Ch.75 Albinism and Other Genetic Disorders of Pigmentation 白化症與其他遺傳性色素疾病

1. Overview & Classification（概論與分類）

• Albinism 的特徵是皮膚、毛髮與眼睛（或只有眼睛）色素減少，分兩大類：p.1309
  • Nonsyndromic albinism：症狀限於黑色素合成障礙（皮膚、毛髮色素減少，以及 iris 色素減少、nystagmus、視力受損、foveal hypoplasia 等眼部變化）。
  • Syndromic albinism：Hermansky-Pudlak syndrome（HPS）、Chediak-Higashi syndrome（CHS）、Griscelli syndrome（GS），另有 bleeding diathesis、lung fibrosis、immunodeficiency 等非色素症狀。
• 本章另涵蓋其他先天性色素疾病：piebaldism、Waardenburg syndrome，以及 reticular pigmentary disorders（DSH、DUH、reticulate acropigmentation of Kitamura、Dowling-Degos disease）；incontinentia pigmenti 也在本章討論。p.1309p.1319
• McKee：albinism 是一群 autosomal recessive 疾病，黑色素生成缺乏或減少，但 melanocyte 總數沒有減少；至少已找到 15 種相關基因突變。McKee p.994
• McKee：所有 albinism 中，發育中的眼睛缺乏黑色素造成 fovea hypoplasia 與 optic nerve 異常走向（abnormal routing），因此病人都有程度不一的 strabismus、nystagmus 與視力下降。McKee p.994

2. Oculocutaneous Albinism（OCA，眼皮膚白化症）

Epidemiology & Genetics（流行病學與基因）

• OCA 是罕見遺傳病，autosomal recessive；目前已知 7 型。除 OCA5（致病基因尚未找到）外，其餘致病基因都與 melanin biosynthesis 或 melanocyte／前驅細胞遷移有關。p.1309
• 整體盛行率約 1:10,000 to 20,000；各型發生率依地區與族群不同，部分型別因 founder effect 在特定地區較常見。p.1309（McKee 寫約 1:17,000。McKee p.994）

Table 75-1，p.1310（OMIM 編號略）。

OCA1（TYR）

• OCA1 似乎是 non-Hispanic white、Chinese、Japanese 病人中最常見的 albinism 類型；分 4 個亞型：OCA1A、OCA1B、OCA1TS（temperature sensitive）、OCA1MP（minimal pigment）。p.1310
• OCA1A（classic tyrosinase-negative OCA）：皮膚、毛髮、眼睛完全無法合成黑色素；出生即白髮、白皮膚、藍眼，長大也不變，各族群、各年齡表現相同。p.1310
  • 頭髮可能因日曬或洗髮精使毛髮蛋白變性而略帶黃色。
  • Irides 半透明，早期呈粉紅色，之後常轉為 gray-blue。
  • 皮膚不會出現色素性病灶，但可有 amelanotic nevi；皮膚與 hair bulb 的 melanocyte 構造正常。
• OCA1B：表現從毛髮少量色素到接近正常都有。多數出生時色素很少或沒有，在 first or second decade 才逐漸長出黑色素（部分在出生第一年內）；頭髮先變淡黃／金色（residual pheomelanin），青春期與成年後可轉為深金或棕色。許多人曬太陽可曬黑，但更常見的是曬傷而不曬黑；長出色素後會出現 nevi、freckles、lentigines。p.1310
• OCA1TS：特定 TYR 突變產生 thermolabile 酵素，活性在 37°C 下降、在約 31°C 至少部分保留 → 體溫較低的四肢有色素：手臂與腿毛有色素，頭皮與腋毛仍白或微黃；皮膚仍白、不會曬黑。p.1310
• OCA1MP：沒有 eumelanogenesis，只有 pheomelanogenesis；白皮膚白髮、視力嚴重受損，類似 OCA1A，但會長一些 freckles。p.1310
• Pathogenesis：tyrosinase 功能喪失；多數病人是 compound heterozygotes。OCA1A 完全沒有 TYR 活性，OCA1B 保留少量活性；所有 nonsense 與 frameshift 突變都造成活性完全喪失；部分 missense 突變保留殘餘活性，因此 OCA1B 與 OCA1TS 可能由這類 missense 突變造成（likely）。p.1312

