Ch.131 Ectodermal Dysplasias 外胚層發育不良

1. Definition & Diagnostic Approach（定義與診斷流程）

• Ectodermal dysplasias（EDs）是一群複雜且異質性高的遺傳疾病，共同點是 至少 2 種典型源自胚胎 ectoderm 的主要構造（hair、teeth、nails、sweat glands 與其他 eccrine／sebaceous glands）發育缺陷110-50。只影響一種 ectodermal structure 的發育疾病，即使合併其他先天畸形，也不歸類為 ED。p.2372
• 書中估計有將近 200 種疾病歸類為 ED；臨床表現多樣且重疊，精確診斷不易。p.2372
• 可能合併 nonectodermal structures 與功能異常；區分依據是臨床特徵、mode of inheritance 與 molecular／genetic findings。p.2372
• Allelic heterogeneity：同一基因的不同突變可造成臨床上不同的疾病；locus heterogeneity：不同基因的突變可造成臨床相似的疾病。p.2372
• 分類沿革：Freire-Maia 與 Pinheiro 的數字分類系統（臨床實務用處不大，也未涵蓋致病機轉與遺傳）；2008 年第一次國際 ED 分類會議（2009 年報告）；2012 年第二次會議提出 multi-axis model（clinical／phenotype axis、gene-based axis、functional／pathways axis），仍在建立中。p.2372
• 線上資源：OMIM（omim.org）與 NCBI GTR（可做分子檢測的實驗室清單）；病人團體為 National Foundation for Ectodermal Dysplasias（NFED）。p.2372

Figure 131-1：Approach to the diagnosis of EDs（診斷流程）

• 第一步：判斷是否有排汗——sweating 存在（hidrotic）或不存在（hypohidrotic／anhidrotic）110-50；再依其他 ectodermal structures 與 non-ectodermal derived tissues 的侵犯往下分支。p.2372
• 同一個看似一致的診斷群組內，mode of inheritance 可能不同；提供 genetic counseling 前要仔細評估家族成員。p.2372

Figure 131-1，p.2373（依原頁流程圖整理）。

2. Hypohidrotic ED（HED）：Epidemiology & Clinical Features（流行病學與臨床表現）

Variants 與流行病學

• HED 最早的描述之一（one of the earliest descriptions）在 1848 年：男性表兄弟與其祖母，頭髮稀疏、缺牙、皮膚乾燥。p.2373
• HED 是最常見的 ED；其中 X-linked recessive 型（XLHED）佔 NFED 登錄家族的 80%。p.2373
• HED 的型別：XLHED（又稱 Christ–Siemens–Touraine syndrome）、ADHED、ARHED、HED with immunodeficiency（HED-ID）。ADHED 與 ARHED 和 XLHED 相似，ADHED 可能較輕。p.2373
• 男性 HED 病人若合併 recurrent or significant infections，應考慮 HED-ID109-16。p.2373
• XLHED 各族群都會發生；出生時發生率推估 1 in 5,000 to 100,000 births。其他型別沒有可靠的 prevalence／incidence 資料。p.2373

Cardinal features（主要特徵）

• HED 的特徵是 hypotrichosis、hypohidrosis、hypodontia109-16 110-50（各型臨床相似）。p.2373–2374
• XLHED 男嬰出生時可能有 collodion membrane 或明顯脫屑，類似 congenital ichthyosis105-50。p.2374

Hair、sweating、skin、nails

• 頭髮：通常稀疏、細、金黃色；青春期可能變粗變黑；secondary sexual hair 通常正常；其他體毛通常稀疏或缺如。p.2374
• 排汗能力明顯受損，多數 XLHED 男性有明顯 heat intolerance109-16；環境高溫下無法適當排汗 → 核心體溫上升、不明原因反覆高燒，通常（usually）先做感染、惡性腫瘤或自體免疫疾病的大範圍檢查才被診斷。ADHED 似乎排汗缺陷較輕。p.2374
• 舊病例系列曾把 intellectual disability 列為 XLHED 的特徵；現在認為那是長時間高燒與 seizures 造成的損傷，不是疾病本身的特徵109-16。p.2374
• 指甲通常正常110-50，但有 thin、fragile nails 的報告。Fingerprint ridges 消失（effaced）。p.2374
• Periorbital wrinkling 與 hyperpigmentation 典型，常在出生時就有。p.2374
• Eczema：超過 2/3（more than two-thirds）的受影響男性、將近一半的受影響女性。p.2374
• 皮脂腺增生（尤其臉部）可隨時間出現，呈小的 pearly、膚色到白色丘疹，可能像 milia。p.2374

Teeth（牙齒）

• 受影響男性的 XLHED，hypodontia、oligodontia 或 anodontia 是 invariable features109-16；萌出的牙齒通常 peg-shaped 且小。嬰兒期 hypoplastic alveolar ridges 可作為早期線索。p.2374

Face、呼吸道與其他

• 臉部特徵：frontal bossing、depressed midface 伴 saddle nose、full everted lips。p.2375
• 耳鼻喉與肺部：thick nasal secretions 與 impaction、ozena（atrophic rhinitis）、sinusitis、反覆 upper respiratory tract infections 與 pneumonias、唾液減少、hoarse voice、asthma 頻率增加；呼吸道感染增加被歸因於支氣管的 mucus-secreting glands hypoplastic 或缺如。p.2375
• 嬰兒期可有 gastroesophageal reflux 與餵食困難（原因不明）；初步研究提示（suggest）嬰兒期與幼兒早期可能有 failure to thrive，多達 20% to 40% 的受影響男孩，之後可見 catch-up growth。p.2375
• 系統性：常合併 atopic dermatitis、asthma、upper respiratory tract infections、pneumonias。p.2373

