Ch.76 Vitiligo 白斑症

1. Definition & Overview（定義與總覽）

Vitiligo 是一種後天、黑色素細胞（melanocyte）進行性流失的皮膚病，臨床上為界線清楚的 milky-white macules，病灶內可有白毛（poliosis）。p.1330

• 本質是 皮膚的自體免疫疾病：T-cell–mediated destruction of melanocytes 造成脫色（depigmentation）。p.1330
• 致病因素多元：genetic predisposition、autoimmunity、environmental factors。
• 可造成（can cause）明顯的 social stigma 與心理衝擊，不只是「cosmetic」問題。p.1330–1331
• 與其他自體免疫疾病風險上升相關，但 skin cancer 風險反而下降114-30。p.1330
• Lesional activity 的臨床徵象：confetti、trichrome、inflammatory lesions 及 koebnerization111-10 114-30 115-43。p.1330
• 治療可逆轉，但只限於毛髮色素正常的部位108-43 110-34 115-43。p.1330
• 有效治療包括 topical 與 oral immunosuppressants、phototherapy，以及 chemical depigmenting agents115-43；新興治療為 targeted immunotherapy 與 melanocyte-stimulating hormones。p.1330
• 歷史上曾與 leprosy（界線不清的色素減少）混淆；Hippocrates 把 lichenoid eruptions、leprosy、psoriasis、vitiligo 歸為同類，痲瘋盛行地區至今仍常混淆。p.1330

2. Epidemiology & Quality of Life（流行病學與生活品質）

Prevalence（盛行率）

• 最大型流行病學研究：1977 年丹麥 Bornholm 島，盛行率 0.38%；一項 French West Indies 黑人研究的盛行率與白人的既有資料相近。p.1330
• 有報告指出印度部分次族群的盛行率高峰（8.8%），與 chemically induced depigmentation 有關；Mexico 與 Japan 也有較高發生率報告。差異可能來自遺傳、環境，或社會文化 stigma 影響通報。
• 一般認為全球盛行率相近，約 0.5%–1%108-43。p.1330

Demographics（族群特徵）

• 任何年齡都可發病，但通常在 third decade of life 之前開始（before the third decade of life）：近 一半 在 20 歲 前、約 1/3 在 12 歲 前發病。p.1330
• Segmental variant（只侵犯身體一側）傾向較早發病106-32。p.1330
• Jordan 研究：盛行率隨年齡上升（<1 歲 0.45%、1–5 歲 1%、5–12 歲 2.1%）。
• 男女罹病看似相等（appear to be affected equally），女性可能較常求診。

McKee 補充

• McKee 寫 incidence 約 1%–2%；各種族皆可罹患，深膚色者看似較多，但可能是因病灶較明顯而高估108-43。McKee p.990
• 性別相等；高峰 10–30 歲（可達 50% 病例）；兒童平均發病年齡 6 歲，女童似乎略多。
• Family history 陽性 25%–40%，遺傳為 non-mendelian、multifactorial、polygenic；有家族史者通常較早發病；兄弟姊妹發生率約為一般人口的 18 倍；monozygotic twins concordance 約 23%。McKee p.990

Quality of life（生活品質）

• 許多研究顯示病人感到被污名化、低自尊、身體意象差；vitiligo 可能顯著影響生活品質，據報告（reportedly）mental impairment 程度與 psoriasis、atopic dermatitis 相近。p.1331
• DLQI 有文化差異：比利時族群平均 4.95；印度病人治療成功者 7.06、治療失敗者 13.12。

3. Clinical Features（臨床表現）

典型病灶：無症狀、白色、無鱗屑、界線清楚的 macules／patches，Wood lamp 下會發螢光（fluoresce）；多數型態可合併討論，唯有 segmental variant 的病程與治療反應不同，需分開看。p.1331

Nonsegmental patterns（非分節型）

• 通常 對稱分布；可始於任何部位，但 face、acral、genital 常是最初部位。各型常重疊或互相演變。p.1331

p.1331–1332

Segmental variant（分節型）

• 約佔門診 vitiligo 病人的 10%–15%。p.1331
• 單側、segmental 或 block-shaped 分布106-32；通常侵犯單一連續節段，也有 2 個以上同側或對側節段的報告。p.1332
• 常早期侵犯 follicular melanocyte reservoir，造成 poliosis113-21 114-30。p.1332
• 通常在 6–12 months 內擴散到整個節段，然後穩定106-32；初期可能難以和 focal vitiligo 區分，但快速進展通常在數週到數月內讓診斷明朗。p.1332