OCA2（OCA2／P gene）

• 全世界都有，但在 African、African American 與部分 Native American 族群稍微較常見。p.1310
• African／African American：頭髮出生時黃色並終生維持（顏色可能變深）；皮膚出生時 creamy-white，之後變化不大，不會曬黑，但常長出 pigmented nevi、lentigines、freckles；irides blue-gray 或淡棕。p.1310
• White／Asian：毛髮色素從極少到中等；皮膚 creamy-white，曬黑能力不一；日後可能出現 nevi、lentigines，反覆日曬處有 freckles；頭髮可能在前 2 個或更多個十年慢慢變深。p.1310–1311
• Pathogenesis：OCA2（P）基因位於 15q，似乎主要減少 eumelanin 合成，對 pheomelanin 影響較小；OCA2 蛋白有 12 個 transmembrane domains，可能調控 melanosome pH（P protein 缺乏小鼠的 melanosome 不呈酸性）。p.1312–1313
• Sub-Saharan Africa：單一 2.7-kb deletion 佔 mutant OCA2 alleles 的 60% to 90%（提示（suggesting）共同 founder）；估計佔 African Americans mutant alleles 的 25% to 50%。p.1312

OCA3–OCA7

Diagnosis & Differential diagnosis（診斷與鑑別）

• 過去以 DOPA staining 分 tyrosinase-positive／negative OCA，但只能區分 OCA1A 與非 OCA1A，現在很少使用；各型表現重疊大，確診需 genetic analysis。p.1313
• 約 20% 病人在已知 albinism 基因中找不到突變。p.1313
• 合併 bleeding diathesis、interstitial pneumonia、immunodeficiency 或 neurologic defects 時，提示 syndromic OCA。p.1314
• Prader-Willi syndrome 與 Angelman syndrome 因 15q（含 OCA2 基因）缺失，有時合併 OCA2 症狀。p.1314
• Phenylketonuria、histidinemia、homocystinuria、selenium deficiency、copper deficiency、kwashiorkor 可能出現皮膚毛髮色素減少，可由伴隨症狀區分。p.1314

Management & Prognosis（處置與預後）

• 目前沒有 curative treatment；早期診斷以便早期介入。皮膚：防曬衣物與規律擦防曬，預防 sunburn、繼發皮膚變化並降低日後皮膚癌風險；成人建議定期皮膚癌檢查，尤其色素減少嚴重者。p.1314
• 眼睛：mandatory 早期轉介眼科（矯正眼鏡、strabismus 與 nystagmus 手術）；深色太陽眼鏡可能減輕 photophobia。家族中找到致病突變後可做 prenatal diagnosis。p.1314
• 除 OCA1A 外，皮膚毛髮色素減少隨年齡傾向改善；視力受損一般不會惡化，可能隨年齡逐漸改善。p.1314
• OCA 有報告皮膚癌風險增加，尤其 squamous cell carcinoma 與 basal cell carcinoma；melanoma 發生率因缺乏大型研究而有爭議，但一般認為比一般人高111-10。Melanin 是清除 free radicals 的 scavenger，缺乏時 melanoma、SCC、BCC 風險上升。p.1314
• 壽命可能與一般人相近，但多項流行病學研究顯示 albino 族群集中在較年輕年齡層；一項非洲 albino 皮膚癌病人的回溯調查顯示，主要因經費不足與就醫困難而延遲就診，導致疾病較晚期；死亡率可能較高（需更多資料）；非洲 albino 族群也面臨社會污名與歧視。p.1314

McKee 補充（臨床與組織）

• McKee：最常見的是 type IA 與 type II；並寫 type II（tyrosinase positive）是最常見的 OCA（Fitzpatrick 則寫 OCA1 似乎是 white、Chinese、Japanese 病人中最常見）。McKee p.994–995
• McKee：type IA 盛行率 1 in 40,000，黑人非常罕見；日曬造成嚴重皮膚傷害，增加 BCC、SCC 與（罕見）melanoma 風險。Type IB（yellow mutant）在美國 Amish 社群似乎較常見，視力較 IA 好、皮膚癌發生率較低。McKee p.995
• McKee：type III 也稱 red（rufous）OCA，主要見於非洲與 New Guinea；type IV 主要見於非洲或日本血統病人，臨床上無法與 type II 區分。McKee p.996
• McKee 與 Fitzpatrick 基因位置寫法不同：OCA2 寫 15q11-q12、MATP（SLC45A2）寫 5p13.3。McKee p.995–996
• Histology（各型 OCA）：表皮與毛囊黑色素減少或完全消失（依類型而定），melanocytes 正常；超微結構下 melanocytes 與 melanosomes 都沒有缺陷。McKee p.995–996