Female carriers（帶因女性）

• XLHED 女性帶因者可能和男性一樣嚴重，也可能幾乎沒有表現。60% to 80% 有部分臨床徵象，最常見是 patchy hypotrichosis 與 hypodontia 或 peg-shaped teeth。Heat intolerance 若有，通常輕微；女性因無法排汗而發燒並不常見。p.2375

3. HED：Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• HED 在遺傳上異質性高，多個型別對應 TNF-α signaling pathway 中不同的基因；此路徑的突變使 epithelial cells 與 underlying mesenchyme 的交互作用中斷，造成各型臨床相似的表現。109-16p.2375
• XLHED 是 EDA1（encoding ectodysplasin-A，Xq12-13.1）改變所致109-16；約 70% 受影響男性的突變遺傳自帶因母親。p.2375
• Ectodysplasin 是 transmembrane protein，參與調控（plays a role in regulation）ectodermal structures 的形成；形成 trimers，表現於 keratinocytes、hair follicle 的 outer root sheath 與 sweat glands；位於細胞的 lateral 與 apical surfaces。XLHED 的突變種類很多，家族間與家族內都有變異，但有皮膚與毛髮表現的 genotype–phenotype correlation 報告。p.2375–2376
• EDAR（2q11-q13）與 EDARADD（1q42.2-q43）的突變被認為與（implicated in）ADHED 及 ARHED 有關109-16；臨床上與 XLHED 相似但較罕見。EDAR 是 ectodysplasin 的 receptor；EDARADD 是 intracellular adaptor protein，協助把活化的 EDA receptor 訊號傳到細胞核。p.2376
• X-linked IKBKG 基因的特定突變在女性造成 incontinentia pigmenti（IP），在男性造成 HED-ID109-16。這些病人有 ED、dysgammaglobulinemia 與明顯的早期 morbidity 與 mortality；NFKB signaling pathway 的複雜性解釋了 HED-ID 多樣的基因型與免疫表型。p.2376
• 另一個 OMIM 定義的類似症候群 OLEDAID（ectodermal dysplasia, anhidrotic with immunodeficiency, osteopetrosis, and lymphedema；OMIM 300301）也是男性、IKBKG 突變。p.2376

AT-A-GLANCE，p.2373；Figure 131-4（ectodysplasin signal transduction pathway），p.2375：圖中 EDA 標 XL-HED；EDAR 與 EDARADD 標 AR-HED、AD-HED；IKBKG（NEMO）與 I-κBα 標 HED-ID；訊號經 TRAF6、TAB2、TAK1、IKK1／IKK2 傳到 NF-κB，進入細胞核啟動 target genes 轉錄。

4. HED：Diagnosis、Histopathology、DDx、Management（診斷、病理、鑑別、處置）

Diagnosis（診斷）

• 家族已知有 HED 時容易辨認；沒有先備知識時，初期臨床診斷可能困難。隨年齡增加，hypotrichosis、hypohidrosis、hypodontia 的特徵更明顯。p.2376
• Hypoplastic alveolar ridges（代表缺牙）可作為早期線索；Panorex 可協助診斷。p.2376
• 雖然很少需要，以下可能有助於確認（may help confirm）：iodine solution 檢查 sweat pores、pilocarpine-induced sweating 定量、skin biopsy 看 scalp 和／或 palmar 區域是否缺乏 eccrine structures。p.2376
• 孤立且完整表現的女性，需考慮 autosomal dominant 與 recessive 型 HED；要詳問家族史，母親一定要完整檢查以發現 X-linked 型的輕微表現。分子基因檢測越來越容易取得。p.2376

Histopathology（病理）

• 表皮變薄、變平；sebaceous glands 與 hair follicles 數目減少；eccrine glands 缺如或發育不全。通常不需要皮膚組織學檢查。p.2376

Differential diagnosis（鑑別）

• 出生時的脫屑皮膚可能被誤診為 congenital ichthyosis；反覆發燒可能被當成感染或 autoinflammatory disorder。p.2376

Table 131-1 Differential Diagnosis of Some Diagnostic Features of Ectodermal Dysplasias，p.2376（依原頁圖片整理）。

Clinical course、prognosis、management（病程、預後、處置）

• 維持涼爽環境以預防 hyperpyrexia 至關重要：多數孩子用簡單方法即可（wet T-shirts、headbands、家中與學校的空調）；偶爾 cooling vests 讓病人在溫暖氣候下有更大的運動空間。p.2376–2377
• Dental restoration 最重要：早期使用 dentures，最終使用 dental implants 是治療主軸。p.2377
• 耳鼻喉併發症、asthma 與反覆感染需個別化處置；eczema 可能相當頑固而難處理。p.2377
• 嬰兒 HED 因 hyperthermia，以及可能（potentially）其他疾病特徵如感染，死亡風險增加；Ectodermal Dysplasia International Registry（EDIR）調查中，21% 的 XLHED 報告有嬰兒或兒童期死亡的家族史。p.2377
• 多數 HED 病人成年後能在社會中成功運作；heat intolerance 似乎隨青春期出現一些排汗能力或生活型態調整而減輕。p.2377
• 動物模型：對懷孕的 affected mice 注射 recombinant ectodysplasin protein 可使子代表型永久矯正，出生後早期注射也能改善；犬模型出生後給予可使牙齒、淚液、排汗恢復並減少眼睛與呼吸道感染；目前有人體試驗進行中。p.2377

