（通常但不限於老人日光傷害皮膚）。進展時核變大、hyperchromatic，30–50% 病人病灶進展為 invasive carcinoma；與 cervical cancer 不同，EV 中病毒 genome 維持 episomal（extrachromosomal）。McKee p.837

Treatment（治療）

• 治療通常很少帶來持久差異（usually make little lasting difference），但去除 hyperkeratosis 可得到短期外觀改善：cryotherapy、topical salicylic acid、5-fluorouracil、imiquimod，結果不一。p.3102
• PDT 或 oral retinoid（如 acitretin）可使病灶得到有用的改善。p.3102
• 降低皮膚癌風險：sun protection 很重要；定期追蹤 SCC 並早期治療可疑病灶，可能避免轉移。p.3102

10. Squamous Cell Carcinoma and HPV（鱗狀細胞癌與 HPV）

• 免疫正常者的 common warts 不是皮膚癌的前驅；但有極少數報告（通常在免疫抑制下）長期 periungual warts 進展為 Bowen disease 或 invasive SCC，此時通常有 high-risk 的 HPV-16。p.3102
• 腳底、手指或 anogenital skin 長期、緩慢變大的疣狀區，可能是 carcinoma cuniculatum 或 verrucous carcinoma（Buschke-Löwenstein tumour），偶爾可測到 anogenital warts 常見的 HPV-6 或 -11101-20。p.3102
• 曝光處的 skin SCC 也含多種 EV 相關 beta HPV types，免疫抑制者的癌檢出率較高；這些 HPV 也常見於正常皮膚，在致癌過程中的確切角色仍有爭議。p.3102

Verrucous carcinoma（McKee 補充）

• Verrucous carcinoma 是 well-differentiated squamous carcinoma 的變異型，包含 oral florid papillomatosis、cutaneous lesions（carcinoma cuniculatum）與 anogenital variants（Buschke-Löwenstein tumor）。重點是 recurrences are common, but metastases are rare101-20。McKee p.1215
• Cutaneous verrucous carcinoma 最常見於 sole of the foot101-20，也見於 wrists、fingers、nail bed 等多處；呈 hyperkeratotic warty growths，常有充滿角質的 sinuses（像兔子窩，故稱 epithelioma cuniculatum）；最常見於（most often found in）中年男性。McKee p.1215
• Anal 與 perianal lesions 的復發率約 70%；皮膚病灶的轉移只罕見報告101-20。McKee p.1215–1216
• Anogenital lesions 常像是由 condyloma acuminatum 演變而來，常見表層 koilocytosis，最常牽涉 HPV 6 與 11；許多 cutaneous（特別是 plantar）lesions 可能起源於原有的 viral wart；支持病毒病因的證據包括 in situ hybridization 曾測到 HPV 1、2、11、16、18101-20。McKee p.1215–1216
• McKee ch18 也提到 chronic plantar warts 罕見地與 verrucous carcinoma（carcinoma cuniculatum）發生相關。McKee p.831

11. Anogenital Warts（肛門生殖器疣）

• 部位：vulva、vagina、cervix、penis、scrotum、perianal skin、anal canal；肥胖者 abdominal apron 下方潮濕皺摺也是部位之一。p.3102
• 可單發，但通常為多發的 well-defined papules，或 flat、filiform lesions，可長成較大的突起；黏膜上常 macerated、蒼白，較乾的皮膚上可變得較明顯 hyperkeratotic 且硬；可無症狀，也可癢、不適，或因活動、性行為受傷。p.3102
• 最常見病因 HPV-6 或 -11，PCR 也可測到其他型別；anogenital warts 產生的病毒顆粒比 cutaneous warts 少。p.3102
• 治療：first-line 通常是外用。Podophyllotoxin 或 imiquimod 都是病人自行塗抹，清除率 50%–70%；imiquimod 治療後復發率略低於 podophyllotoxin。p.3102
• 其他：topical trichloroacetic acid、green tea 的 sinecatechins；cryotherapy、PDT、laser、electrocautery、surgery。p.3103
• 2007 年 quadrivalent anti-HPV vaccine 引入後，genital warts 就診數或 HPV-6、-11 盛行率有下降記錄。p.3103