Clinical markers of disease activity（疾病活性指標）

四種代表疾病活性的病灶型態：Koebner phenomenon、trichrome lesions、confetti-like depigmentation、inflammatory lesions111-10 114-30。有一研究指出 Koebner phenomenon 與較大 BSA 及較差治療反應相關。p.1332

p.1332–1333

Activity scores（活性評分）

• VIDA（vitiligo disease activity score）：6-point scale，依病人回憶，可能有 recall bias；範圍 +4（活動 ≤6 週）到 −1（穩定 ≥1 年且有自發復色）。Active vitiligo 定義為既有病灶擴大或出現新病灶；缺點是不同病灶分數可能不同。p.1334
• K-VSCOR：依 Koebner phenomenon 與病灶位置判斷活性；看 6 個區域（forehead + scalp、eyelids、wrists、genital + belt、knees、tibial crests）及病程；範圍 0–56，56 表示最可能有 Koebner phenomenon。p.1334

McKee 補充

• 病程緩慢，病灶常始於 sun-exposed skin，多為對稱分布；有人認為（has been suggested）在部分病人 stress 是誘發事件108-43。McKee p.990
• Segmental vitiligo 呈 linear 或 block-like 分布，過去被「錯誤地」描述為 dermatomal；分布提示 mosaicism，於生命最初數十年發病，好發臉部，有 early leukotrichia，快速進展後穩定104-01 110-34 115-26。McKee p.990
• Mixed pattern 較常合併 halo nevi 與 leukotrichia；focal vitiligo 定義為非分節、孤立、通常數公分的病灶；mucosal vitiligo 只限口腔黏膜與生殖器。
• 骨突處常受侵犯，提示反覆外傷可能（may）扮演角色108-43；屈側、生殖器、眼周、口周也常見；premature graying 常見（兒童亦然）；患處易曬傷，可見 Koebner phenomenon。
• 早期病灶可有紅色「inflammatory」邊緣，少數有局部周邊色素沉著；部分病人描述早期輕微搔癢。病灶內毛髮傾向（tend to）仍有色素，但晚期可能失去色素。
• 部分深膚色病人可見 trichrome vitiligo（色素與完全無色素皮膚間的 tanned zone），傾向（tends to）代表 active disease；inflammatory 與 confetti-like lesions 也代表活性。McKee p.990
• 自發復色可見，但呈斑片狀、傾向（tends to）集中於 perifollicular skin105-14；generalized complete depigmentation 屬例外。McKee p.990

4. Disease Associations & Complications（相關疾病與併發症）

Autoimmune associations（自體免疫疾病）

• 病人及其家屬的 type 1 diabetes、autoimmune thyroiditis、pernicious anemia、Addison disease、lupus、alopecia areata 發生率增加104-01 108-43 111-10 114-30 115-26；涵蓋範圍廣，提示（suggests）遺傳傾向是「整體自體免疫」而非特定疾病。p.1334
• 最多 20% 病人至少有 1 種其他自體免疫疾病104-01，其中多數（13%–19%）是 autoimmune thyroid disease。
• TSH screening 有爭議：有人主張全面檢測（pretest probability 較高）；也有人認為不必要，因許多病人（many patients）的甲狀腺病比 vitiligo 早很多或晚很多出現，應依症狀決定。p.1334

Skin cancer risk（皮膚癌風險）

• 兩項大型研究（1307 人、10,040 人）：vitiligo 病人 melanoma、BCC、SCC 風險約 降低 3 倍111-10 114-30；校正日曬減少或照光治療後保護效果仍在。p.1334
• 對照組：一研究為病人伴侶，另一研究為血管外科病人；兩研究結果高度一致。
• Melanoma 的保護效果最容易解釋：vitiligo 病人對腫瘤性黑色素細胞的免疫監視應會（should be）增強，且 vitiligo 的 genetic risk alleles 同時保護 melanoma。BCC、SCC 為何較低則不清楚。

