Ch.18 Genetics in Relation to the Skin 皮膚相關遺傳學

1. The Human Genome（人類基因體概論）

• 已知分子機轉的單基因疾病中約 25% 有皮膚表現（genodermatoses）；超過 2000 種單基因疾病的遺傳基礎已確定。皮膚病也可來自 polygenic／complex inheritance、mosaicism 與 chromosomal abnormalities。p.289
• Human Genome Project 於 2003 年完成（draft sequence），定序超過 3 billion bp。p.289–290
• 46 條染色體：22 對 autosomes（依大小由 chromosome 1 最大排到 22 最小）加上 X、Y 兩條 sex chromosomes。p.289
• Haploid genome 約 3.3 billion bp，只有約 1.5% 是 protein-encoding exons；也許多達 97%（perhaps as much as）功能未知（俗稱 "junk" DNA，但作者提醒不宜輕率如此稱呼）。p.289
• 基因數目目前估計 20,000–25,000（早期估計約 100,000）；複雜度被認為來自 alternate splicing 產生多種 protein isoforms。p.289
• 另有不轉譯成蛋白的 RNA 基因：tRNA、rRNA、microRNA（被認為經 RNA inhibition pathway 調控大量其他基因）；以及 lncRNA、natural antisense RNA、ceRNA 等新興調控分子。p.289–290
• OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）是人類遺傳疾病歷史、臨床、分子與生化資料的主要來源。p.290

2. Chromosome & Gene Structure（染色體與基因結構）

Chromosome（染色體）

• 兩臂不等長時，短臂為 p（petit，法文「小」），另一臂為 q；band 由 centromere 向外編號。p.290
• Type I keratin gene cluster 位於 17q21.2（約 900,000 bp，含 27 個功能性 type I keratin genes）；type II keratins 位於 12q13。p.290–291
• Telomeres：染色體末端的短序列 tandem repeats；germ cells 等由 telomerase（protein–RNA enzyme complex）補上重複序列；somatic cells 每次分裂修掉一個重複，低於閾值即進入 senescence（biological clock）。p.290
• Centromere：高度重複序列，是 kinetochore 形成處，microtubules 附著形成 mitotic spindle。p.291

Gene（基因）

• Exons 編碼胺基酸序列（open reading frame），由非編碼 introns 隔開；典型 exon 可能約 100–300 bp（might be），introns 從 <100 bp 到 >1 million bp。p.291
• KRT14（keratin 14，突變致 EB simplex）約 7000 bp，8 exons、7 introns；只在 basal keratinocytes 與其他 stratified epithelia 表現。p.291–292
• RNA polymerase II 從 cap site 轉錄 → heteronuclear RNA（含 introns）→ splicing → mRNA；5′ capping 與 3′ poly-A tail 穩定 mRNA。p.292
• 成熟 mRNA 先做一次 test round of translation；若含 nonsense mutation（又稱 premature termination codon mutation）101-21，test round 失敗，細胞經 nonsense-mediated mRNA decay 降解此 mRNA。p.292
• Prokaryotes 的基因沒有 introns；splicing 關鍵位置為 5′ splice site（splice donor）、3′ splice site（splice acceptor），以及距 3′ 端 18–100 bp 的 branch point。p.292
• Stop codon 可為 TGA、TAA、TAG。超過 99% 哺乳類基因的 3′UTR 沒有 introns；若 stop codon 出現在已切除 intron 的上游，該 mRNA 就被送去 nonsense-mediated decay。p.292