5. Hidrotic ED（Clouston syndrome）

Epidemiology 與 Clinical features

• 最早在 French–Canadian 家族被描述；其他族群也有，但多數病人可追溯到一位 French–Canadian 的最早移民祖先。p.2377
• 頭髮 wiry、brittle、pale，常有 patchy alopecia，成年後進展，可能變成 total alopecia；體毛與臉部毛髮也受影響。p.2377
• 指甲在嬰幼兒期可呈 milky white，逐漸增厚並 dystrophic；成人 nail plates 厚、短、生長慢，遠端與 nail bed 分離，可能疼痛；有 anonychia 的報告；各指甲受影響程度不一定相同。p.2377–2378
• Progressive palmar／plantar hyperkeratosis 常見。與 HED 相反，sweating 正常，teeth 也正常110-50。有 oral leukoplakia 的報告；conjunctivitis 與 blepharitis 常見（可能與稀疏睫毛功能不良有關）。p.2378

Etiology 與 Pathogenesis

• Hidrotic ED 是 autosomal dominant，表現度多變110-50（家族內與家族間嚴重度可不同）；男女受影響人數與程度相同。p.2378
• 致病基因是 connexin gene GJB6（13q12），encoding intercellular junction protein connexin 30110-50。同一基因的不同突變造成一種 nonsyndromic autosomal dominant deafness；connexin 突變也參與其他 genodermatoses，如 KID syndrome（書中指 Chaps. 47 與 48）。p.2377–2378

Diagnosis、Histopathology、DDx、Management

• 診斷隨時間變得簡單：在沒有其他 ED 徵象下，指甲、毛髮與 palmar／plantar thickening 的合併「reasonably specific」；基因檢測可確認。p.2378
• 病理：增厚的掌蹠為 orthohyperkeratosis，granular layer 正常；電子顯微鏡可見 stratum corneum 細胞的 desmosomes 數目增加；毛髮為 nonspecific changes。p.2378
• 鑑別：其他掌蹠角化症沒有類似的毛髮變化；orofacial clefting 可區分其他 AD hidrotic EDs（如 AEC syndrome）；指甲變化雖類似 pachyonychia congenita，但毛髮變化獨特。p.2378
• 處置：偶爾需要 ablation of the nail matrix 以緩解疼痛；wigs 可提供外觀上的幫助；掌蹠角化症沒有特異治療，成效有限。p.2378

McKee 補充

• McKee 稱 Clouston syndrome 為 hidrotic ectodermal dysplasia 2，特徵為嬰兒期 dystrophic nails、hypotrichosis，併 papillomatous 與 fissured transgradient keratoderma；PPK 先出現在 pressure points，呈 'pebbled' 外觀；毛髮稀疏進展到 alopecia，涵蓋頭皮、眉毛、睫毛、腋下與生殖區。McKee p.93–94
• McKee：突變在 GJB6（encoding connexin 30，為 p63 的 potential target）；掌蹠病理為 epidermis 的 verruciform hyperplasia 與 papillomatosis、orthohyperkeratosis、granular layer 正常；丘疹性病灶可有 eccrine syringofibroadenomatosis 的導管增生；hair follicles、sebaceous glands、apocrine glands 減少或缺如；毛髮超微結構可見 hair fibers disorganization 與 cuticle 消失。McKee p.94
• 兩本書差異：Fitzpatrick 寫毛髮病理為 nonspecific changes，McKee 描述毛髮超微結構有 disorganization 與 cuticle 消失；Fitzpatrick 提到電子顯微鏡的 desmosomes 增加，McKee 該段未提。

6. p63-related EDs：AEC、EEC、Limb–mammary、ADULT、Split hand–split foot

共同的遺傳基礎

• 這些疾病都是 AD，突變在 tumor-suppressor gene TP63（3q27），encoding p63 transcription protein；TP63 廣泛表現，包括增生中上皮組織的 basal cells；同一基因的不同突變造成不同症候群，似乎有一些（there appear to be some）genotype–phenotype correlations。p.2378
• p63 突變見於大多數（但不是全部）AEC（ankyloblepharon-ectodermal defects-clefting；Hay–Wells；Rapp–Hodgkin）病人；同一基因的突變也造成部分 isolated split hand–split foot malformation、limb–mammary syndrome 與 ADULT syndrome。p.2378
• AEC 為 AD、complete penetrance、表現度多變；目前已發現的多數改變（majority of alterations identified thus far）是 p63 的 sterile α motif（SAM）domain missense mutations。p.2382
• EEC 為 AD、表現度多變且 reduced penetrance；多數突變是 p63 DNA-binding domain 的單一胺基酸替代。p.2382
• Split hand–split foot malformation 同樣是 DNA-binding domain 突變；Limb–mammary syndrome 是 TP63 的 frameshift mutations（除乳腺外的 ectodermal structures 常常但不一定正常）；ADULT syndrome：3 個不相關家族都有同一個 p63 point mutation。p.2382

