Ch.199 Photochemotherapy and Photodynamic Therapy 光化學療法與光動力療法

1. Overview & History（概論與歷史）

• PUVA = oral 或 topical psoralen（P）+ UVA。Psoralen 是 phototoxic compound，進入細胞後吸收光子產生 photochemical reaction；治療效果來自反覆、受控制的 phototoxic reactions。p.3664
• 給藥方式：口服，或外用（solution、cream、bath）。p.3664
• 1970s 證實口服 8-methoxypsoralen（8-MOP） + 人工 UVA 治療 psoriasis 非常有效；bath-PUVA 起源於 Scandinavia，歐洲多處使用。p.3664
• 1980 年代中期出現 narrowband UVB（311–313 nm）：清除 psoriasis 或 mycosis fungoides 的效果 slightly inferior 於 PUVA，但操作較簡單、可能較安全，目前在許多光療中心更常用；PUVA 仍是 recalcitrant disease 的 mainstay。p.3664
• 對照：Ch198 明載 NB-UVB 可安全用於 pregnancy 與 children101-08（ch198 p.3646）；本章則寫 PUVA 不建議用於懷孕期間，治療中應避孕（見第 15 段）。p.3676
• PUVA 可與外用藥及部分全身性藥物（retinoids、methotrexate，或許 biologics）合併，以提高療效、減少照射次數。p.3664

2. Psoralens & Photochemistry（Psoralen 種類與光化學）

p.3665，p.3667–3669。

DNA photoadducts（DNA 光加成物）

• 沒有 UV 時，psoralen 先 intercalate 在 DNA 兩股鹼基對之間（dark complex）。p.3665–3666
• 吸收第一個 UVA 光子 → 與 pyrimidine（thymine 或 cytosine）形成 3,4- 或 4,5-cyclobutane monofunctional adduct。
• 8-MOP、TMP、5-MOP 可再吸收第二個光子 → bifunctional adduct，形成 interstrand crosslink。
• 結果：DNA synthesis 與 cell division 被抑制。Interstrand crosslinks 被認為是 linear psoralen（如 8-MOP）造成皮膚光敏反應的主因；過量 adduct 造成細胞死亡；存活細胞傾向以 error-prone repair 修復 → mutation 與 skin carcinogenesis。p.3665
• 但 crosslinking 似乎不是療效的必要條件（does not appear to be a prerequisite）；psoralen 也和 RNA、蛋白質反應，並經 singlet oxygen 或 free radicals 間接修飾蛋白與脂質，這些機轉或許（perhaps）參與 PUVA 對非增生性疾病的效果。p.3665
• Type II reactions：ROS（singlet oxygen 等）氧化膜脂質、破壞膜上 cytochrome P450 → 活化 arachidonic acid pathway、eicosanoids 增加；ROS 也可直接造成 DNA strand breaks。p.3665
• McKee：phototoxic reactions 分 photodynamic（oxygen-dependent，產生 singlet oxygen 或 superoxide）與 nonphotodynamic（oxygen-independent，直接傷害 DNA／RNA）；許多藥物反應屬 photodynamic，psoralen 屬 nonphotodynamic。Phototoxicity 的 action spectrum 是 UVA111-32 112-27，較少是 UVB 與可見光。McKee p.640

3. Mechanisms of Photochemotherapy（作用機轉）

• 傳統假說：psoralen 與 DNA photoconjugation → 抑制 mitosis、DNA synthesis 與 cell proliferation，使 psoriasis 的高增生率回到正常。p.3665
• 免疫作用：改變 cytokines 與 receptors 表現、抑制某些（certain）lymphocyte 與 antigen-presenting cell 功能、影響 adhesion molecule、減少表皮 Langerhans cells，並影響 lymphocytes 與 PMN。p.3665
• 可合理推測（speculate）PUVA 可能經由對皮膚浸潤 lymphocytes 的直接 phototoxic effect 影響免疫功能；數種（several）非增生性、免疫媒介的疾病也對 PUVA 反應良好，與此推測相符。p.3665
• Lymphocytes 遠比（far more likely）keratinocytes 更容易因 PUVA 發生 apoptosis，可能（may）解釋對 CTCL 與 psoriasis 的高療效。p.3666
• UVA 光子吸收只限於皮膚，但有些證據（some evidence）顯示 PUVA 可能透過流經皮膚的循環 lymphocytes 產生 systemic effects。p.3664–3665
• Melanogenesis：psoralen 與 melanocyte DNA photoconjugation → melanocyte mitosis 與增生、melanosome 形成與 melanization 增加、轉移到 keratinocyte 增加，以及部分經 cAMP 刺激的 tyrosinase 活化與合成增加（原文印作 tyrosine）。p.3666