3. Ocular Albinism（OA，眼白化症）

• 以眼睛色素減少與視覺障礙為特徵；最常見的是 X-linked OA（OA1），但 OA 也包含合併 sensorineural deafness、上頜骨先天畸形等眼外症狀的異質性疾病。p.1314–1315
• 皮膚毛髮色素減少只見於部分人，通常輕微、不如 OCA 明顯；理論上沒有皮膚色素減少，但部分人和未患病的男性手足相比膚色、髮色略淡。p.1315
• OA1 臨床：retinal pigment epithelium 與 iris 色素減少、nystagmus、photophobia、視力受損、foveal hypoplasia；visual evoked potential 可見 chiasm 處 optic nerve misrouting。眼部表現與 OCA 大幅重疊。p.1315
• 盛行率：Danish 1:60,000、U.S. 1:50,000。p.1315
• Pathogenesis：GPR143（G-protein–coupled receptor 143）缺陷，參與 melanosome biogenesis，經活化 MITF 調控 melanosome 大小與數目；EM 見 melanosome 數目減少但體積變大。（內文寫 Xp.22.2，Table 75-1 寫 Xp22.3。）p.1315p.1310
• Diagnosis：皮膚毛髮沒有色素減少即可排除 OCA；但淺膚色金髮的白人不易判斷，可能需 GPR143 與 OCA 基因檢測。p.1315
• Course：可能為非進行性；視力通常終生穩定，有時到成年前逐漸改善；nystagmus 傾向改善但不太可能消失。處置為早期轉介眼科、矯正眼鏡、深色太陽眼鏡，部分人選擇 strabismus／nystagmus 手術。p.1315

4. Hermansky-Pudlak Syndrome（HPS）

• 罕見 autosomal recessive：OCA ＋ platelet storage pool deficiency 造成的 bleeding diathesis ＋ 組織中 ceroid 堆積。p.1315
• 一般族群盛行率 1:500,000 to 1:1,000,000；Puerto Rico 盛行率最高，約 1 in 1800 患病、1 in 22 為 carrier，幾乎都是 type 1 或 type 3；非 Puerto Rico 族群中，HPS1 在日本與中國是相對常見的 albinism 類型。p.1315–1316
• 目前已知 10 型。EM 下血小板沒有 dense granules 是 gold standard 診斷依據。p.1316

Clinical features（臨床）

• 不同程度的色素減少、視力受損、出血傾向。p.1316
• HPS1 與 HPS4：中年以後（at-a-glance 寫 older than age 30 years）常出現致命症狀：interstitial pneumonia、類似 Crohn disease 的 granulomatous colitis，罕見 cardiomyopathy；兩型影響同一複合體，表現相同、臨床無法區分。p.1315–1316
• HPS3、HPS5、HPS6：表現相對輕微，沒有 pneumonia 與 colitis。p.1316
• HPS2 與 HPS10：immunodeficiency，以及 lymphocyte 與 macrophage 失控活化導致 hemophagocytic syndrome。p.1316

Pathogenesis（機轉）

p.1316–1317；HPS 為 lysosome-related organelles 異常，影響 melanosome 相關蛋白、platelet dense granules 與 lysosomes 的膜運輸。

Diagnosis / DDx / Treatment（診斷、鑑別與治療）

• 臨床診斷靠 EM 下缺乏 platelet dense granules；HPS1 與 HPS4 等臨床無法區分，確診需基因檢測。p.1317
• DDx：nonsyndromic OCA（只有色素減少與視力受損）、CHS（silvery hair、反覆化膿感染、致命 hemophagocytic syndrome「accelerated phase」；PMN 內大顆粒具診斷性）。p.1317
• Pulmonary fibrosis 曾用 pirfenidone、corticosteroid、immunosuppressants，但療效仍有爭議；infliximab 與 G-CSF 被認為分別對 colitis 與 neutropenia／immune deficiency 有效；嚴重 colitis 可能需 colectomy；HPS2 可能需 HSCT 以預防 hemophagocytic syndrome。p.1317
• 色素減少傾向隨年齡改善；視力受損通常不惡化；HPS1 是最常見的 HPS 亞型，其預後取決於 interstitial pneumonia。p.1317

McKee 補充

• McKee：partial tyrosinase-positive OCA；ceroid 堆積在 macrophage 細胞質，見於皮膚與肺等器官；pulmonary fibrosis 是常見併發症並導致死亡；另有反覆感染、granulomatous colitis、較罕見的腎衰竭。其他皮膚表現：trichomegaly、dysplastic nevi、actinic keratoses、BCC、類似 acanthosis nigricans 的病灶。主要見於 Puerto Rico 與 Ashkenazi Jewish 族群，歐洲極少見。McKee p.996
• McKee 列 HPS1–HPS8 共 8 型，另有 AP3D1 突變、表現 immunodeficiency 與 seizures 的一型（Fitzpatrick 為 10 型）。McKee p.996
• Histology：與其他 OCA 相似，表皮與毛囊黑色素減少。McKee p.996