p.292；COL7A1、FLG 因結構特殊，常規定序困難、耗時且昂貴。

3. Gene Expression（基因表現與啟動子）

• 基因表現主要由 promoter 決定；一般而言（in general）最重要的是 cap site 上游的 proximal promoter region（含 transcription factor 結合位）。p.292
• Keratin genes 位於 12q 與 17q 兩個 cluster，有兩層專一性：只在 epithelial cells 表現，且只在特定上皮細胞層表現（hair follicle 最明顯）。p.292
• 將 promoter 接到 reporter gene（e.g. firefly luciferase）系統，再合併 site-directed mutagenesis（刪除或改變少數鹼基），有助於（can help）界定 promoter 範圍與基因表現所需的重要序列105-46。p.293
• 找出結合 promoter 的 transcription factors：DNA footprinting、ribonuclease protection、electrophoretic mobility shift assay、chromatin immunoprecipitation；在 transgenic mice 以 cloned promoter 驅動 reporter gene 表現，也有助於了解（helps shed light on）重現內生性表現所需的重要序列。p.293
• Keratin promoters 特殊：通常上游只要 2000–3000 bp 小片段就能提供大部分組織專一性，因此廣泛用來驅動 transgene 在表皮特定區域表現。p.293
• 有些 promoter／enhancer 序列可遠距作用，某些情況下（in some cases）遠達數百萬 bp；chromatin conformation capture（3C、4C/5C、Hi-C）可找這類元件；ATAC-seq 可區分不同組織的 epigenetic marks。p.293
• 一般而言（in general），已證實位於 promoter／enhancer 的致病突變相對少，但這類變異可能被嚴重低估。microRNA 等非編碼調控 RNA 缺陷被推測與 autoimmunity 有關（lupus 研究進行中）。p.293
• Microarrays 與 RNA-sequencing 可比較病灶與正常組織的基因表現，精度已可到 single cell。p.293

4. Finding Disease Genes（尋找致病基因）

兩步驟：先找出與疾病連鎖的基因，再找出該基因中的致病突變。p.293

p.293–294

• Linkage 與 candidate gene 兩法並不互斥，常合併使用105-46。p.293
• 例：lipoid proteinosis（AR）先以 microsatellites 連鎖到 1q21（含 68 個基因），再以 candidate gene（fibroblast cDNA 表現減少）找出 ECM1。p.293
• 例：TEM 見 hemidesmosomal inner plaques 消失，且 DEJ 完全沒有 BP230 染色 → 找出 DST（dystonin，編碼 BP230）loss-of-function 突變，屬新型 AR EB simplex。p.294
• 突變篩檢技術：denaturing gradient gel electrophoresis、chemical cleavage of mismatch、SSCP、heteroduplex analysis、conformation sensitive gel electrophoresis、denaturing HPLC、protein truncation test。p.294
• 這些進展將為未來 CRISPR/Cas9 gene correction 與 iPSC therapies 等 precision medicine 奠定基礎。p.294

5. Gene Mutations & Polymorphisms（突變與多型性）

Polymorphism（多型性）

• 健康族群中與疾病或表型無關的序列差異稱 polymorphism；coding region 中 1-bp 替換（SNPs）常見，約每 250 bp 一個。p.294
• Silent mutation：胺基酸不變，例如 proline codon 第三位 C→T（CCC→CCT）仍是 proline101-21。p.294
• 有些 SNP 會改變胺基酸：同一 proline codon 第二位 C→G transversion（CCC→CGC）變成 arginine。p.294
• 支持 missense 變異是致病突變（而非 polymorphism）的因素：只與家族中的疾病表型一起分離、位於演化保守的胺基酸、影響蛋白功能（大小、電荷、構形）、在至少 100 條同族群對照染色體中測不到。p.294–295
• Nonpathogenic polymorphism 偶爾也可以是 deletions 或 insertions。p.295
• Fig. 18-2：AGG（arginine）→AGT（serine）是常見的 nonpathogenic missense polymorphism；CAG（glutamine）→TAG 是 stop codon，即 nonsense mutation。p.294

Mutation types（突變類型）

Mutation 定義：導致蛋白化學組成改變的核苷酸序列變化。p.295

p.295

Haploinsufficiency 與相關名詞

• Heterozygous nonsense mutation 可能沒有臨床影響：generalized severe junctional EB 患者的父母通常是 laminin 332 基因 nonsense mutation 帶因者，本身沒有 skin fragility。p.295
• 但 desmoplakin 基因的 heterozygous nonsense mutation 可造成 AD 的 striate palmoplantar keratoderma：這稱為 haploinsufficiency（一半的正常蛋白量不足以維持功能）。p.295

p.295；表現變異反映突變、modifying genes、epigenetic factors 與環境的交互作用。

6. Mendelian Disorders（孟德爾遺傳疾病）

約 5000 種人類單基因疾病，約 2000 種分子基礎已確定（approximately）。四種主要遺傳模式：AD、AR、XLD、XLR。p.295

Table 18-2，p.295；Table 18-3、18-4，p.296；Table 18-5，p.297；Fig. 18-3～18-6，p.296–297。