4. Pharmacokinetics & UVA Sources（藥動學與光源）

• 腸道吸收主要（mainly）取決於劑型與同時進食的脂肪含量；liquid 劑型的 8-MOP、5-MOP 血中高峰較高、較早、時間較一致，crystalline 劑型變異大。p.3666
• 肝臟有 saturable first-pass effect，口服劑量與血中濃度呈強烈非線性；PUVA 的 phototoxic response 個體間差異大，所以血中 psoralen 濃度只是研究工具，臨床不用來監測。同一個人的 phototoxicity 高峰與血中高峰一致。p.3667
• 外用 0.15% 8-MOP emulsion／solution 大面積塗抹時，血中濃度可與口服相當；bath-PUVA 幾乎全身泡浴後血中濃度仍非常低，皮膚吸收快、排除也快、不累積。p.3667
• 光源：fluorescent lamps 或 high-pressure metal halide lamps；典型 PUVA 燈管 emission peak 352 nm，約 0.5% 在 UVB 範圍；劑量單位 J/cm²（photometer 最敏感於 350–360 nm）。p.3667
• Antipsoriatic 與 phototoxic erythema 的 action spectrum 高峰在 335 nm，但較長波長只要給到等同的致紅斑劑量，清除 psoriasis 效果相同。p.3667

5. Photosensitivity Effects（光敏反應：紅斑與色素）

PUVA erythema（PUVA 紅斑）

• Delayed phototoxic erythema，強度與藥物劑量、UVA 劑量及個人敏感度成正比；同一個人在狹窄但臨床相關的範圍內改變 8-MOP 劑量，似乎（appears）會顯著改變紅斑閾值，但不改變紅斑隨 UVA 增加的斜率。p.3667
• 時間進程與 UVB 不同：sunburn／UVB erythema 在 4–6 h 出現、12–24 h 達高峰；PUVA erythema 24–36 h 前不會出現，72–96 h（或更晚）才達高峰111-32 112-27。因此每天照 PUVA 可能造成意外的嚴重延遲性累積 phototoxicity。p.3667
• PUVA erythema 的 dose-response curve 比 UVB 平緩（約 2 倍）。p.3667
• 嚴重 PUVA 反應可能（may）導致 blistering、superficial skin necrosis；UVA overdose 後常伴 swelling、intense pruritus，有時（sometimes）有 stinging（可能是表淺神經末梢受損）。p.3667
• Erythema 是目前唯一可評估 PUVA 反應強度的指標，是調整劑量的重要依據。p.3667

Pigmentation（色素沉著）

• PUVA 的第二個重要作用；可能（may）在沒有明顯紅斑時發生，尤其口服 5-MOP 或 TMP（對 vitiligo 與某些 photodermatoses 的預防很重要）。p.3667
• 正常皮膚的 PUVA pigmentation 約在照射後 7 days 達最大，可能（may）持續數週到數月；dose-response 曲線比日曬陡峭得多（much steeper），少數幾次 PUVA 即比多次日曬曬得黑得多。p.3667

6. Treatment Protocols（治療方式與劑量）

Topical PUVA（外用）

• 8-MOP cream／ointment／lotion + UVA 可清除 psoriasis，但分布不均 → 紅斑不可預測、斑駁 hyperpigmentation；病灶多時費工，也不能預防未塗藥處新病灶。p.3667
• 現在只用於 limited plaque psoriasis 與 palmoplantar disease。p.3667

Bath-PUVA（泡浴）

• 優點：藥物分布均勻、血中濃度很低、皮膚游離 psoralen 排除快；避免 GI side effects 與可能的（possible）眼睛 phototoxic hazard（因無 systemic photosensitization）；photosensitivity 不超過 2 h。p.3667
• 燒傷反應較多 → 起始劑量較低（50% MPD，Table 199-2 則列 30% MPD）、初期謹慎加量；缺點是需要浴缸。p.3667–3668
• 方法：全身浸泡 15–20 min，8-MOP 0.5–5.0 mg/L；泡完立即照光（光敏性下降快）。TMP 外用時較 phototoxic，濃度較低。p.3667–3668
• Bath-PUVA 的 phototoxic threshold 在治療初期會下降，與 oral PUVA 不同，決定 MPD 時要考慮。p.3668