AEC（Hay–Wells／Rapp–Hodgkin）syndrome

• Hay–Wells 於 1976 年首次描述，Rapp–Hodgkin 於 1968 年首次描述；兩者是 allelic，應視為同一疾病 AEC syndrome 的變異型。p.2379
• 出生時 80–90% 嬰兒有 shiny red、cracking、peeling skin 與表淺糜爛，類似 collodion membrane；數週內脫落，底下皮膚乾而薄。p.2379
• 頭皮幾乎一定受影響：許多病人有（many individuals）慢性糜爛性皮膚炎伴 abnormal granulation tissue 與反覆細菌感染；alopecia 範圍不一；毛髮常 wiry、coarse、淺色、uncombable；體毛稀疏到缺如是典型（typical）表現。p.2379
• Cutaneous dyspigmentation（hypo- 與 hyperpigmentation）可非常明顯，且在受影響病人中 seen universally；指甲可正常、hyperconvex 與增厚、缺如或部分 dystrophic；dermatoglyphics 消失與 palmoplantar erosive changes 相當常見。排汗可能（may）正常到略減少；多數病人主觀有 heat intolerance，但 frank hyperpyrexia 不常見。p.2379
• Ankyloblepharon filiforme adnatum（AFA）：眼瞼間的皮膚條索，約 70% 的受影響嬰兒可見；可能在出生前自行撕裂、只影響外側眼瞼，或需手術分離。Lacrimal duct atresia 或阻塞常見。p.2379–2380
• Supernumerary nipples、ectopic breast tissue 與第 2、3 趾輕度 cutaneous syndactyly 皆偶見（occasionally）；也觀察過較明顯的肢體缺損包括 ectrodactyly。p.2380
• Cleft palate（有或無 cleft lip）發生於 80% to 100% 的報告病例（reported cases），有些只有 submucosal cleft palate；典型有 hypodontia（缺牙或牙形異常）；maxillary hypoplasia 常見；反覆 otitis media 與 secondary conductive hearing loss 常見；男性有 hypospadias 報告。p.2380
• 歷史上 Rapp–Hodgkin 與 Hay–Wells 的臨床差異：Rapp–Hodgkin 有短 nasal columella 與 maxillary hypoplasia、薄上唇、豐滿下唇；牙齒可能 conical 且易 caries；lacrimal puncta 在將近 1/3 病人 aplastic，但 AFA 罕見，頭皮破損與肉芽組織形成少得多。p.2380

AEC：Histopathology、DDx、Management

• 病理：mild epidermal atrophy、focal orthokeratosis、prominent superficial vascular plexus、pigment incontinence with melanophages。p.2380
• 毛髮電子顯微鏡：cuticular structure 缺陷、萎縮與 melanin 消失，併 pili torti 與 pili trianguli et canaliculi；表皮 basal 與 suprabasal 層 keratins 減少，stratum corneum 的 keratin filaments 紊亂。p.2380
• 鑑別：EEC syndrome 有 AEC 通常沒有的骨性手足異常，且沒有 ankyloblepharon；新生兒脫皮糜爛皮膚可被誤診為 epidermolysis bullosa 或 congenital ichthyosis；AFA 也可在沒有症候群時單獨出現，並見於數種 arthrogryposis 及 CHANDS（curly hair, ankyloblepharon, and nail dysplasia syndrome；AR 型 ED）。p.2381
• 處置：collodion membrane 脫落前用 light emollients；ankyloblepharon 可能需手術分離；注意眼部衛生；皮膚糜爛（尤其頭皮）難處理且易肉芽增生與次發感染，用 gentle wound care、dilute bleach 或其他 antimicrobial soaks，應避免 occlusive dressings；頭皮植皮多數沒有成功；clefting 需團隊處理。p.2381

EEC syndrome

• EEC 是被歸類為 multiple congenital anomaly syndrome 的 ED，因為有明顯非 ectoderm 來源的構造受侵犯。有 3 個變異型：EEC1（OMIM 129900；基因產物不明，已連結到 chromosome 7 的突變）、EEC2（無 OMIM 編號；基因產物不明）、EEC3（OMIM 604292；AD TP63 突變）。三型有共同的臨床表現（share clinical manifestations）。p.2381
• ED 表現可能很輕：頭髮通常 blonde、coarse、dry，可能稀疏且生長慢；指甲約 4/5（four-fifths）dystrophic（transverse ridging、pitting、生長慢）；乾皮與掌蹠增厚可發生；排汗通常正常。p.2381
• 主要的區分特徵是 ectrodactyly：腳比手更常受影響，可不對稱。p.2381
• Cleft palate（有或無 cleft lip）發生於 70% to 100%；hypodontia 與 secondary teeth 提早脫落見於多數（most）受影響者；lacrimal gland 異常與 secondary conductive hearing loss 常見；genitourinary 異常（hydronephrosis、結構性腎或生殖器畸形）影響 one-third or more。Intellectual disability 雖有報告，但不被認為是疾病的固有特徵。p.2381
• 鑑別：odontotrichomelic syndrome（肢體嚴重缺失）；Adams–Oliver syndrome（aplasia cutis congenita with limb defects，除皮膚缺損外沒有 clefting 或 ectodermal defects；部分病人報告有 cutis marmorata telangiectatica congenita）；AEC 與 limb–mammary syndrome 與 EEC 為 allelic。產前超音波偵測肢體異常不可靠。p.2381
• 處置：需團隊（orofacial clefting 與眼科受累）；肢體缺損個別化；renal ultrasonography 與對泌尿道問題的高度警覺是適當且必要的。p.2381