Autosomal dominant & semidominant

• 有些 dominant alleles 只呈部分顯性。Semidominant：heterozygous 個體的表型比 homozygous 輕；例如 ichthyosis vulgaris，帶一個或兩個 profilaggrin（FLG）突變 allele 會強烈影響 ichthyosis 嚴重度108-26。p.296

Autosomal recessive

• 兩個 allele 是相同突變稱 homozygote；來自雙親的不同突變稱 compound heterozygote。p.296
• AR 患者的子女全為帶因者但不發病（前提是另一親代不是帶因者）；這在非近親婚姻通常成立，但在 first-cousin marriages 等家族關聯情況可能不成立。p.296
• 若 AR 患者的配偶也帶同一突變（臨床無症狀），子女有 50% 機會得到兩個突變 allele 而發病，稱 pseudodominant inheritance108-26。p.296

X-linked dominant

• XLD 被推測為 incontinentia pigmenti、Conradi-Hünermann syndrome、focal dermal hypoplasia（Goltz syndrome）的機轉，這些疾病幾乎都只見於女性108-26。p.296–297
• 多數有皮膚表現的 XLD 疾病，affected males 可能自然流產或在 implantation 前死亡（看起來像 female-to-female transmission）；多數存活的男性 IP 病人是 IKBKG 的 postzygotic mutation 且母親未患病；偶爾 XLD 疾病的男性患者為 Klinefelter syndrome（XXY genotype）108-26。p.297

X-linked recessive

• XLR 疾病幾乎只發生在男性，基因由 carrier females（只有一條 X 帶突變，heterozygous）傳遞108-26。p.297
• 有些女性帶因者會出現臨床異常（e.g. hypohidrotic ectodermal dysplasia），程度不一可用 Lyonization 解釋（妊娠頭幾週隨機失活 wild-type 或突變 X，並延續到所有子代細胞）。p.297
• 其他帶因者可能沒有表現：受影響區域逃脫 lyonization（recessive X-linked ichthyosis），或突變 X 被活化的細胞有存活劣勢（Wiskott-Aldrich syndrome 帶因者的 lymphocytes 與 platelets）。p.297

7. Chromosomal Disorders（染色體疾病）

• 染色體數目或結構異常約見於 6% 的受孕（多數流產），活產約 0.6%；約 two thirds 是性染色體或體染色體數目異常，其餘是 rearrangements。p.297
• 最常見的數目異常是 trisomy，因減數分裂 nondisjunction；monosomy 可見於 X，但體染色體因無法存活而罕見。p.297
• 結構異常：deletion（若失去相鄰基因，可能造成 contiguous gene disorder，例如 X 染色體 deletion 造成 X-linked ichthyosis 合併 Kallmann syndrome）、reciprocal translocation（無 DNA 流失稱 balanced translocation）、duplication、inversion、ring chromosome。p.297, p.300
• 除傳統 metaphase cytogenetics，SNP arrays 與 comparative genomic hybridization arrays 也可做 karyotyping；array-based 工具不依賴細胞分裂，對 unbalanced lesions 與 copy number-neutral loss of heterozygosity 很敏感。p.300

Uniparental disomy & genomic imprinting

• Uniparental disomy（UPD）：一對染色體兩條都來自同一親代。Heterodisomy = 一對 homologs；isodisomy = 單一 homolog 的兩個相同複本；meroisodisomy = 兩者混合。p.300
• UPD 合併隱性 allele homozygosity 日益被認為是數種 AR 疾病（包括 junctional 與 dystrophic EB）的分子基礎。p.300
• Genomic imprinting：依親代來源而有不同表型（parent-of-origin specific expression，由 epigenetic modification 決定）。最常見例子：Prader-Willi 與 Angelman syndromes，可分別由 maternal 與 paternal UPD 15 造成。p.300
• Imprinting 染色體 UPD 常見三種表型：intrauterine growth retardation、developmental delay、short stature。p.300