Extracutaneous complications（皮膚外併發症）

• Melanocytes 也存在於黏膜、毛囊、uveal tract、retinal pigment epithelium、內耳 membranous labyrinth、心臟、腦膜；這些部位在 vitiligo 通常（typically）不受影響，例外是位於病灶內的毛囊可受侵犯。p.1334
• 部分研究（some studies）報告聽力改變：sensorineural hearing loss 盛行率 20%–60%（依研究），病人常未察覺，需正式聽力檢查。
• 亦有報告眼部異常：色素變化、疤痕，甚至 uveitis 最多 5%。
• Vogt-Koyanagi-Harada syndrome（VKHS）：皮膚脫色伴明顯 poliosis、聽力喪失、視覺改變、meningitis、類流感症狀；皮膚表現出現在全身症狀之後，所以典型 vitiligo 病人目前並無已知會進展為 VKHS 的情形（not known to progress）。p.1334
• Alezzandrini syndrome：已描述於 7 位病人；臉部 segmental vitiligo（單側）伴 poliosis，加上 同側 聽力喪失與視覺改變。

McKee 補充

• 自體免疫疾病可見於最多 1/3 病人（pathogenesis 段寫 15%–30%）；generalized vitiligo 較容易合併自體免疫疾病104-01 111-10：thyroid disease（hypo-、hyperthyroidism、Hashimoto）、diabetes mellitus、Addison disease，以及少見得多的（much less commonly）alopecia areata、acanthosis nigricans、dermatitis herpetiformis、pernicious anemia、spondyloarthritis、pemphigus vulgaris。McKee p.991–992
• 最常見的關聯是 thyroid autoimmune disease、autoimmune gastritis、alopecia areata；Graves disease 或 Hashimoto thyroiditis 病人得 vitiligo 風險 >10 倍108-43；其他報告關聯包括 sarcoidosis、Crohn disease、morphea、lichen sclerosus、psoriasis108-43、chronic mucocutaneous candidiasis、AIDS、MELAS 等。McKee p.992
• 偶有 uveitis，亦有 deafness 關聯的報告。McKee p.991
• 部分病人在 sun-exposed 病灶出現 actinic keratoses 與 SCC（其發生可能與防曬不足有關），但發生率 不如預期高111-10 114-30；PUVA 治療者病灶處可能較易發生皮膚癌。McKee p.991
• Melanoma 病人罕見出現 leukoderma（腫瘤周圍、遠處或與轉移相關），可伴 poliosis；有研究認為合併 leukoderma 者 預後較佳106-32；這是否等同 vitiligo 仍有爭議。McKee p.992
• 罕見情況下（rarely），數種藥物與 vitiligo 相關：chloroquine、ganciclovir、IFN-α、tolcapone、levodopa、PUVA、imiquimod113-21；亦見於 narrowband TL-01 照光治療 psoriasis 後、nickel allergic contact dermatitis 處、IPL 後；relapsed leukemia 病人 lymphocyte infusion 後誘發 1 例，另有 allogeneic BMT 後 vitiligo 被傳遞（transfer of vitiligo）的例外病例報告。McKee p.992
• VKH disease：bilateral uveitis、poliosis、vitiligo、alopecia、dysacousia、aseptic meningitis；女性較多（2:1），特別是 Latin America、Asia、Africa 及 Native Americans；好發成人、兒童罕見；初期通常先有神經症狀再有眼部症狀，皮膚表現在 chronic stage 出現；急性期 exudative retinal detachment 相當特異，後期常見 sunset glow fundus。有人認為 VKH 屬 vitiligo 光譜。McKee p.993

5. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

Convergence theory（匯聚理論）

• Vitiligo 是皮膚的自體免疫疾病：CD8+ T cells 攻擊並破壞 melanocytes111-10 115-26。p.1334–1335
• 過去的替代假說：cellular stress 造成 melanocyte 退化、chemical toxicity 造成細胞死亡、neural changes。
• 支持自體免疫的證據：其他自體免疫病常見；antimelanocyte antibodies 似乎（appeared to be）較健康對照升高。
• Melanocyte 本身異常：培養細胞生長差、對 exogenous oxidative stress 敏感，且似乎（appeared to）有較高 cellular stress，表現為 reactive oxygen species（ROS）與 dilated endoplasmic reticulum（unfolded protein response 活化的標記）。p.1335
• 組織學：CD8+ T cells 浸潤病灶表皮、位於死亡中的 melanocytes 旁；一研究團隊報告：自一位病人病灶分離的 CD8+ T cells 與該病人的非病灶皮膚共同培養即可殺死 melanocytes → CD8+ T cells necessary and sufficient115-26。p.1335
• Convergence theory（認為這些路徑可能協同致病）：目前看來（it appears）病人的 melanocytes 確實異常，在 melanogenesis 與能量消耗下產生 ROS、活化 unfolded protein response → 分泌 danger signals 警示 innate immunity → innate immune cells 招募 adaptive CD8+ T cells 殺死 melanocytes。Cellular stress 與 autoimmunity 共同作用。