AT-A-GLANCE，p.2378；p.2382。OMIM：AEC／Hay–Wells 106260、Rapp–Hodgkin 129400、Limb–mammary 603543、ADULT 103285、EEC3 604292。

7. WNT10A disorders：OODD、Schopf–Schulz–Passarge syndrome（SSPS）

• 兩者都是 WNT10A（wingless-type MMTV integration site family, member 10A；2q35）突變所致，大多數為 autosomal recessive，但多達 50% 的 heterozygotes 可能出現臨床特徵。p.2382–2383
• 流行病學：有報告（reported）WNT10A 突變見於約 9% 的 EDs，以及 25% 沒有 EDA 突變的 HED 病人；較近的分子檢測發現約 16% 疑似 HED 病例有 WNT10A 突變。p.2383
• OODD（odonto-onycho-dermal dysplasia；OMIM 257980）：臨床光譜廣；最一致的表現是 permanent teeth 的 severe hypodontia 到 anodontia；primary teeth 數目幾乎都正常，但可能小而間距寬。舌可光滑（fungiform 與 filiform papillae 減少）；指甲 dystrophic，可有 congenital anonychia；出生時無毛髮，之後為乾而薄的毛髮，眉毛可稀疏；皮膚有 palmar erythema、palmar plantar hyperkeratosis、keratosis pilaris；掌蹠常 hyperhidrosis，身體其他部位則 hypohidrosis。p.2383
• SSPS（OMIM 224750）：除上述 OODD 表現外，特徵是 eyelid hidrocystomas。p.2383
• 病理：orthokeratosis、hyperkeratosis、hypergranulosis、mild acanthosis；OODD 的毛髮電子顯微鏡可見 longitudinal depressions。基因檢測可有幫助（can be helpful）。p.2384
• 處置：restorative dentistry 很重要；角化症處理沒有特異性，指甲通常不需治療；SSPS 的 nonmelanoma skin cancer 風險可能增加，需適當追蹤。p.2384

8. Focal Dermal Hypoplasia（Goltz syndrome；Goltz–Gorlin syndrome）

• FDH 是罕見的 ED，多系統侵犯（skin、teeth、bones、eyes）；1934 年首次描述，之後有超過 200 例報告。p.2384
• 遺傳：X-linked dominant，通常在男性致死；男性病例被認為是 postzygotic somatic mutations 的 mosaicism（與 IP 相同）。突變基因 PORCN（Xp11.23，Drosophila porcupine gene 的人類同源基因），認為與 Wnt protein 的 palmitoylation 與 secretion 有關，Wnt 是皮膚與骨骼發育的重要調節者。p.2384
• 問家族史：流產史與子代 skewed male–female ratio 是母親為帶因者的線索；父母都要仔細檢查，父親可能有輕微特徵（推測為 postzygotic mutation）。p.2384

Clinical features（臨床表現）

• 皮膚變化是主要診斷特徵，變異性大（postzygotic somatic mosaicism 於男女皆有，女性另有 random X-chromosome inactivation）。p.2384
• Linear、punctate、streaky cribriform atrophy 伴 telangiectasia，沿 lines of Blaschko 分布；cribriform atrophy 的特徵是皮膚上細小的 ice pick-like depressions。p.2384
• 真皮薄到缺如的區域不規則分布，造成 fat herniation：黃粉色、容易壓下的突起。p.2384
• Papillomas（raspberry-like 或 vascular）終生發生，偏好 perigenital、perioral、intertriginous 與 mucosal surfaces。其他：色素變化、patchy alopecia、brittle 或 sparse hair、palmar 與 plantar hyperkeratoses；有些人 hyperhidrosis，有些有 aplasia cutis congenita。p.2384
• 最常受影響的其他器官：skeleton、CNS、teeth、eyes。Microphthalmia 與 colobomas 常見，診斷 FDH 應促成完整眼科評估；oligodontia、tooth dysplasia、enamel defects 常見。骨骼異常最常見的是 vertical banding of bones（osteopathia striata）、syndactyly（皮膚與骨性）、ectrodactyly、asymmetry、oligodactyly、short stature。Intellectual disability 的報告約 15%；心臟缺陷、腹壁缺陷、腎臟畸形見於少數。p.2384

Diagnosis、DDx、Management

• 診斷：罕見所以有挑戰；皮膚切片可有助於（can be helpful in）顯示 dermal hypoplasia 與 papillary dermis 的 capillaries 增加；基因檢測可商業取得，但 postzygotic mutations 的病人較困難。p.2385
• 鑑別：X-linked dominant Conradi–Hünermann syndrome（chondrodysplasia punctata）也有 cribriform atrophy，但 FDH 沒有 ichthyosis，Conradi–Hünermann 沒有 fat herniation；IP 的 atrophic lesions 也沿 Blaschko 分布，但 IP 的 blistering 與 hyperkeratosis 在 FDH 不見；MIDAS（OMIM 309801）的皮膚缺損侷限於頭頸，是萎縮與疤痕（較像 aplasia cutis congenita，不只是 dermal atrophy），兩者有相似的眼部異常。p.2385
• 處置：皮膚與全身表現沒有特異治療；萎縮區可能（may）容易感染或糜爛；papillomas 若影響功能可切除；喉或氣管 papillomas 可能需耳鼻喉科處理，並考慮術前評估；以 vascular lasers 減少 telangiectatic 區域紅斑可能有美容效益（may have cosmetic benefit）；臨床嚴重度差異大，嬰兒早期預後諮詢困難，通常建議耐心與安撫，直到全身侵犯程度明朗。p.2385–2386