Table 18-6，p.298–299。

8. Mitochondrial Disorders（粒線體疾病）

• Mitochondrial genome 16.5 kb，每個細胞有數百到數千份，只從母親遺傳；環狀，含 37 個基因：13 個編碼 respiratory chain 蛋白，其餘 24 個產生 22 tRNAs 與 2 rRNAs。p.300
• mtDNA 突變於 1988 年首次報告；超過 250 種致病突變與 rearrangements，造成 myopathic 與 neurodegenerative diseases，部分有皮膚表現：lipomas、abnormal pigmentation or erythema、hypo- or hypertrichosis。p.300
• Somatic cells 的 mtDNA 突變頻率比 nuclear DNA 高超過兩個數量級。p.300
• Heteroplasmy：同一細胞內 wild-type 與突變 mtDNA 混合；突變比例達到某閾值才造成細胞功能異常。p.300
• mtDNA 突變可誘發 reactive oxygen species，也可由其誘發（can induce or be induced by），可能見於或促成 chronologic aging 與 photoaging；malignant melanoma 等多種 premalignant／malignant tumors 也被報告有 somatic mtDNA 突變，但是否為因果尚不清楚。p.300
• 成人粒線體疾病患者被報告皮膚良性（lipomas）與惡性腫瘤（e.g. extramammary Paget disease、Bowen disease）發生率增加。p.300

9. Complex Disease Genetics & GWAS（複雜疾病遺傳學）

• Psoriasis、atopic dermatitis 等 complex diseases 不呈簡單孟德爾遺傳；傳統 linkage／positional cloning 因 statistical power 低等原因大多不成功。p.300
• GWAS 已成為主要技術：已做過 psoriasis、atopic eczema、vitiligo、alopecia areata。典型設計需 2000 例以上病例對 3000 名同族群對照，genotype 500,000–2 million SNPs。p.301
• P 值沿染色體作圖（"Manhattan plot"）；P 值 10⁻¹⁰ 以下通常表示真實 locus，但一般需在其他 case-control 組重複驗證。p.301
• 限制：致病變異高度異質時難以定位；整體而言找到的 causative genes 相對少（FLG 在 atopic dermatitis 是明顯例外）。p.301

Filaggrin 與 atopic dermatitis

• Ichthyosis vulgaris 由 filaggrin 的 loss-of-function mutations 造成；同樣的突變是 atopic dermatitis 的主要易感因子，也與 合併 AD 的 asthma 有關，但與單純 asthma 無關。p.301
• 推測 AD 患者的 asthma 可能繼發於 allergic sensitization：表皮屏障缺損讓過敏原穿透皮膚接觸 antigen-presenting cells。p.301
• Transmission–disequilibrium tests 顯示 filaggrin 突變與 extrinsic AD（total serum IgE 高、合併 allergic sensitizations）相關。p.301

10. Mosaicism（鑲嵌現象）

Mosaicism：體內存在帶有不同基因或染色體特徵的細胞族群，造成表型差異。類型包括 single gene、chromosomal、functional、revertant mosaicism105-46。p.301

Single gene（somatic）mosaicism

• Somatic mosaicism 表示受精後發生的突變；發生越早，越可能有臨床表現並侵犯 gonadal tissue（gonosomal mosaicism = gonads 與 somatic tissue 都有）105-46，例如 segmental neurofibromatosis 的人生下完整表現的 NF 子女。p.301
• 一般而言，若突變發生在 germline 細胞分化之後，就不會影響 gametes，傳給子代的風險可忽略。p.301
• Gonadal mosaicism：只在 gonadal tissue105-46；臨床上可能（may）解釋雙親都無臨床表現、周邊血 DNA 也測不到突變時，AD 疾病（tuberous sclerosis、neurofibromatosis）在兄弟姊妹間重複發生。p.301–302

p.302；AD 疾病的 segmental mosaicism 被認為（is thought）以這兩種方式之一發生；已描述於 Darier disease、Hailey-Hailey disease、superficial actinic porokeratosis、tuberous sclerosis。