T cells & cytokines（T 細胞與細胞激素）

• 人體組織與小鼠模型顯示 IFN-γ 是驅動疾病的關鍵 cytokine110-34 113-21。p.1335
• Melanocyte-reactive autoimmune CD8+ T cells 分泌 IFN-γ → 誘導 keratinocytes 產生 CXCL10 等 chemokines → 招募更多 T cells，隨疾病擴散破壞更多 melanocytes110-34。
• IFN-γ–induced chemokines 在病人血清與皮膚中升高，未來可能作為 disease activity biomarkers；針對 IFN-γ–chemokine axis 可能（may be）是有效的新治療策略。

Chemical theory & neural hypothesis（化學與神經假說）

• 某些化學物（typically phenols）作為 tyrosine（亦為 phenol）的類似物，誘發 melanocyte 的 cellular stress response115-26，可納入 convergence theory。p.1335
• Neural hypothesis 源自把 segmental vitiligo 的單側分布誤認為 dermatomes，但事實並非如此110-34 115-26：尿中 catecholamines 升高，但 melanocytes 也會分泌 catecholamines，是較可能（more likely）的來源；神經損傷後病灶消失的報告也有相反結果；情緒壓力加重病情被當作證據，但這在許多看似不受神經影響的疾病也很常見；部分動物（主要是魚類）以神經控制色素，但哺乳類從未觀察到 → 缺乏證據，應暫時捨棄110-34 115-26。p.1335

Segmental variant: a special case（分節型的機轉）

• Segmental vitiligo 很少（rarely, if ever）依 dermatomes 分布，常垂直穿越皮節115-26；也似乎不依循（do not appear to follow）Blaschko lines（尤其軀幹上窄而呈 S 形者）。p.1335–1336
• 漸被接受的假說：整體自體免疫傾向 + 帶有 postzygotic mutation 的 melanocytes（較易受攻擊，例如 cellular stress pathways 活化）110-34 115-26。p.1336

p.1336

Risk factors: genetics（遺傳風險）

• 15%–20% 病人有家族成員罹病。一般人口盛行率近 1%、first-degree relatives 7%、identical twins 23%；twins 不是 100% 一致，表示有非遺傳影響，可能為環境、隨機（stochastic）因素或兩者。p.1336
• GWAS 找到約 50 個 loci，屬 polygenic；多數調控 immune system（innate 與 adaptive），其他似乎（appear to）影響 apoptosis，或主導 melanocyte function（含 melanogenesis）。
• Melanogenesis 相關基因也影響 melanoma 風險，但方向 相反 → vitiligo 的免疫反應可能保護對抗 melanoma。p.1336

Risk factors: environment（環境與化學物）

• 第一個確定的化學暴露：1939 年皮革工廠工人手與前臂脫色，元凶為 monobenzyl ether of hydroquinone（monobenzone）106-11 107-48；部分工人在遠離暴露處也脫色 → 不只是直接毒性，而是 加重自體免疫破壞。p.1336
• 其他化學物：4-tert-butyl phenol、4-tert-butylcatechol106-11 107-48。
• 2013 年日本某美白霜造成 >18,000 名使用者在塗抹處與遠處出現 vitiligo。
• Permanent hair dyes 可能使風險增加多達 50%。
• 共同特徵：結構類似 tyrosine 的 phenols；被 melanocytes 當作 tyrosine 攝入、與 tyrosinase 作用、誘發 cellular stress pathways，進而活化免疫發炎、引發或加重 vitiligo106-11 107-48 115-26。p.1336