McKee 補充

• McKee：FDH 為 X-linked dominant，涉及 ectoderm 與 mesoderm 兩者，幾乎只見於女性；少數男性病例可能來自 postzygotic mutations，男性 homozygous 狀態似乎致死。PORCN（Xp11.23）編碼促進 Wnt pathway ligands 分泌的 O-acetyltransferase。診斷曾被建議包含至少 3 個特徵性皮膚表現與 1 個以上肢體畸形。McKee p.1021
• McKee：病灶幾乎都出生就有，包括 hypoplastic skin（如 aplasia cutis；cribriform 與 reticulated atrophy）、linear 紅斑、色素變化、fatty tumors、raspberry-like papillomatous 或 verrucous growths；linear lesions 沿 Blaschko lines。骨骼表現見於 60–70%，臉部、軀幹或肢體不對稱見於 30%，osteopathia striata（long bones metaphyses 的線狀垂直射線不透光條紋）具特徵性；口腔與牙齒病灶可見於多達 40%。McKee p.1022

9. Incontinentia Pigmenti（IP；Bloch–Sulzberger syndrome）

Introduction 與 Epidemiology

• IP 又稱 male-lethal type Bloch–Sulzberger syndrome，1906 年由 Garrod 首次描述；是 ED，皮膚、牙齒、毛髮、指甲、眼睛與 CNS 的侵犯高度多變；皮膚表現是第一個臨床表現。p.2386
• 發生率 1 in 50,000 to 150,000 新生兒。IP 是 X-linked dominant，通常在男性胎兒致死106-46 108-26；與 FDH 相似，有男性病例報告，發生於 late postzygotic mutations、segmental involvement 或 XXY genotype。p.2386

Clinical features：4 個 stages

皮膚病灶有 4 個特徵性 stages，全部沿著 lines of Blaschko107-31；不一定每個 stage 都出現，有些 stages 可能重疊。p.2386

Fitzpatrick p.2386；McKee 5e p.707。兩本書的 stage 分期相同，時間描述略有差異（見下方）。

• 許多皮膚特徵在 20 歲前消退或變得很細微；cicatricial 與 patchy alopecia 常見且傾向持續；成年女性腿部的 hypotrichosis 與 scalp 的 whorled alopecia 在臨床上有幫助。p.2386
• 指甲 dystrophy 在第二期常見，但常（often）輕微；牙齒表現多樣：hypodontia、microdontia、adontia、conical teeth。p.2386
• 眼睛：20% to 77% 的病人有眼部侵犯：retinal neovascularization、strabismus、cataracts、optic atrophy、retinal pigmentary abnormalities。診斷時就要篩檢眼部，因 retinal neovascularization 可造成 retinal detachment，風險最高在新生兒期到最初 6 年；需重複眼科檢查。p.2386
• CNS：估計 10% to 30%（可能更低）；從單次 seizure 到 encephalopathy、ischemic stroke、明顯 developmental delay；症狀多在第一年出現，與神經表現源於 inflammation 與 vasculopathy／ischemia 的假說一致；CNS 表現對 morbidity 與 mortality 影響大；retinal neovascularization 與 male gender 是有助評估風險的預測因子。p.2386
• 單側 breast aplasia 不常見，但應警覺 IP 的可能。p.2386

Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• IP 的基因是 IKBKG（也稱 NEMO；AT-A-GLANCE p.2386 印 Xp28；同章 HED-ID p.2373、p.1352（ch77）為 Xq28；McKee p.708 寫 IP linkage loci 為 Xq11（IP1）與 Xq28（IP2）），encoding I-kappa-B kinase gamma subunit（IKK-gamma）106-46，參與保護細胞免於 apoptosis。p.2386
• 約 80% 的 IP 來自 IKBKG 突變；書中寫已報告超過 50 種不同的 postzygotic somatic mutation variants。p.2387
• IKK-gamma 廣泛表現，與 IKK-alpha、IKK-beta 結合以活化 NF-κB complex（原文印為 "KF-kappa-B"），此 complex 保護細胞免於 TNF-induced apoptosis106-46；IP 的各個 stage 代表無法活化此保護複合體的受影響細胞死亡；推測有 IKBKG 突變的細胞凋亡後被未受影響的細胞取代；晚期復發可能是先前病灶處仍有受影響的 keratinocytes。p.2387
• IKBKG 與 HED-ID 的關係見上方 HED 的 Etiology 段（男性 HED-ID）。p.2376