5. Griscelli Syndrome（GS）

• 罕見 autosomal recessive：皮膚毛髮色素減少、silvery hair，光學顯微鏡下 hair shaft 內有大塊色素團。p.1317

Table 75-2，p.1316；p.1317。

• 機轉：三者在 melanocyte 中形成複合體，把 melanosome 連到 actin network，負責在 melanocyte 周邊運送 melanosome：MYO5A 沿 actin 移動、MLPH 連接 RAB27A 與 MYO5A、RAB27A 連接 melanosome。p.1317–1318
• MYO5A 與神經發育相關，故缺陷可造成嚴重神經退化；腦組織中有一種 transcript variant 不含 exon-F，MYO5A exon-F homozygous deletion 的病人表現與 GS3 相同（只有色素減少）。p.1318
• RAB27A 也參與 CD8+ T cell 釋放 lytic granules → 缺陷造成 immunodeficiency 與致命 hemophagocytic syndrome。p.1318
• Diagnosis：hair shaft 大塊色素團具診斷性，基因檢測確診。DDx：GS3 以 hair shaft 色素團與 nonsyndromic OCA 區分，GS2 也可依此與 CHS 區分；CHS 周邊血抹片可見 PMN（及部分 lymphocytes）內 giant inclusion bodies；HPS2、HPS10 也有色素減少合併免疫缺陷，但 HPS 在 EM 下缺乏 platelet dense granules。p.1318
• Treatment／Prognosis：神經症狀目前沒有 curative treatment，復健可減輕；stem cell bone marrow transplantation 是唯一能治癒血液與免疫異常的方法。文獻中多數 GS1、GS2 病人在 10 歲前死亡；也有 21 歲與 24 歲、只有色素稀釋的健康 GS3 病人報告。p.1318

McKee 補充

• McKee：其他表現有 hepatosplenomegaly、pancytopenia、hypoproteinemia、hypofibrinogenemia、hypertriglyceridemia；多數臨床表現出現在 4 months 到 4 years 之間；GS2 若未早期骨髓移植，死亡是必然的。McKee p.997
• Histology：皮膚切片中 basal melanocytes 有黑色素、但 keratinocytes 沒有；hair shaft 內不規則黑色素團，尤其在 medulla。McKee p.997
• 偏光鏡檢 hair shaft：GS 與 CHS 都可見大於正常的黑色素顆粒；CHS 顆粒分布均勻、明亮多彩（polychromatic）；GS 顆粒更大、更不規則，傾向聚集在 medulla 附近，呈白色。McKee p.997
• Elejalde syndrome（neuroectodermal melanolysosomal syndrome）可能是 GS1 的變異型：色素減少、silvery hair、嚴重神經障礙，但沒有免疫異常。McKee p.998

6. Chediak-Higashi Syndrome（CHS）

• 罕見 autosomal recessive：皮膚與眼睛色素減少、silvery or metallic colored hair、immunodeficiency、使人衰弱的神經異常；目前報告不到 500 例。p.1318
• 血液抹片 PMN 內的大顆粒具診斷性，hair shaft 也可見色素團。p.1318
• 約 90% 病人發生 lymphoproliferative syndrome，即 “accelerated phase”，傾向致命。p.1318
• 神經表現：low IQ、cerebellar ataxia、peripheral neuropathy，在兒童或青少年期出現並傾向逐漸進展；曾有兩兄弟帶 LYST 突變，只有緩慢進展的神經症狀而沒有色素減少。p.1318
• Gene：LYST（lysosomal trafficking regulator，又稱 CHS1），位於 1q42.3。EM：大型 melanosomes 堆積在細胞質周邊，無法轉移給鄰近 keratinocytes；peroxidase-positive large inclusion bodies 見於 PMN，偶見於 lymphocytes，是特徵性表現；神經異常可能來自神經元與 glial cell 的 lysosome 功能障礙。p.1318–1319
• DDx：nonsyndromic OCA（沒有免疫缺陷或神經異常）；HPS2、HPS10（neutropenia 與免疫缺陷）；GS（症狀相似，但 PMN 內沒有大型 inclusion bodies）；HPS 缺乏 platelet dense granules。p.1319
• Treatment：HSCT 是血液與免疫異常唯一的治療；多數病人需要 HSCT，否則在 first decade 早期死亡。症狀輕微或未進入 accelerated phase 者可能長期存活，但可能出現平衡喪失、行走困難、peripheral neuropathy 等神經異常。p.1319