Oral PUVA（口服）

• 8-MOP 0.6–0.8 mg/kg，照光前 1–3 h 服用（依劑型吸收特性）；5-MOP 1.2–1.8 mg/kg。p.3668
• 起始 UVA 劑量依 skin type 或 MPD testing 決定。p.3668
• MPD（minimal phototoxic dose）：模板區照漸增 UVA 後，產生勉強可見但邊界清楚紅斑的最小劑量；在測試後 72 h 判讀（psoralen phototoxicity 通常此時達高峰）106-36；用未曝曬過的皮膚（e.g. buttocks）。比 phototyping 費時，但初期可給較準確、較高的劑量。p.3668
• 需反覆照射並隨色素生成逐步加量；劑量太低常失敗（以誘導色素為目標的疾病除外）。多數適用 PUVA 的皮膚病在滿意清除後減少頻率；若計畫維持治療，以最後劑量作 maintenance dose。p.3668

Table 199-2，p.3668；美國與歐洲、各地做法不同。

7. Indications（適應症總覽）

Table 199-1，p.3665；* experience limited to small number of patients。

8. PUVA for Psoriasis（乾癬）

• 基本上所有類型 psoriasis 都對 PUVA 有反應，但 erythrodermic 與 generalized pustular psoriasis 較難處理。p.3668
• 比較 bath 與 oral 的三項研究中，依標準歐洲 oral PUVA regimen（每週 4 次，週三休息，直到清除）治療的那一項，治療失敗與過量現象最少。p.3668
• Bath-PUVA vs oral 8-MOP：清除率相同但照射次數較少（可能因 psoriatic plaque 異常角質層讓 psoralen 穿透較多）；紅斑與搔癢相近或較少；未觀察到 nausea、vomiting 等 systemic intolerance。p.3668
• Oral 5-MOP–PUVA：清除次數相當，但 cumulative UVA dose 明顯較高（可能因 phototoxicity 較低、tanning 較強）；不伴隨 nausea 與 vomiting101-08，搔癢與嚴重紅斑也較少。p.3668–3669
• Maintenance：原歐洲方案為清除後 1 month 每週 2 次（用清除時最後劑量）＋再 1 month 每週 1 次；另有建議只在快速復發時才考慮維持（穩定緩解者可能被過度治療，且長期風險與總累積 phototoxic dose 相關）。一項 left–right 研究顯示 2 個月維持治療不延長緩解 → 只在選定病例使用。p.3669–3670
• Erythrodermic 與 generalized pustular psoriasis（von Zumbusch）有反應，但與 plaque 或 guttate 型相比，誘導緩解所需時間明顯較久、次數較多、報告的失敗率較高。p.3670
• 手掌腳掌膿疱（localized pustular psoriasis、nonpsoriatic palmoplantar pustulosis、pustular eczema）相當頑固；oral PUVA 單獨在許多病例（many cases）可產生緩慢但確定的緩解，不少人需輔助治療；合併外用 8-MOP 可能有益，bath-PUVA 似乎也相當有效103-27。p.3670

Combination treatments（合併治療）

p.3670–3671。

• RePUVA 機轉不明，可能是加速脫屑改善皮膚光學特性、減少發炎浸潤。p.3670
• 育齡女性：retinoid 可能致畸（potential teratogenicity）是嚴重顧慮 → 建議用 isotretinoin，停藥後只需避孕 1 month；etretinate、acitretin 排除慢，需避孕 2 years。p.3671

9. PUVA for CTCL / Mycosis Fungoides（皮膚 T 細胞淋巴瘤）

• 1976 年首次報告有效；排程與劑量基本上同 psoriasis。p.3671
• 三期：clearing phase → maintenance（每週 2 次 × 1 month，再每週 1 次 × 1 month）→ 無治療的 follow-up；緩解應以先前病灶處的組織學檢查確認；之後每月、再隔月追蹤，復發則重新完整療程。p.3671
• 臨床緩解似乎（appear）與皮膚浸潤惡性 lymphocytes 的 phototoxic destruction 直接相關；細胞侷限於表皮與淺層真皮（UVA 有效穿透深度）時可能（may）完全清除。p.3671
• 早期使用可能（may）得到長期無病期；晚期可能降低腫瘤負擔並與其他治療協同。合併 retinoids、bexarotene、interferon-α 2a 曾觀察到延長的緩解。p.3671
• Tumor-stage（IIB）早期復發率高，需無限期維持；PUVA 只有合併 local x-ray 和／或 systemic chemotherapy 才能讓腫瘤完全消退；目前尚無已知（no … is known）能改變 CTCL 病程的治療方案。p.3671
• 30–50% 病人 10 年無病，但會有 late relapse。p.3672
• Erythrodermic CTCL（Sézary syndrome）以 extracorporeal PUVA（photopheresis）治療有成功報告；CTCL 比良性疾病更能接受頻繁 PUVA 的長期風險。p.3672
• McKee：切片前曾用 steroids 或 PUVA 有時（sometimes）會遮蔽 patch-stage MF 的病理特徵，使診斷幾乎不可能，需仔細 clinicopathologic correlation。McKee p.1411