Diagnosis（診斷）

• 2014 年 Minic 等更新診斷標準：Major criteria 為 4 個皮膚病灶 stages 中的任何一個；Minor criteria 包括牙齒、眼睛、CNS、毛髮、指甲、palate、breast 與 nipple 異常、家族史、多次男性流產與皮膚組織病理表現。p.2387
• 皮膚切片對診斷幫助很大（尤其疑似男性病人），且病理 stage specific：vesiculobullous 病灶為 spongiotic epidermis 合併 eosinophilic infiltrates 與 microabscesses，以及 dyskeratosis103-39；verrucous 病灶為 hyperkeratosis、papillomatosis 與 dyskeratosis。p.2387
• 基因檢測可商業取得（IKBKG common deletion／duplication 與 gene sequencing，可辨識 IP 與 HED-ID）；約 75% 病人有 exons 4 到 10 的 common 11.7 kb deletion。檢測可確認臨床診斷、偵測女性帶因者，並評估帶有 IKBKG 突變家族的高風險妊娠。沒有家族史時產前診斷困難，因為除 intrauterine growth retardation 外沒有特徵性超音波表現。p.2387

Differential diagnosis（鑑別）

• 依病程時點而定：新生兒期可考慮（may be considered）vesiculobullous disorders（HSV、VZV、bullous impetigo、bullous mastocytosis、epidermolysis bullosa）與其他 mosaic disorders（focal dermal hypoplasia、epidermal nevus syndrome）；之後 linear epidermal nevus、ILVEN、pigmentary mosaicism 可以類似。p.2387

Management（處置）

• 嬰兒期沒有嚴重併發症的多數病人預期壽命正常；治療為症狀導向；皮膚除 blister wound care（預防次發感染）外不需特異治療；有 topical corticosteroids 減少發炎與加速第一期癒合的報告；牙科評估與修復重要。p.2388
• 診斷時做 baseline 眼科檢查，並依建議在最初 3 年內重複檢查；Peripheral retinal photocoagulation 可降低 retinal detachment 風險。診斷時考慮轉介神經科；有神經症狀時應做 MRI 與 EEG；retinal neovascularization 的病人可考慮 MRI。p.2388

McKee 補充（病理與其他）

• McKee：IP 女性比例明顯偏高（超過 37 : 1），男性通常在子宮內死亡；X-linked dominant；皮膚表現通常出生或前幾週出現；毛髮、牙齒、指甲、眼睛、骨骼與 CNS 病灶可見於多達 80% 病人；女性表型多變，取決於 X-chromosome lyonization 造成的 mosaicism；存活的男性病例多數與 Klinefelter syndrome 有關。McKee p.706–707
• McKee：另可見 mild nail dystrophy（40%）、vertex 頭皮 alopecia、woolly hair nevus；whorled scarring alopecia 沿 Blaschko lines。McKee p.707
• McKee 病理：Vesicular stage（stage 1）為 eosinophilic spongiosis，偶有 dyskeratotic cells 聚集，真皮可有明顯 eosinophilia 的慢性發炎細胞浸潤103-39；Verrucous（stage 2）為 hyperkeratosis、acanthosis、papillomatosis 與 focal dyskeratosis（dyskeratotic cells 典型（typically）呈 whorled 排列）；Stage 3 為明顯的 pigmentary incontinence，真皮有許多 melanophages，伴表皮 basal cell degeneration106-46；end-stage 為表皮萎縮，可有附屬器缺失，melanocytes 似乎（appear）數目減少或正常。McKee p.708
• McKee：色素的 whorl-like distribution 具特徵性（Stage 3 的 splashes、streaks、whorls107-31）。McKee p.707–708
• McKee 發病機轉：兩個 IP loci 位於 X 長臂 Xq11（IP1）與 Xq28（IP2）；IKBKG（NEMO）參與抑制（plays a role in inhibiting）TNF-induced apoptosis；NEMO disruption 的小鼠模型在雄鼠致死、異型接合雌鼠有類似 IP 的皮膚與眼部病灶；Eotaxin（NF-κB 活化的 chemokine）強烈表現於受累皮膚的 suprabasal epidermis，與表皮上層 eosinophils 聚集同時出現。McKee p.708
• McKee：痛的 subungual digital verrucous nodules 是偶見的晚期特徵，通常（usually）多發、手多於腳，可造成指甲破壞與底下 phalanx 的 scalloped resorption；可能誤認為 wart、subungual fibroma、keratoacanthoma 或 SCC；部分病人（some patients）有 late reactivation。眼部最特徵性的變化是 strabismus、microphthalmos、cataract、optic atrophy，最常見的眼內異常是 retinal detachment 伴 fibrovascular retrolental membrane。McKee p.708
• McKee 鑑別：toxic erythema of the neonate 與 IP 要區分——IP 有 eosinophilic spongiosis，toxic erythema 沒有。Toxic erythema of the neonate 早期紅斑病灶有明顯的 eosinophils；pustules 特徵上在毛囊內（intrafollicular），有時 subcorneal 或 intraepidermal，含大量 eosinophils 與少數 neutrophils103-39。Miliaria rubra 的水泡與汗管相關，通常含 mononuclear cells 而非 eosinophils。McKee p.709
• McKee：IP 臨床上可能與 hypomelanosis of Ito（incontinentia pigmenti achromians）混淆，兩者 CNS 侵犯相似；後者的特徵是皮膚色素改變而沒有 vesicular 或 verrucous 病灶107-31。McKee p.709
• 兩本書差異：Stage II 的持續時間——Fitzpatrick 寫持續數週到數月、有報告達數年；McKee 寫出現於第 2 到 6 週、通常 6 個月前完全消退。Stage III 的起始——Fitzpatrick「約 6 個月大」，McKee「生後第 12 到 26 週」。IKBKG 11.7-kb deletion（exons 4–10）比例同書兩處不同：本章 p.2387 為約 75%（About 75%）；p.1320（ch75）為 80%。