McKee 補充

• McKee：partial OCA、嚴重免疫失調造成反覆細菌感染、出血傾向、進行性神經失調（尤其 peripheral neuropathy）、嚴重 periodontitis；許多細胞（melanocytes、myeloid cells、lymphocytes）含 peroxidase-positive giant granules。McKee p.996
• McKee：多數病人在兒童早期死於細菌感染或 accelerated phase（lymphocytes 與 histiocytes 瀰漫浸潤肝、脾、淋巴結、骨髓）；約 10% 存活到成年，但通常死於進行性神經疾病。骨髓移植可預防反覆感染與 accelerated phase，但無法預防神經退化。McKee p.996–997
• McKee：反覆感染源自 chemotaxis 受損與 NK cell 功能異常；CHS 與 HPS 都被視為 vesicle formation and trafficking 疾病。McKee p.997
• Histology：表皮與毛囊黑色素明顯減少，可見 giant melanosomes（由融合與吞噬形成的 giant lysosomes）；Langerhans cells 也曾見巨大細胞質顆粒。McKee p.997

整理自 p.1316–1319。

7. Incontinentia Pigmenti（IP，色素失調症）

• 罕見多器官遺傳病，X-linked dominant 遺傳106-46；從嬰兒到成人有各種皮膚病灶，並有 eye、CNS、musculoskeletal 異常。皮膚病灶（erythema、vesicle、hyperkeratotic papule、hyperpigmentation）通常自行癒合，留下 focal hypopigmentation、scarring 或 alopecia；但眼與 CNS 病變可能嚴重影響視力與生命。p.1319

Cutaneous stages（皮膚分期）

皮膚病灶依臨床分 4 期，依序為 vesiculobullous → verrucous → hyperpigmentation → 色素消退後可能留下 hypopigmentation／atrophic scar106-46 113-23：p.1319–1320

• Stage I 與 II 的疹子常因急性病毒感染惡化；不同類型的疹子可同時存在，因此各期不一定能清楚區分。p.1320
• Eye：36% to 77% 病人有眼部異常（retinal detachment、retinal hemorrhage、strabismus、nystagmus、uveitis）。CNS：seizure、mental retardation、hemiplegia、spasticity、cerebellar ataxia，部分可能致命。p.1320

Etiology & Pathogenesis（病因與機轉）

• 致病基因 IKBKG（inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells, kinase gamma）；80% 病人帶有含 exons 4 to 10 的 11.7-kb deletion，使 nuclear factor κB 功能完全喪失106-46；帶異常 IKBKG 的細胞對 proapoptotic stimuli 非常敏感、容易凋亡。p.1320
• 同書 Ch131 數字不同：約 80%（About 80%）的 IP 由 IKBKG 突變造成，約 75%（About 75%）病人有 common 11.7-kb deletion of exons 4 to 10。p.2387（ch131）
• 基因位置：本章原文寫 Xp28；同書 ch77 寫 Xq28p.1352（ch77）；McKee 寫 IKBKG 又稱 NEMO（NF-κB gene modulator，參與抑制 TNF-induced apoptosis）106-46，linkage 位於 X 染色體長臂 Xq11（IP1）與 Xq28（IP2）。p.1320McKee p.708
• 水疱病灶有大量 eosinophils；病灶中 eosinophil-specific chemokine eotaxin 表現上升，keratinocyte 的 eotaxin 可由 IL-1α 誘導（in vitro）；eotaxin 過度表現似乎參與 eosinophil 浸潤與 IP 致病，eosinophil 浸潤機制可能導致眼部 fibrovascular proliferation。CNS 病變機轉未定，似乎與皮膚相同，以凋亡與後續發炎為主。p.1320
• Male IP：帶異常 IKBKG 的男性胎兒預期會流產，新生兒預期比例為未患病女性、患病女性、未患病男性各 33%；但已報告超過 100 位男性病人（佔所有 IP 6.1%）。可能機轉：hypomorphic mutations、47,XXY karyotype、somatic mosaicism；男女臨床病理特徵似乎相似。p.1320
• McKee：女性明顯居多（超過 37:1），因患病男性通常死於子宮內；倖存男性多數合併 Klinefelter syndrome。McKee p.706–707