10. Other Dermatoses（其他皮膚病）

Chronic GVHD（慢性移植物抗宿主病）

• 因 lichenoid GVHD 與 lichen planus 臨床、病理相似而嘗試 PUVA；對傳統免疫抑制無效的 lichen planus–like eruption 可清除或改善；PUVA 也可改善 acute GVHD（can also improve）。p.3672
• Scleroderma-like 型：結果有爭議；依作者經驗，較侷限者似乎可軟化，廣泛者幾乎無反應。Chronic lichenoid GVHD 的黏膜糜爛（mucosal erosions）治療中可改善並癒合（提示可能有 local 與 systemic 作用，未證實）；肝等其他器官 GVHD 不改善。p.3672
• 劑量不可加太快（避免紅斑與 GVHD 再活化）：最多每 2–4 次照射加 0.5 J/cm²；每週 3–4 次。p.3673
• 所有骨髓／周邊幹細胞移植者似乎（appears）整體第二癌風險增加，不論是否 PUVA 都應定期檢查皮膚惡性腫瘤。p.3673

11. PUVA for Vitiligo（白斑）

• Vitiligo 是古代 India 與 Egypt 最早以 psoralen 治療的疾病；PUVA 刺激 melanogenesis、melanocyte 增生與移行。p.3673
• 現在較少用，因為 narrowband UVB 有效且可能較安全105-14。p.3673
• 為達最大復色（maximal repigmentation）需長期治療：100–200 次，每週 2–3 次101-08；約 70% 在 12–24 months 後有反應（定義為出現 perifollicular macules of repigmentation）。p.3673
• 若 6 months 或約 50 次治療後仍無反應（無毛囊周圍復色），應停止 PUVA101-08。停治療後新色素可能流失；永久性記錄不足。p.3673
• 難治部位：lips、distal dorsal hands、指尖與趾尖、bony prominences、palms、soles、nipples；只侵犯這些部位者應排除。Segmental vitiligo 反應不一。p.3674
• 因不同部位反應不同，完全復色罕見（only rarely achieved）；約 30% 治療數月仍完全無反應；病程長短不影響反應率。p.3674
• Nonsegmental vitiligo 的試驗中，narrowband UVB 的 color match 優於 oral PUVA105-14。p.3674
• 機轉推測：抑制破壞 melanocyte 的 autoimmune stimulus。p.3674

12. Prevention of Photodermatoses & HIV（光照性皮膚病預防與 HIV）

• Polymorphous light eruption（PLE）：最常見的 photodermatosis；課本稱 PUVA 為其 most effective preventive treatment。約 70% 病人以 3–4 週、每週 2–3 次的療程即可在之後日曬時抑制發作。p.3674
• 約 10% 病人在 PUVA 初期出現典型皮疹，繼續治療通常消失。作者方案：早春每週 3–4 次 × 3–4 週。PUVA 的保護是暫時的，但之後日曬通常（usually）可維持，色素褪去後很多人仍受保護 2–3 months。p.3674
• 誘導耐光的機轉：hyperpigmentation 與 stratum corneum 增厚可能重要，也可能有皮膚免疫調節111-32。p.3674
• Solar urticaria：PUVA 優於 antihistamines；一個療程後耐光可增加 ≥10 倍；規律日曬似乎是維持耐光所必需。部分病人 urticaria threshold 很低，PUVA 前數小時先分區逐步照 UVA（conditioning）證實有用，在推測的（presumed）mast cell degranulation refractory period 再照 PUVA。p.3674
• Chronic actinic dermatitis、hydroa vacciniforme：偶有成功報告；erythropoietic protoporphyria：有限經驗顯示，非常謹慎並合併 beta-carotene 時 PUVA 可能（may）大幅增加耐光。Solar urticaria 與 CAD 可能需長期治療，PLE 通常不需要。p.3674
• HIV：UV 與 psoralen 都可活化 HIV promoter；理論與資料顯示 UVB 比 PUVA 更可能有害。Oral PUVA 治療 psoriasis 並未可偵測地加速 HIV 病程或增加 PUVA 副作用 → 對皮膚病有反應的 HIV 陽性病人，PUVA 不被視為禁忌（兩者用於 HIV 病人仍有爭議）。p.3674