McKee 補充：HPV6 與 11 合計佔 condyloma >90%（HPV6 約三分之二，其餘三分之一為 HPV11）；潛伏期通常 2–3 months；局部復發率約 30%；兒童少見（可能是 sexual abuse 的徵象），最常見於 young adults（second and third decades）；兒童 condylomata 超過 50% 自行消退。McKee p.832 Condylomata acuminata 病人發生 vulva、vagina、penis、anus carcinoma 及某些非肛門生殖器 SCC 的風險增加108-10；condyloma 惡性轉化不常見，但比其他 HPV 相關病灶（EV 除外）多見。McKee p.833

• PIN 約 40%–45% 與 HPV 相關（主要 high-risk 16、18、31、33）；HPV 相關 PIN 可能進展為 warty 與 basaloid subtypes 的 penile SCC108-10。p.1875（ch110）

12. Oral Warts（口腔疣）

• 可長在 lips、oral cavity 與 upper respiratory tract，通常被視為 sexually transmitted disease；因潮濕通常 macerated，可平坦或 cauliflower shaped；通常由 low-risk genital HPV types 引起。p.3103
• Laryngeal papillomatosis 可在兒童期發生，可能是出生時由母親感染，可影響說話與呼吸。p.3103
• Oral warts 在 HIV infection 常見，接受 antiretroviral therapy 期間可能惡化而非改善。p.3103

13. Anogenital Intraepithelial Neoplasia & Cancer（肛門生殖器上皮內贅生與癌）

• AGIN 包括 VIN（vulva）、VaIN（vagina）、CIN（cervix）、PIN（penis）、perianal skin 與 anal canal（AIN）的 dysplasia。p.3103
• Bowenoid papulosis 一詞曾用來描述此病，特別是病灶有色素、像 seborrheic keratosis 時；AGIN 也可表現為 velvety plaques、白色 macerated 疣狀病灶，或不清楚的紅斑區。p.3103
• Etiology：與 high-risk HPV types 相關（associated），特別是 HPV-16。p.3103
• 診斷必須 biopsy：full-thickness epidermal dysplasia，歸為 undifferentiated intraepithelial neoplasia。Differentiated intraepithelial neoplasia 與 lichen sclerosus 等慢性發炎性生殖器疾病相關，病理為較細微的 basal dysplasia（常合併 acanthosis、hyperkeratosis），與 HPV 無關。p.3104
• 治療：容易手術的單一病灶以 surgery 為首選，但 multifocal 或 multicentric disease 未必最適合；laser 或 topical imiquimod 為替代。p.3104
• 可能代表（could indicate）惡性變化的徵象：持續不適處、ulcer 或明顯腫瘤。AGIN 估計終生癌化風險約 5%；癌也可能是初始表現。p.3104
• Fig. 167-15B：glans 的 erythroplasia 合併延伸到 prepuce 的 exophytic SCC。p.3103

Erythroplasia of Queyrat vs genital Bowen disease（ch110 交叉參考）

• EQ 是常見的 PIN 類型，通常與 HPV 8、HPV 16 相關；EQ 進展為 invasive SCC 的風險（∼30%）高於 genital Bowen disease（3%–6%）110-11。p.1875（ch110）

Oral and oropharyngeal SCC（口腔與口咽癌）

• 口腔或喉嚨的 high-risk HPV silent infection 可在日後表現為 oropharyngeal SCC；傳統上與吸菸、喝酒相關，現正被與 HPV 更強的關聯取代，特別是 younger male patients。p.3104
• 發生率上升中，但男性接種 anti-HPV vaccine 後應會下降。p.3104