McKee 補充

• McKee 認為病因仍不明（obscure），可能（likely）是多因素、具自體免疫基礎，部分病例有遺傳傾向，各機轉可能同時參與；約 50 個 gene loci，與 innate、adaptive immunity 或 melanocyte 相關。McKee p.992
• Autoimmune hypothesis：常見 gastric parietal、thyroid、adrenal cell autoantibodies；有 antimelanocyte antibodies 的報告，其血清濃度似乎與活性相關；generalized vitiligo 與自體免疫相關 SNP 有關，其中一個 locus 含 TYR（tyrosinase）；有人提出（has been suggested）vitiligo 傾向與 melanoma 易感性為 mutually exclusive 關係114-30。McKee p.992
• Self-destruction theory：在易感個體（predisposed individuals）中，toxic melanin precursors（如 free radicals）與 melanin 本身破壞 melanocytes；證據為 monobenzyl ether of hydroquinone 等 phenols 可誘發與 vitiligo 無法區分的色素變化；melanocyte 死亡源於對 oxidative stress 敏感性增加106-11 107-48 115-26。McKee p.993
• 中國族群研究：GSTT1 與 GSTM1-null genotypes 者發生 vitiligo 的風險較具 GSTP1 polymorphisms 者增加；韓國病人 TXNDC5 polymorphisms 與 nonsegmental vitiligo 相關（ER stress chaperone）。
• 受影響細胞可能（likely）啟動 innate immunity（dendritic cells、NK cells），melanocyte-specific CD8+ T cells 在 melanocytes 破壞中扮演非常積極的角色（play a very active role）；IFN-γ 似乎經誘導 CXCL10 及其受體 CXCR3 招募 CD8+ T cells110-34 111-10 113-21。McKee p.993

6. Diagnosis & Laboratory（診斷與檢驗）

Clinical examination（臨床檢查）

• 通常是臨床診斷，通常不需要額外檢驗或切片確認；重要的是區分 vitiligo 與 segmental variant（病程、預後、治療反應不同）。p.1336
• 通常（usually）呈界線清楚、對稱的脫色病灶，可在任何部位，但偏好 face（尤其 periorificial）、genitals、acral areas108-43。
• 暗室 Wood lamp 檢查可區分 vitiligo 的 depigmentation 與其他疾病的 hypopigmentation。
• 病程為不可預測的 flare 與 stabilization 循環。
• 可能有助（may help）診斷的線索：multiple halo nevi 與 poliosis。

Repigmentation patterns（復色型態）

p.1336–1337

Segmental vitiligo on examination（分節型的檢查）

• 單側、通常不跨中線、呈 block-like patterns106-32，不同於 zoster 的 dermatomes 或 segmental Darier disease 等 keratinocyte 疾病的 Blaschko lines；這些區塊可能代表 postzygotic mutation 造成的 mosaic 分布。p.1337
• 通常急性發作，6–12 months 快速進展後終生穩定不變。

Laboratory testing（實驗室檢查）

• 有症狀時考慮檢查其他自體免疫疾病；常驗 TSH 排除 Hashimoto thyroiditis，但無症狀時可能不必要。p.1337
• 有光敏感時可考慮 CBC 與 ANA（因 phototherapy 是標準治療）；追蹤時依徵象檢查其他自體免疫標記。

7. Histopathology（病理）

• 病史與理學檢查符合時通常不需切片；表現不典型時切片可能有助（may help）排除其他色素疾病。p.1337
• 組織學與免疫組織化學：表皮內 melanocytes 完全消失。
• 進展期在病灶邊緣切片可能可見（may demonstrate）CD4+ 與 CD8+ T cells 呈 interface pattern 浸潤，以 CD8+ T cells 浸潤表皮為主115-26。p.1337

McKee 補充

• 病灶皮膚：melanocytes 完全缺如，表皮色素完全喪失；可有輕微 perivascular chronic inflammatory infiltrate。McKee p.993
• 臨床有發炎邊緣的病灶周邊：papillary dermis 有 lymphocytes 與 histiocytes；即使沒有臨床發炎邊緣，周邊也可有少量發炎細胞；明顯的 mononuclear infiltrate 屬例外。
• 病灶邊緣與鄰近皮膚的 keratinocytes、melanocytes 可有 degenerative changes；nerves 與 sweat glands 也有退化報告；一研究發現病灶 Merkel cells 缺如；其他：Langerhans cells 增加、epidermal vacuolization、basement membrane 增厚。
• 色素與 melanocytes 喪失可用 Masson-Fontana stain 與免疫染色顯示。
• S-100 也會染 Langerhans cells，為避免混淆可用 Melan-A，特別是核染的 MITF1 或 SOX10。McKee p.993
• 活動病灶 CD4+ 與 CD8+ 細胞都有，但 CD8+ 細胞似乎為主，似乎與 dermal–epidermal junction 的損傷相關，並與疾病嚴重度相關；generalized 與 segmental vitiligo 皆然110-34 111-10 115-26。McKee p.993