13. Acute Side Effects（急性副作用）

• Oral 8-MOP（0.6–0.8 mg/kg）：nausea 約 30%、vomiting 約 10%101-08，偶需停藥；機轉不明；liquid 劑型比 crystalline 更常見（可能因血中濃度較高）。p.3674
• 5-MOP 即使高到 1.8 mg/kg 也很少噁心101-08。p.3674
• UVA overdosage：從延遲紅斑加重到嚴重燒傷起水疱（罕需住院）；大面積時可能（may）出現 fever、malaise；可能需要 NSAIDs 與外用／全身類固醇，但須及早給予。p.3674–3675
• 部分病人（some patients）治療中有 persistent pruritus（尤其輕微過量後），罕見局部 stinging pain：推測為皮膚神經 phototoxicity，antihistamines 無效，繼續治療通常緩解。p.3675
• 過量多發生在平時不曬太陽的部位；5-MOP 過量風險遠低於 8-MOP。p.3675
• Very rare：PLE-like rash、acneiform eruption、subungual hemorrhage（甲床 phototoxicity）、偶見臉部 hypertrichosis；以上停止治療後皆會消失；單一病例報告 SLE、bullous pemphigoid 惡化。p.3675
• Laboratory：數項大型研究顯示長期 PUVA 病人沒有顯著異常；數年連續檢驗未見肝功能受損的實質證據，治療 1 年後的肝切片未見 hepatotoxicity；沒有證據顯示腎功能受損；大型研究否定與 ANA 出現相關。p.3675

14. Long-term Risks（長期風險）

Chronic actinic damage & PUVA lentigines（慢性光傷害與雀斑樣痣）

• 長期 PUVA 可能（may）產生類似 photoaging 的變化，並可能與日光傷害疊加。p.3675
• PUVA lentigines 與 generalized PUVA lentiginosis：由反覆、長期治療引起，常（commonly）與高累積 UVA 劑量、治療次數多相關；邊界不規則、色素不均；目前未記錄到與這些 lentigines 相關的 melanoma 風險增加，但外觀上可能相當困擾。p.3675–3676
• McKee：PUVA lentigines 是 dose-dependent、不規則小的黑褐色斑，好發於 shoulders、upper back、四肢；男性、skin type I–II 較多；停治療後傾向消退；有報告發生於 MF 病灶處、正常與 vitiligo 皮膚。NB-UVB 治療早期 MF 也會在受侵犯與未受侵犯皮膚誘發 lentigines：比 PUVA 出現得早得多（much earlier）、累積劑量較低，但發生頻率較 PUVA 低。McKee p.1238
• McKee 病理：33% 的 PUVA lentigines 有 T1799 BRAF 突變；有的只有 basal pigmentation 增加、melanocyte 不增加（像 ephelis），有的 rete ridge 延長、melanocyte 增加（像 lentigo simplex）；曾有描述 melanocyte nuclear atypia、多核、giant melanosomes；與 melanoma 似乎無關。McKee p.1238

Carcinogenesis（致癌性）

• 高累積 UVA 劑量下，cutaneous carcinogenicity 是長期 PUVA 的主要顧慮；PUVA 是 photocarcinogen，動物實驗中 8-MOP 與 5-MOP 在治療等級劑量下明確致癌；與 DNA 傷害有關，免疫下調可能也參與。p.3676
• PUVA 病人 SCC 風險相較 matched controls 顯著增加，且增加幅度似乎（appears）呈 dose-dependent；BCC 沒有顯著增加101-08 106-20。p.3676
• 混淆因子：病人（尤其嚴重 psoriasis）很可能（likely）先前接受過 ionizing radiation、UVB、methotrexate、tar、arsenic 等致癌性治療，且常缺乏正確暴露資料；許多受影響病人曾大量日曬或接受 arsenic、UVB、antimetabolite 治療，因此 PUVA 是否為唯一因素仍不確定；尤其高 UVB 暴露似乎（appear）會增加 PUVA 病人 NMSC 風險。p.3676
• Nonwhite 族群 oral PUVA 未顯示任何皮膚癌增加。p.3676
• Genitalia：一研究中曾用 tar 與 UVB 的男性，生殖器似乎特別易受 PUVA 致癌；另一族群只用 PUVA 則風險似乎未增加；法國 5400 人（生殖器未遮蔽）沒有生殖器皮膚癌 → genital shielding 不太可能是絕對必要。p.3676
• 5-MOP–UVA 在人類的致癌性未記錄，但模型中與 8-MOP 同樣具 mutagenicity。p.3676
• Bath-PUVA：944 名瑞典與芬蘭 psoriasis 病人（TMP）及 158 名芬蘭 psoriasis 病人（8-MOP）的研究顯示皮膚癌與 bath-PUVA 沒有關聯；目前未發現風險增加。數學模型推估 PUVA 的 SCC 風險遠高於 UVB；NB-UVB 與 PUVA 比較的致癌風險仍未知。p.3664，p.3676