Diagnosis / DDx / Management（診斷、鑑別與處置）

• Landy and Donnai（1993）診斷標準：major criterion 為嬰兒到成人期出現的皮膚病灶；minor criteria 為 dental、hair、nail、retinal 異常。Mimic（原文拼法）等人建議修訂：至少 1 個皮膚病灶列為 major criteria 之一，與 CNS 異常、多次男胎流產、典型皮膚組織學並列；IKBKG 基因檢測有助確診。p.1320–1321
• DDx：stage I、II 要與 herpes simplex、impetigo、wart、molluscum contagiosum、epidermolysis bullosa 區分；後期要與 nonspecific postinflammatory pigmentation、hypomelanosis of Ito、vitiligo、Naegeli syndrome 區分。p.1321
• McKee：hypomelanosis of Ito（incontinentia pigmenti achromians）只有皮膚色素變化，沒有水疱或疣狀病灶；toxic erythema of the neonate 沒有 spongiosis，可與 IP 區分。McKee p.709
• 皮膚病灶傾向自癒，但可能留下疤痕或掉髮；可能有繼發感染與強烈發炎（尤其 stage I），需依皮膚狀況局部治療。眼與 CNS 異常可能導致失明與死亡；目前沒有 curative treatment，需定期追蹤眼與 CNS 以便早期介入。p.1321
• McKee 補充：晚期偶見疼痛的 subungual verrucous nodules（組織同 subungual keratoacanthoma）；牙齒異常包括 hypodontia、conical teeth；最具特徵的眼部變化為 strabismus、microphthalmos、cataract、optic atrophy，retinal detachment 合併 fibrovascular retrolental membrane 是最常見眼內異常。McKee p.708–709

8. Piebaldism（斑駁症）

• 罕見 autosomal dominant，先天白斑，源自胚胎期 melanoblast migration 障礙。p.1321
• Clinical：congenital white forelock、散在色素減少斑、前額三角形白斑；前額、胸、腹、四肢為典型部位。白斑因沒有 melanocytes 而完全脫色，常明顯對稱。p.1321
• 90% 病人有 diamond-shaped white forelock；白斑內可有色素島，邊緣也常色素沉著；有時伴有類似 café-au-lait spots 的色素斑；病灶分布終生不變，家族內嚴重度差異大。p.1321
• Pathogenesis：KIT 突變。Melanoblast 早期發育需要 epidermal keratinocytes 表現的 stem cell factor（SCF，c-KIT ligand）與 melanoblast 上的 c-KIT；突變使 melanoblast 無法從 neural crest 遷移到皮膚。腹側離背側 neural crest 最遠，比背側更常受影響。另有 SNAI2（zinc finger transcription factor）突變致病的報告。p.1321
• Diagnosis：通常臨床即可診斷（胸、腹、四肢完全脫色、特徵性 white forelock、家族史）；白斑切片無黑色素也無 melanocytes；找到 c-KIT 突變即確診。p.1321
• DDx：vitiligo、Vogt-Koyanagi-Harada disease、nevus depigmentosus、hypomelanosis of Ito、tuberous sclerosis、Waardenburg syndrome。p.1321–1322
• Course：分布、大小、形狀通常終生不變；但部分病人日曬後（尤其前額白斑）長出 repigmentation islands；也有典型 piebaldism 但進行性脫色的報告。有 epidermal transplantation 的報告，但尚無確立的處置策略。p.1322

McKee 補充

• McKee：過去稱 “partial albinism”，此名稱已不被接受，因 piebaldism 不被視為 albinism 的變異型；各族群、男女發生率相同；手、腳與背部通常不受影響；90% 有 white forelock，可能是唯一表現；café-au-lait spots 常見。McKee p.998
• McKee：KIT 位於 4q11-q12；沒有 KIT 突變者部分有 SLUG（chromosome 8）缺失。Histology：病灶通常完全沒有 melanocytes（超微結構證實），病灶與正常皮膚交界可見異常 melanocytes。McKee p.998–999

9. Waardenburg Syndrome & Tietz Syndrome

• Waardenburg syndrome（WS）於 1951 年首次報告：先天色素異常（包括白斑）合併 sensorineural deafness；依臨床與基因分 4 型；與 Tietz syndrome 大多為 autosomal dominant。p.1322
• 色素異常包括白斑，偶有 mottled 或 speckled pattern。p.1322
• WS1：white forelock、iris 色素異常、congenital sensorineural deafness、dystopia canthorum 常見105-15；有時合併 depigmented macules、synophrys、broad nasal root、nose hypoplasia。p.1322
• WS2：與 WS1 相似，但沒有 dystopia canthorum 與臉部異常；WS3：另有 axial 與 limb musculoskeletal anomalies；WS4：white forelock、isochromatic irides，另有 Hirschsprung disease（新生兒腸阻塞、megacolon）。p.1322–1323