Lines of Blaschko

• 描述於超過 100 年前；被認為反映胚胎期表皮細胞遷移與增生的路線（異常皮膚帶代表帶有突變的細胞 clone）；美國皮膚科醫師 Douglass Montgomery 幾乎同時描述。p.302
• 沿 Blaschko lines 的情況：somatic mutations（例如 epidermolytic ichthyosis 的 dominant 突變 → linear epidermolytic ichthyosis〔epidermal nevus of the EHK type〕；lethal dominant gene 如 McCune-Albright syndrome），以及 chromosomal mosaicism 與 functional mosaicism（Lyonization）。Autosomal monoallelic expression 也可能，且可能被低估。p.302

Chromosomal mosaicism

• Chromosomal mosaicism 來自受精後的 nondisjunction；臨床見於 linear mosaic pigmentary disorders：hypomelanosis of Ito 與 linear and whorled hyperpigmentation107-31。p.302
• Hypomelanosis of Ito 不是特定診斷，可能（may）由多種影響色素相關基因的染色體異常造成，因此這群疾病稱為 "pigmentary mosaicism"107-31。p.302

Functional mosaicism（X-inactivation）

• 女性胚胎發育時一條 X（maternal 或 paternal）被失活。XLD 疾病（focal dermal hypoplasia／Goltz、incontinentia pigmenti）的女性因部分細胞的正常 X 有活性而存活；男性通常致死，除非核型異常（e.g. Klinefelter 47,XXY）或突變發生在胚胎發育期間。p.302–303
• XLR 疾病（e.g. X-linked recessive hypohidrotic ectodermal dysplasia）在 hemizygous 男性表現明顯；女性可能（may）因 X-inactivation mosaicism 出現輕微異常，如正常 X 被選擇性失活處的 decreased sweating 或 reduced hair。p.303
• X 染色體有 1317 個已知基因，多數隨機失活；少數逃脫失活（Xp 約 27 個，包括 steroid sulfatase gene；Xq 26 個）。p.303

Revertant mosaicism（natural gene therapy）

• 以 back mutations、intragenic crossovers、mitotic gene conversion、second site mutations 等方式自然矯正異常；同一病人可有多種矯正事件。p.303
• 已描述的基因：EB 中的 keratin 14、laminin 332、collagen XVII、collagen VII、kindlin-1（FERMT1）；ichthyosis with confetti 中的 keratins 10 與 1。p.303
• Fig. 18-8：non-Herlitz junctional EB（COL17A1 雙 allele loss-of-function）病人，部分區域自發矯正，出現不起水疱的正常外觀皮膚。p.303
• 臨床意義取決於涉及細胞數、逆轉程度與發生時期；有人嘗試培養 reverted keratinocytes 移植；revertant skin punch grafting（LAMB3 矯正）已有成功報告；provirus-mediated gene correction of keratinocyte stem cells 已在一例嚴重 junctional EB 置換大量表皮。p.303

Epigenetic mosaicism

• Retrotransposons 等病毒 DNA 序列嵌入 nuclear DNA，經 methylation／demethylation 活化或沉默基因；可能與 tumorigenesis 有關，但尚未與任何遺傳性皮膚病相關。p.303

11. HLA Disease Association（HLA 與疾病相關）

• HLA region 位於 chromosome 6 短臂 6p21（MHC）；class I 三個經典 loci：HLA-A、HLA-B、HLA-Cw；class II 五個：HLA-DR、-DQ、-DP、-DM、-DO。p.303
• 腎臟與骨髓移植時盡量配對 HLA-A、-B、-DR loci。MHC class I 與 peptide 結合後活化 CD8+ T cells；class II 在 antigen-presenting cells 上呈現 peptide 給 CD4+ T helper cells。p.303
• 多數 MHC 相關疾病因 MHC 區域廣泛的 linkage disequilibrium，難以確定主要風險基因；近期研究支持常見 class I／II alleles 本身就造成許多關聯，如 psoriasis 的 HLA cw6。p.304
• 在 Han Chinese 與部分其他亞洲族群，HLA-B*1502 使 carbamazepine 引起 SJS／TEN 風險大幅增加（60- to 80-fold），因此高風險族群開始 carbamazepine 前，監管機構建議或要求篩檢 HLA-B*1502。p.304