Melanoma（黑色素瘤）

• 16-Center PUVA Follow-up Study（Stern 等，1380 人，約 25 年中 23 人共 26 個 invasive 或 in situ melanoma）：首次 PUVA 15 年後開始出現 melanoma 風險增加，高劑量者風險較高，且似乎隨時間上升106-20。p.3676
• 作者結論：這不是 PUVA 的絕對禁忌，melanoma 與 SCC 風險應與 PUVA 的療效及其他療法風險權衡；目前歐洲任何大型研究與另外數項美國研究均未見 melanoma 增加。p.3676
• MTX、cyclosporine 等替代療法的風險其實較少被嚴格檢視；長期追蹤、衛教與低累積劑量方案可能（may）降低相關致病率與死亡率。p.3676

Table 199-3，p.3675；p.3664，p.3676。

McKee: PUVA keratosis & PUVA-associated SCC（病理補充）

• PUVA keratosis：長期 PUVA 後在非日曬部位（主要 trunk、thigh）出現多發 warty hyperkeratotic scaly papules（數 mm 到 1 cm，寬基底）；是否為前驅病灶不明，但代表其他部位 NMSC 風險較高；也有手腳側緣的型態。McKee p.1197
• 病理：acanthosis、papillomatosis、hyperkeratosis、focal parakeratosis；約 50% 有 nuclear atypia，但通常只是輕度；通常（typically）邊界清楚；多數與 TP53、HRAS 突變相關，這些突變以（predominantly）UV signature 型為主。McKee p.1198
• UVA 單獨在人類似乎不致突變，但併用 photosensitizer（PUVA）有 dose-dependent 的 keratoses 與 invasive SCC 風險，男性尤其侵犯 genitalia；PUVA 相關腫瘤似乎（appears）通常預後好、轉移率低。McKee p.1201
• 長期 PUVA 造成的慢性表皮傷害罕見可導致皮膚 amyloid 沉積。McKee p.580

15. Patient Selection & Contraindications（病人選擇與禁忌）

• 依個別病人權衡風險效益：短期療程（如 photodermatoses 預防）效益很可能大於風險；CTCL 等惡性疾病的長期風險可能（may）可不計較（因其他療法的長期風險更大）；主要顧慮在 psoriasis 的長期治療。p.3676
• Pregnancy：不建議，治療中應避孕；但這只是絕對安全考量，8-MOP 本身無致畸證據、UVA 也穿不過腹壁與子宮壁；16-Center cohort 256 次生產無出生缺陷。RePUVA 有 retinoid 致畸風險。p.3676–3677

p.3677。

• 結論：選擇時要考慮是否有同樣有效但風險較低的療法；嚴重 psoriasis 的選擇不是「風險 vs 安全」，而是在 MTX、cyclosporine、UVB、biologics 等都非絕對安全的療法之間取捨。p.3677

16. Extracorporeal Photochemotherapy（ECP，體外光化學治療）

• 1980s 用於 erythrodermic CTCL（有循環惡性 lymphocytes）的 palliative treatment；1988 年 US FDA 核准；1994 國際共識與 2006 EORTC 建議為 erythrodermic CTCL 的 first-line。p.3677
• 預測反應：CD4:CD8 ratio <10 較可能有反應（>10 較差）；起始 LDH 不高者反應較好（marginally significant）。p.3677
• 方法：原本口服 8-MOP → 高峰時抽血 → discontinuous flow cell separator 收集 PBMC（buffy coat），紅血球直接回輸 → PBMC 薄層接受 2.0 J/cm² UVA → 回輸。較新做法是把 8-MOP 直接加入 heparinized plasma 與 buffy coat（避免噁心與日曬 phototoxicity）。通常連續 2 天，每 2–4 週一次。p.3677
• 機轉不明：PUVA 照射可能（likely）誘導循環惡性 lymphocytes apoptosis；回輸已啟動 apoptosis 的自體 haptenated cells 可誘導 immunologic tolerance，可能（likely）主要經 regulatory T cells（動物模型可轉移）；也可能解釋為何對多種免疫疾病有效、卻不會造成全身性免疫抑制。p.3677–3678
• Side effects：未有嚴重副作用的報告；口服 8-MOP 時短暫 nausea 並不少見（not uncommon）；罕見 hypotension、vasovagal reflex（體液移動），通常不影響治療。p.3678
• Sézary syndrome：反應率可達 75%，complete remission 可達 25%；反應不足者研究合併 interferon-α、MTX、bexarotene、total-skin electron-beam。p.3678
• GVHD：acute 與 chronic GVHD 可減少甚至停用免疫抑制劑而不增加 GVHD 活性；>450 名 chronic GVHD（含 steroid-refractory）平均反應率 63%（29–100%），皮膚與黏膜侵犯者反應率最高。p.3678
• 肺、心、腎移植的 acute allograft rejection 也有效，對傳統治療無效者尤其早期開始時有效，且沒有免疫抑制方案常見的併發症。p.3678