Table 75-3，p.1322（OMIM 編號略）。

Pathogenesis（機轉）

• WS1 與 WS3：PAX3 loss-of-function；PAX3 是調控 MITF 表現的 transcription factor，胚胎早期影響源自 neural crest 的細胞。MITF 是 melanogenesis 的核心，並經 Bcl2 維持 melanocyte 存活；MITF 缺陷造成 WS1、WS3 的色素與聽力症狀。p.1323
• WS2：基因異質；MITF 突變見於 89.6% WS2；MITF 屬 Myc supergene family，為 basic helix-loop-helix leucine zipper 結構。另有 SNAI2、SOX10 與 1p、8p23 兩個 loci。p.1323
• WS4：EDNRB、EDN3、SOX10；EDNRB 與其 ligand EDN3 的交互作用對腸道神經節神經元與 melanocytes 的胚胎發育不可或缺。SOX10 突變造成中樞與周邊神經 myelination 缺陷，可造成嚴重的 PCWH（peripheral demyelinating neuropathy, central dysmyelinating leukodystrophy, Waardenburg syndrome, Hirschsprung disease）。p.1323

Diagnosis（Table 75-4）

Table 75-4，p.1323：診斷需 2 major 或 1 major ＋ 2 minor criteria。

• Management：防曬很重要；WS4 需手術處理 aganglionic bowel segment；確立診斷有助早期發現聽力喪失並介入。p.1323

Tietz syndrome

• 由特定 MITF 突變（Asn210Lys、Arg217del）造成；色素減少為瀰漫性、類似 OCA2，而不是 WS2 的斑塊狀；兩種突變都有嚴重聽力喪失；被認為具 dominant-negative effect，因此雖與 WS2 同一基因，表現不同。p.1323

McKee 補充

• McKee：WS 是異質性、常但不一定 autosomal dominant 的疾病；dystopia canthorum 定義為兩眼內眥距離增加。色素減少斑見於約 20% 病人，出生即有、傾向終生不變；部分沒有 white forelock 的病人於成年早期提早白髮。McKee p.999
• McKee：type II 可能有神經異常、耳聾傾向更常見；type III（Klein-Waardenburg）有上肢先天肌肉骨骼異常（flexion contractures、muscle hypoplasia）；type IV（Shah-Waardenburg）沒有 dystopia canthorum，合併 Hirschsprung disease。McKee p.999
• McKee 與 Fitzpatrick 不同處：McKee 寫 PAX3 位於 2q37（Fitzpatrick 寫 2q35）；MITF 與 SOX10 合計約佔 WS2 的 30%（Fitzpatrick 寫 MITF 佔 89.6%）。McKee p.999p.1323
• Histology：各型的色素減少斑都可見表皮 melanocytes 消失或減少。McKee p.999

10. Reticulate Pigment Disorders（網狀色素疾病）

• 本章包含 DSH、DUH、RAK、DDD 四種：都是網狀色素表型的遺傳病，大多為 autosomal dominant，可用基因分析區分；部分疾病有時合併皮膚以外的異常。p.1324

Table 75-5，p.1327（OMIM 編號略；ND = not determined）。

Dyschromatosis symmetrica hereditaria（DSH）

• 又稱 reticulate acropigmentation of Dohi；autosomal dominant；四肢背側混合色素沉著與色素減少斑，臉部 freckle-like macules；通常在嬰兒期或兒童早期出現。p.1324
• 通常沒有併發症；但特定 ADAR1 突變 Gly1007Arg 曾報告嚴重神經疾病（dystonia、mental deterioration、brain calcification），神經併發症非常罕見。p.1324–1325
• 主要報告於 East Asia，但各族群都有。色素減少區的 melanocyte 數目明顯低於正常皮膚，且有 degenerative vacuolation（提示 apoptosis）。p.1324–1325
• Gene：heterozygous ADAR1（RNA-specific adenosine deaminase，dsRNA 的 adenosine-to-inosine editing）；ADAR1 是先天抗病毒反應的重要調節者；haploinsufficiency 造成 DSH，機轉未明。p.1325
• Diagnosis：混合斑只在四肢背側、不在軀幹具特徵；找到 ADAR1 突變即確診。p.1325
• DDx：DUH（全身）、RAK（手掌 pits、沒有色素減少斑）、DDD（皺褶處小型角化深棕色丘疹，進行性）。p.1325
• Course：皮膚病灶通常在青春期前停止擴散並持續終生；自正常色素區移植皮膚到白斑區曾有良好結果報告。p.1325
• McKee：autosomal dominant 或（較少見）recessive；以手背、前臂、足背為主，臉部可受侵犯；主要見於日本與中國病人；ADAR1 位於 1q21–22，已報告超過 100 種突變。Histology：色素減少斑無黑色素、EM 下 melanocytes 異常；色素沉著區基底層黑色素增加，EM 下 melanocyte 數目增加。McKee p.1007–1008