McKee p.993

8. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

• Inherited hypomelanoses 出生時或出生後數個月內出現；vitiligo 幾乎不會（rarely, if ever）那麼早出現。判斷是否為先天時要記得：白皙皮膚的病灶可能到出生數個月後才明顯，常在第一次日曬後。p.1337
• Nonsegmental vitiligo：對稱、常較廣泛、進行性；segmental：局部、單側、穩定 → 鑑別方向不同。
• 最常被誤診為 vitiligo 的 genodermatoses：piebaldism 與 tuberous sclerosis。
• Piebaldism：white forelock、前中線脫色、雙側脛前脫色、大片 sparing islands；多為顯性遺傳，家族史常可直接診斷。p.1337–1338
• Tuberous sclerosis：ash-leaf spots 是 hypopigmented 且穩定；有癲癇、shagreen patch、angiofibromas 應進一步檢查。p.1338
• 後天病灶最常見的鑑別：pityriasis versicolor 與 postinflammatory hypopigmentation（如 pityriasis alba）；Wood lamp 下 vitiligo 為 depigmented 且 增強，其他為 hypopigmented 而不增強105-15。p.1338
• Hypopigmented mycosis fungoides 須排除：分布於 sun-protected areas，為 hypopigmented 而非 depigmented105-15。
• Ch119 補充：hypopigmented MF 多見於深膚色病人、須與 vitiligo 鑑別；病人對治療的反應是 repigmentation，色素減少病灶再出現常代表 relapse105-15。p.2079（ch119）
• 只侵犯生殖器時須仔細鑑別 lichen sclerosus et atrophicus（破壞性、常不可逆）：常有症狀，女性（in women）於肛門與陰道口周圍呈 figure-of-eight，常（frequently）伴萎縮、裂隙；久病可有 labia minora 吸收、陰道口狹窄；亦有生殖器 lichen sclerosus 與 vitiligo 並存的報告，困難時切片可能有幫助。p.1338–1339

Table 76-1（Nonsegmental vitiligo 的鑑別），p.1338。

Table 76-2（Segmental vitiligo 的鑑別），p.1338；內文 p.1339–1340。

9. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• 病程不可預測，flare 與 stability 交替。p.1340
• 早期毛髮變白不常見，但病程後期可能出現。
• 有毛部位的復色很可能發生，可自發、治療後或日曬後出現105-14。
• Glabrous skin 病灶反應慢得多：只能靠較慢的 marginal repigmentation，即使長期治療總共也只有 數 mm111-10 114-30 115-43。p.1340
• 有些證據（some evidence）顯示壓力事件可能誘發發病或復發。
• Segmental vitiligo：病程快但 self-limited，快速穩定、之後很少再進展；毛髮早期受侵犯使其 治療反應較差，但若早期發現仍可能有好結果113-21。p.1340

10. Management Principles & Topical Therapy（治療原則與外用治療）

Initial assessment（初次評估）

• 在自然光與 Wood lamp 下完整檢查以評估範圍；詢問社會人口背景、家族史、相關病史。p.1340
• 指引治療的關鍵：skin phototype、halo nevi、病程、範圍、活性；可評估 Koebner phenomenon 機率（K-VSCOR）。
• 多數有效療法是為其他發炎性皮膚病開發，屬 off-label。
• 活動進展期：合併 oral antiinflammatories 的 combination therapy 可能對阻止進展很重要（may be important），因 phototherapy 等治療可能需數週到數月才起效；穩定期可考慮 monotherapy。p.1340