Table 199-4（regulatory agencies，2017），p.3678。

17. Photodynamic Therapy: Principles（光動力療法原理）

• PDT 目標是選擇性破壞標的，盡量減少正常組織傷害104-07。p.3678
• Photodynamic reaction：visible light 在有氧狀態下激發 photosensitizer（通常是 porphyrins）→ 產生 ROS，尤其 singlet oxygen → 依 photosensitizer 位置產生細胞與血管效應，直接或間接毒殺標的細胞103-23。p.3678
• 皮膚科用於 actinic keratosis、BCC、Bowen disease、superficial SCC，以及 localized scleroderma、acne vulgaris、leishmaniasis 等發炎／感染性疾病103-23；較新的是 photochemorejuvenation。p.3678

Photosensitizers（光敏劑）

• 理想條件：（1）chemical purity；（2）high singlet-oxygen quantum yield；（3）在足以穿透皮膚的波長有明顯吸收；（4）high tissue selectivity；（5）外用有效。p.3678
• Porfimer sodium（Photofrin）：全身性給予的 hematoporphyrin derivative（HpD）混合物；對皮膚腫瘤選擇性低、光敏感持續很久 → 遠非皮膚科理想用藥（far from ideal）。p.3678
• 5-aminolevulinic acid（ALA）（heme 合成中間產物）或其 methyl ester（MAL）：在標的組織合成 protoporphyrin IX（PpIX），濃度取決於組織代謝，在 precancerous／malignant tissue 最高；外用可避免數週全身光敏感。p.3664，p.3678–3679
• US FDA 核准治療 AK：ALA + blue light、ALA + red light、MAL + red light。Europe、New Zealand、Australia、South America：ALA 與 MAL 另核准 superficial 與 nodular BCC，MAL 另核准 Bowen disease。p.3679
• 多數 photosensitizer 的 singlet oxygen quantum yield 為 5–20%；yield 越高所需 sensitizer 越少。p.3679
• 現行 sensitizer 的吸收極大值都在可見光 400–700 nm；此範圍組織穿透只到 3 mm → PDT 限於表淺腫瘤，除非用 interstitial light104-07。p.3679
• ALA、MAL 外用後選擇性相當高：腫瘤與周圍組織的 porphyrin induction 比例 >10:1104-07（可能因異常角質層讓藥物穿透增加，加上病變細胞代謝與累積改變）；大面積治療（如 AK）時尤其重要。p.3679

Light sources & dosimetry（光源與劑量）

• 光穿透深度隨波長增加（到 1100 nm）。Porphyrin 在 Soret band（400–410 nm，藍光）吸收最強，但較長波長也有小吸收峰；為了增加穿透深度，常用約 630 nm（紅光）103-23。p.3679
• Lasers 有效但昂貴、需維護、照射口徑小；非同調光源（fluorescent lamps、LEDs，紅光或藍光）適合大面積；也可用 intense pulsed light103-23。p.3679
• 腫瘤需足以造成 necrosis 或 apoptosis；lamp／LED 照光約 10–15 min（不含孵育）；發炎性疾病劑量低得多即足夠，目標似乎不是細胞死亡，而是 sublethal damage 或調控細胞功能。p.3679
• Daylight-mediated PDT（DL-PDT）：臉、頭皮 AK 塗 MAL 後日光照射 120 min；已在 Europe、South America、Canada、Australia 註冊。p.3679

Mechanism（作用機轉）

• Photosensitizer 吸光 → excited triplet state → 能量轉給氧分子（Type II photo-oxidative reaction）→ 主要產生 singlet oxygen。p.3679
• 分為 primary cellular 與 secondary vascular damage：HpD 早期為 lipid peroxidation 造成細胞膜缺損與溶解；依 sensitizer 位置傷害 mitochondria、lysosomes、ER；DNA 不是主要標的。p.3679
• 外用 PDT 中直接細胞效應可能（probably）扮演關鍵角色；全身性給藥則血管效應（vasoconstriction、blood stasis、腫瘤血管 thrombosis → ischemic necrosis）似乎是決定性事件。p.3679
• PDT 沒有 mutagenic 或 carcinogenic potential。p.3664

18. Photodynamic Therapy in Dermatology（臨床應用）

皮膚可經 intravenous、topical 或 intralesional 途徑給予 photosensitizer。p.3679

Systemic PDT（全身性）

• Porfimer sodium 治療 Bowen disease 非常有效；invasive SCC 反應較差，6 months 內復發率可達 50%。p.3679
• BCC（1981 首用）：77 名 sporadic BCC 或 nevoid BCC syndrome 初始 complete response 92.2%，5 年復發率 15%。p.3679
• Verteporfin（benzoporphyrin derivative monoacid ring A；核准於 age-related macular degeneration）研究用於 BCC，皮膚光敏 <72 h，明顯短於（significantly shorter）porfimer。p.3679–3680
• Non-oncologic：HpD 治療 psoriasis 早在 1937 年；有報告用紅光代替 UVA 結果較好；verteporfin Phase I（15 人）每週 1 次 × 5 次改善。p.3680