Dyschromatosis universalis hereditaria（DUH）

• 無症狀、大小形狀不規則的色素減少與色素沉著斑，全身性分布於軀幹與四肢，有時臉部；通常早年出現；曾報告毛髮與指甲異常，可能合併 dermal connective tissue、nerve tissue 或其他系統異常；最常報告於 East Asia（日本、中國）。p.1325
• Histology：表皮基底層有色素、papillary dermis 有 pigmentary incontinence、上真皮有一些 melanophages 與 lymphocytes → DUH 不是 melanocyte 數目的疾病。p.1325
• 3 亞型：DUH1 autosomal dominant（6q24.2-q25.2）；DUH2 內文寫 autosomal recessive（12q21-q23；Table 75-5 遺傳方式列 ND）；DUH3 為 ABCB6（2q35）heterozygous 突變。臨床容易診斷，但亞型分類有時困難，基因分析有幫助。p.1325p.1327

Reticulate acropigmentation of Kitamura（RAK）

• 通常 autosomal dominant、高 penetrance；1953 年首次報告。典型為四肢背側 angulate reticulate hyperpigmentation；手掌、腳掌有 punctate pits 與 epidermal rete ridge pattern 中斷；從不出現色素減少斑。在第一或第二個十年出現並持續終生；主要報告於日本，也見於中東、歐洲、拉丁美洲。p.1325
• Histology：色素斑 hyperkeratosis 無 parakeratosis、rete ridges 輕度延長、上真皮少量發炎細胞；Fontana-Masson 下 hypermelanosis 主要在下層表皮，上真皮沒有明顯 pigment incontinence；基底層 melanocyte 數目增加。EM：keratinocyte 內 melanosomes 明顯增加，多數形成 melanosome complexes（周邊正常皮膚沒有）。p.1326
• Gene：heterozygous ADAM10 突變。診斷：四肢背側網狀色素沉著、沒有色素減少斑，加上掌蹠 punctate pits，有助診斷；找到 ADAM10 突變可確診。p.1326
• McKee：第一、二個十年出現，手足背輕微凹陷的網狀色素斑，逐漸擴及近端肢體與軀幹；另有 facial pits、dermatoglyphics 中斷、部分禿髮，罕見 plantar keratoderma；中年後停止進展；過去被視為 DDD 光譜，但 ADAM10 與 DDD 基因無關，且未找到 KRT5 突變。Histology：rete ridges 輕度延長、尖端有色素、輕微 hyperkeratosis、極少發炎、沒有 pigment incontinence；melanocytes 看似輕度增加，可見 giant melanosomes 與 melanosome complexes。與 DDD 相比，RAK 變化較細微、不侵犯毛囊。McKee p.1005–1006

Dowling-Degos disease（DDD）

• Autosomal dominant，網狀色素沉著且為進行性；青春期後出現小型、角化、深棕色丘疹，主要侵犯皺褶處與大皮膚皺褶（flexures and great skin folds）107-31；也曾報告 pitted perioral acneiform scars，以及生殖器與肛周網狀色素病灶；病人通常沒有毛髮或指甲異常。p.1326
• Histology：細枝狀、filiform 的表皮 rete ridges 向下生長，尖端黑色素集中。p.1326
• Genetics：DDD1 KRT5（12q13）heterozygous 突變；DDD2 POFUT1（20q11）；DDD3 內文寫定位於 17p33.3（Table 75-5 寫 17q21.3-q22）；DDD4 POGLUT1（3q13）。據報告 POFUT1 與 POGLUT1 的產物都在 Notch receptor signaling 中扮演重要角色。p.1326p.1327
• Diagnosis：進行性網狀色素沉著，主要在皺褶處，有時較廣泛；各型致病基因不同，基因分析有助鑑別。p.1326–1327
• McKee：1–2 mm 色素斑呈網狀或融合，好發腋下、肘窩、乳房下、頸部、鼠蹊，也可侵犯外陰（有時為唯一表現）；另有 comedone-like lesions（dark dot follicles）、毛囊角化丘疹、口周凹陷疤；通常於青春期或成年早期出現，女性較多。McKee p.1004
• McKee histology：類似 adenoid seborrheic keratosis；表皮與毛囊壁長出細長、filiform、有色素且彼此相連的上皮條索，毛囊漏斗部擴張；Galli-Galli disease 臨床相同，但組織見 suprabasal nondyskeratotic acantholysis。KRT5 突變主要為年輕成人的皺褶型，POFUT1 較廣泛，POGLUT1 主要侵犯非皺褶處且可能有 focal acantholysis。McKee p.1004