Table 18-7，p.304。

12. Epigenetics（表觀遺傳學）

• Epigenetic effects：不改變 DNA 序列、但影響基因轉錄機率或程度的化學修飾（e.g. cytosine methylation、DNA 結合蛋白的改變）。p.304
• 哺乳類 DNA methylation 機制兩部分：DNA methyltransferases（建立並維持全基因體甲基化模式）與 methyl-CpG-binding proteins（掃描並解讀模式）；分析這些變化稱 epigenomics。p.304
• HLA-C promoter hypermethylation 被推測為 psoriasis 的 epigenetic marker。p.304
• DNA hypermethylation 透過阻止活化型轉錄因子結合、招來 repressor complexes 而促成（contributes to）基因沉默；在 melanoma 這些改變可能（may）影響 cell cycle control、apoptosis、invasion、metastasis、angiogenesis、immune recognition 等。p.304
• Epigenetic 特徵是否可遺傳仍未解決：diethylstilbestrol 暴露者孫代的癌症易感性可能與此有關，但未被證實；germ line epimutations 已見於 MLH1 hypermethylation 的 colorectal cancers，但跨世代遺傳風險未確立且可能很小。p.304
• 一生中 epigenetic mutations 可能比 DNA mutations 更常發生。p.304

13. Genetic Counseling（遺傳諮詢）

• NSGC 定義：幫助人們理解並適應遺傳因素對疾病的醫學、心理與家庭影響的過程。內容包括 (1) 解讀家族與病史評估發生／再發機率，(2) 遺傳、檢測、處置、預防、資源與研究的衛教，(3) 促進知情選擇與適應的諮商。p.305
• XLR 疾病（Fabry disease、X-linked ichthyosis、Wiskott-Aldrich syndrome、Menkes syndrome）病人的未患病兄弟，不必擔心子女患病或帶突變 allele。p.305
• NGS 的 incidental findings 或 variants of unknown significance：目前指引只在 "clinically actionable" 時才處理或告知。p.305
• Melanoma：家族特定的 CDKN2A、CDK4 突變，以及 MC1R、OCA2 風險 allele 有助諮詢。p.305

p.305

14. Prenatal Diagnosis（產前診斷）

p.305–306

• 1990 年代初起，fetal skin biopsy 逐漸被 DNA-based screening 取代。p.305
• 部分疾病（for some disorders）的較不侵入方法發展中：maternal circulation 中的 fetal DNA／RNA、three-dimensional ultrasonography。p.306
• 母親 mtDNA 突變：將母親的 nucleus 移入捐贈者健康粒線體的卵子再受精（three-parent families），2015 年英國國會通過。p.306

15. Gene Therapy & Editing（基因治療與編輯）

p.306–307

• Gene replacement therapy 系統已針對 lamellar ichthyosis 與 recessive forms of EB 等疾病發展105-46，多以源自病毒、可穩定整合入人類基因體的 vector 表現正常 cDNA。p.307
• DDEB 的 iPSC 模型：以 gene editing 處理突變 COL7A1 allele，使截短的突變蛋白被分解，讓正常 allele 發揮功能（ex vivo therapy 的 proof-of-concept）。p.307
• In vivo（直接給到皮膚）vs ex vivo（切片 → 培養 keratinocytes／fibroblasts → 處理 → 移植或注射回去）。皮膚是屏障組織，不利 in vivo，但因 liposome 等技術進展而並非無法克服；皮膚容易取得與切片，兩種策略都適合。p.307