Topical PDT（外用）

• ALA、MAL 是小的親水分子，穿透皮膚良好，尤其角質層異常時（如某些表皮腫瘤）；表皮與 pilosebaceous unit 合成 porphyrin 遠多於 fibroblasts、myocytes、endothelial cells；上皮腫瘤通常（generally）PpIX 遠高於周圍 → 可破壞腫瘤而不等量傷害正常皮膚；外用後未觀察到全身 porphyrin 誘導。p.3680
• 唯一顯著副作用：照光中與照光後不久的 stinging pain，與 phototoxicity 強度成正比。p.3680
• 疼痛機轉：傳統 PDT 孵育 3–18 h 期間 PpIX 持續生成並排到細胞外 → 表皮 free nerve endings 被光敏化，照光時神經附近產生 ROS。DL-PDT 不痛：塗藥後 30 min 內開始連續照 2 h，新生 PpIX 仍在病變 keratinocyte 的 mitochondria 內（以 AK 治療為例），PpIX 或 ROS 不會到達神經纖維。p.3680

Oncologic indications（腫瘤適應症）

• 目前經驗顯示（suggests）適合外用 ALA／MAL-PDT：actinic keratoses、Bowen disease、superficial 與 nodular BCC（tumor thickness <2 mm104-07）。p.3680
• AK 研究最多：反應與 cryotherapy、broad-area 5-FU 或 imiquimod 相當。p.3680
• 20% ALA solution 孵育 14–18 h + blue light（417 nm，1000 s，10 J/cm²）：1–6 個月清除 >80% AK；全臉 1–3 h 孵育一次治療，1 與 5 個月完全清除 90%。p.3680–3681
• DL-PDT（MAL）治療 mild–moderate AK 與傳統紅光 LED PDT 療效相當。p.3681
• 反應差：melanoma 皮膚轉移、pigmented BCC、sclerodermiform BCC（對 ALA-PDT；可能因 porphyrin 合成或光穿透不足）。p.3681
• 增強療效：重複治療、ablative fractional laser（Er:YAG、CO2）或 microneedling 前處理。p.3681

p.3681。兩研究的 cosmetic outcome 都是 PDT 組較好。

• 上述與其他報告提示（suggest）：ALA/MAL-PDT 的一項主要理論優點：清除皮膚癌而不留疤（without scarring）104-07 110-11，以及高風險病人定期 broad-area PDT 預防此類病灶（上述兩項 phase III 研究的 cosmetic outcome 也都是 PDT 組較好）。AT-A-GLANCE：PDT 後 cosmetic outcomes excellent110-11，因此也用於 rejuvenation（常合併 laser）。p.3664，p.3681
• CTCL（MF）：8 篇單一病例報告多次治療後有效；無對照研究，且如同單一病灶 PUVA，預期不能預防他處新病灶。p.3681

Non-oncologic indications（非腫瘤適應症）

• 資料少：psoriasis、localized scleroderma、HPV-associated conditions、leishmaniasis、acne、rosacea。p.3681
• ALA/MAL-PDT 對 acne 與 rosacea 有效104-07，但尚未建立 optimal protocols：兩項研究中背部 mild–moderate acne 22 人，20% ALA cream 封包 3 h，再照 broadband（550–700 nm）或 laser（635 nm），發炎性病灶明顯減少，部分持續至少 20 週；一研究發現 sebaceous gland 縮小、sebum 減少、Propionibacterium acnes 螢光減少，另一研究則無。p.3681
• Photochemorejuvenation：ALA 或 MAL PDT 可增強 lasers 與光源治療光老化，改善整體外觀、fine lines、皮膚粗糙、mottled hyperpigmentation、telangiectasias104-07；機轉是降解變性 collagen 與 elastotic material，並在表皮正下方生成新 collagen；也可能合併日光照射。p.3681

Table 199-5，p.3680。a：Americas、EU、Australia–New Zealand 核准；b：EU、Australia–New Zealand、Brazil 核准；#：classical PDT（ALA、MAL，藍光或紅光）與 DL-PDT（MAL）。

Perspectives（限制）

• PDT 對表淺腫瘤（尤其 AK、Bowen disease、superficial BCC）的療效已有充分記錄；關鍵限制是光與光敏劑的穿透深度，以及無法以組織學確認惡性細胞完全清除。p.3682