10. Other EDs：Witkop、Tricho-dento-osseous、ODDD、Tricho-rhino-phalangeal

Tooth and nail syndrome（Witkop syndrome）

• Witkop 於 1965 年首次報告，顯示 AD 遺傳；與 Hudson 於 1975 年描述 6 個家族的 23 例，全部都有 hypoplastic nails 與 hypodontia（恆牙未萌出）。p.2388
• 指甲薄、小、易碎，出生時可有 koilonychia；腳趾甲通常比手指甲更嚴重；指甲變化隨年齡改善，成人可能不明顯。少數人有 thin、fine hair。p.2388
• 乳牙通常不受影響但可能偏小；恆牙可能無法萌出，可部分或全部缺如；最常缺的是 mandibular incisors、second molars、maxillary canines。沒有其他 ectodermal structures 受影響。p.2388
• 遺傳：AD，MSX1（4p16.1，transcription factor Msx1）；2001 年於 3 代家族首次發現 nonsense mutation；表現度多變。p.2388
• 診斷：容易漏掉，指甲變化可能很細微，牙齒異常可能輕微到醫師沒發現；缺乏合併的皮膚或全身特徵可與其他 EDs 區分；DDx 為推測為 AR 的 taurodontia, absent teeth, and sparse hair（OMIM 272980）。處置：指甲通常不需治療；restorative dentistry 重要。p.2389

Tricho-dento-osseous（TDO）syndrome

• 罕見 AD ED，侵犯牙齒、毛髮、指甲與骨骼。毛髮 kinky 或極捲（尤其新生兒期）；牙齒 enamel hypoplasia、hypocalcification、taurodontism（牙體與 pulp chamber 變大），乳牙與恆牙都有；指甲常增厚且表層分裂；sweat gland function 與皮膚不受影響。p.2389
• 骨骼：long bones 與頭顱骨密度增加；可有 craniosynostosis 造成 dolichocephaly。p.2389
• 遺傳：AD，DLX3（17q21.3-q22；distal-less homeobox）；依突變不同，表型嚴重度不同，但 penetrance 通常完全。鑑別：與 amelogenesis imperfecta（hypomaturation-hypoplasia type）with taurodontism（AIHHT）有相同牙齒表現，但 AIHHT 沒有毛髮與指甲表現。處置為 enamel hypoplasia 的牙科照護與 genetic counseling。p.2389

Oculo-dento-digital dysplasia（ODDD）

• AD、表現度多變；頭皮毛髮 sparse、dry、slow-growing，睫毛缺如或稀疏；乳牙與恆牙都有 enamel hypoplasia → 小、黃、易碎、易蛀；sweat glands 與皮膚正常。p.2390
• 視力正常，但有短 palpebral fissures 伴 microcornea 和／或 microphthalmia；camptodactyly of the 4th and 5th fingers 見於超過 80%，可能有第 4、5 指 syndactyly；其他骨骼異常：頭顱 hyperostosis、broad ribs 與 clavicles、長骨 abnormal trabeculation。p.2390
• 遺傳：AD，GJA1（6p21-23.2）encoding connexin-43。處置：enamel hypoplasia 牙科照護；雖然視力正常，仍應眼科追蹤，因為 10% to 15% 發生 glaucoma。p.2389–2390

Tricho-rhino-phalangeal（TRP）syndrome

• AD malformation syndrome，具特徵性顱顏與骨骼異常；因只有毛髮受影響（牙齒、指甲、汗腺或皮脂腺都沒有）而不被視為典型 ED，但此章最適合涵蓋其他特徵。p.2390
• TRPS I：頭皮毛髮 sparse、brittle、slow-growing，光學顯微鏡可見 pili torti；prominent pear-shaped nose、broad high nasal bridge、bulbous tip；philtrum 長而平、thin upper lip、receding chin；手指變化可能數年後才出現，包括 cone-shaped epiphyses 與 middle phalanges 偏斜；髖部畸形與 short stature。p.2390
• TRPS III：除上述外有 severe brachydactyly 與更明顯的 short stature；TRPS II（Langer–Giedion syndrome）合併 TRPS I 與 multiple exostoses type 1 的特徵，病人常有 intellectual disabilities。p.2390
• 遺傳：TRPS I 與 TRPS III 是 AD，TRPS1（8q23.2；transcription factor zinc finger protein）突變；TRPS II 是同時包含 TRPS1 與 EXT1 的缺失（contiguous gene syndrome；8q24.11-q24.13）。處置：矮小可考慮個別化 growth hormone；追蹤骨骼變化；otoplasty 與 rhinoplasty 可做外觀矯正。p.2390–2391

11. Summary Table：Genes & Inheritance（基因與遺傳總表）

各疾病 AT-A-GLANCE：p.2373（HED 型別）、p.2377（Clouston）、p.2378（p63）、p.2382–2383（WNT10A）、p.2384（FDH）、p.2386（IP）、p.2388（Witkop）、p.2389（TDO、ODDD）、p.2390（TRP）。