p.307

siRNA 與 pachyonychia congenita

• siRNA 為 19–21 bp 的合成雙股 RNA，可序列專一地抑制基因；目標是選擇性沉默 dominant-negative 疾病（keratin disorders：EB simplex、pachyonychia congenita）的突變 allele。p.307
• Topical siRNA 主要障礙是快速分解與細胞吸收差；nanospheres、liposomes 可增加 siRNA 遞送；iontophoresis、sonophoresis、microneedling 等非病毒方法已被嘗試（have been attempted）用來增加細胞吸收。p.307
• PC：找到能專一沉默只差一個核苷酸的突變 K6a mRNA 的 siRNA（allele-specific）；FDA 核准在一位 PC 志願者做 double-blind split body phase 1b 試驗，結果成功；是第一個使用 mutation-specific gene silencing 的 in-human siRNA 試驗。p.307–308

16. Precision Medicine（精準醫療）

• 整合 GWAS、whole-exome sequencing、RNA-Seq、microarray、microbiome 與電子病歷資料，進入 Predictive、Preventive、Personalized、Participatory medicine：診斷分層到 genetic 與 epigenetic 層次並針對性治療，可望重新整理過去只依表型的疾病分類。p.308

17. McKee Supplement（McKee 病理補充）

Ichthyosis vulgaris

• McKee 也寫 ichthyosis vulgaris 為 autosomal semidominant108-26；incidence 1 : 250 到 1 : 1000 births。McKee p.53
• 病人可有一個或兩個 FLG 突變，突變狀態與嚴重度及超微結構相關；帶一個 heterozygous filaggrin 突變的父母可能無症狀，帶兩個突變的子女常呈典型 ichthyosis vulgaris108-26。McKee p.54
• Histology：mild to moderate orthohyperkeratosis，表皮可 acanthotic、atrophic 或正常；keratohyalin granules 減少程度與臨床嚴重度相關。McKee p.54

Revertant mosaicism in junctional EB

• Generalized intermediate junctional EB 常見小片不起水疱的皮膚，稱 revertant mosaicism（natural gene therapy），代表突變基因一個複本的自發矯正。McKee p.125

Hypomelanosis of Ito

• McKee：hypomelanosis of Ito（incontinentia pigmenti achromians）代表多種疾病背景下的 pigmentary mosaicism；出生時（較少在嬰兒期）出現 linear or whorled hypopigmentation，通常（但不一定）沿 Blaschko lines107-31。McKee p.1000
• 淋巴球或皮膚 fibroblasts 可測到多種染色體異常（X;17 translocation；trisomy 18、7、2、13 mosaicisms）；現在認為不是單一疾病，而是 genetic mosaicism 或 chimerism 造成的一群異質疾病的皮膚徵象。McKee p.1001
• Histology：basal layer 黑色素減少（keratinocytes 與 melanocytes 皆減少），Masson-Fontana 染色易評估；melanocyte 數目減少似乎不是特徵，但偶有報告。與 incontinentia pigmenti 的區別：hypomelanosis of Ito 的 papillary dermis 沒有 melanophages。McKee p.1001

Incontinentia pigmenti

• X-linked dominant；女性明顯居多（超過 37 : 1），因男性通常死於子宮內。McKee p.706
• 女性表型多變，為 X-chromosome lyonization 造成的 mosaicism；罕見父傳女。男性病例多數合併 Klinefelter syndrome；正常 XY 男性只有極少數因 somatic mosaicism 而發病。McKee p.706–707

Linear Darier disease

• 沿 Blaschko lines 分布的 grouped keratotic papules，雖可見於廣泛年齡，多數病人在 third or fourth decade，無 Darier disease 家族史；有一派認為許多（many, if not all）病例是 genetic mosaicism 造成的 localized Darier disease。McKee p.194

18. Related: Blaschko-pattern vs Flexural Pigmentation（相關鑑別）

• Dowling-Degos disease（synonym：reticular pigmented anomaly of the flexures）：rare AD genodermatosis，KRT5 突變；多數小的對稱 brown-gray macules 通常在 third or fourth decade 從 groin 與 axillae 開始，再擴及其他皺褶、頸、軀幹與手臂，並有 comedo-like follicular papules 與 pitted perioral acneiform scars107-31。p.1354（ch77）