Topical corticosteroids（外用類固醇）

• 範圍有限（<5% BSA）可單用外用藥，但常與 phototherapy 合併；兩大類：topical steroids 與 topical calcineurin inhibitors（TCI）。p.1340
• 優點：效果好、使用方便、順從性高、便宜。副作用：skin atrophy、telangiectasia、hypertrichosis、acneiform eruptions、striae；眼周使用可增加眼壓（加重 glaucoma）。
• 通常需 ultrapotent 才有可靠效果，多數研究用 class I clobetasol；每天 2 次，可間歇使用（例如 1 週用、1 週停，最多 6 months）以減少副作用。
• 兒童：class II、安全性佳的 mometasone 是好選擇；低效價類固醇缺乏有力證據。p.1340

Topical calcineurin inhibitors（外用鈣調磷酸酶抑制劑）

• 效果好、安全性極佳；適用於不適合類固醇的部位：face、neck、intertriginous areas，以及兒童。p.1340
• 長期使用的癌症風險警語（warnings）所依據的是口服劑型的風險，外用未觀察到；meta-analysis 認為 atopic dermatitis 外用 steroids 與 TCI 不太可能增加 lymphoma 風險。
• 合併照光可提高 TCI 效果，目前沒有臨床資料支持增加癌症風險，但應謹慎並告知病人。p.1341
• Maintenance：已復色的病人用 tacrolimus 0.1% 每週 2 次，RCT（35 人）中 >90% 維持色素不復發，placebo 組僅 60%。
• 少數比較研究顯示 TCI 與 topical steroids 療效無顯著差異。p.1341

11. Phototherapy & Combination Therapy（照光與合併治療）

• 因效果、方便與相對安全，full-body phototherapy 應被視為 >5% BSA 病人的首要治療選項，尤其快速擴散時；局部病灶可用 targeted phototherapy。p.1341
• 照光耗時且不一定方便，可考慮 home phototherapy：強度不如診間，但方便性常帶來很好的反應；多需皮膚科醫師處方與定期回診給碼。
• 部分病人有 circulating ANA 可能致光敏感，照光前可考慮篩檢 ANA，尤其有日光敏感病史者。

PUVA

• 第一個被報告對 vitiligo 有效的照光治療。p.1341
• 副作用：nausea、ocular damage、phototoxic reactions，以及皮膚癌風險增加101-08。
• 2015 Cochrane review：PUVA 達到 >75% 復色的效果 劣於 nbUVB；另一研究顯示 PUVA 的 color matching 也較 nbUVB 差105-14；nbUVB 的短期（painful erythema）與長期（epidermal thickening、atrophy、photocarcinogenesis）副作用都較少。
• 因此 PUVA 已非 first-line，大致被 nbUVB 取代105-14；其他方式無法復色時仍可考慮。一般每週 2–3 次。p.1341

Narrowband UVB（nbUVB）

• 兩項好處：repigmentation 與 stabilization（對活動期很重要）。p.1341
• Njoo 等：兒童每週 2 次 nbUVB，53% 達 >75% 復色、80% 穩定。p.1341–1342
• 有報告加上 topical corticosteroids 或 TCI 可增加效果；2015 Cochrane update 的 96 個 RCT 中 35 個使用 nbUVB。有局部免疫抑制作用，並能誘導 melanocyte 分化與 melanin 生成。p.1342
• Dosing：每週 2–3 次，起始 200 mJ，每次增加 10%–20% 直到 minimal erythema dose（脫色皮膚上無症狀、可見、持續 <24 hours 的紅斑）。
• 需 9–12 months 以上才達完全復色；至少治療 6 months 才能判定 nonresponsive104-01。p.1342
• 據報告（has been reported）單用 nbUVB 復色率 40%–100%，依病灶部位而定。

Targeted UVB phototherapy（標靶 UVB）

• 以 excimer lasers 與 excimer lamps 進行的 targeted UVB phototherapy104-46；據報告（reportedly）兩者效果相當，excimer lamp 較易造成紅斑。p.1342
• 治療面積小，適用於 limited、focal vitiligo（<5% BSA 且 stable）。
• 對早期 segmental vitiligo（發病 <6 months 至 1 year）據報告效果最高；據報告兒童長期使用亦安全有效。p.1342

Combination therapies（合併治療）

• 最新 Cochrane 更新認為合併任何光源的 combination therapies 療效最高；即使不一定 synergistic 或 additive，照光時加外用藥仍似乎值得（appears to be worthwhile）。大面積時可挑病人重視的部位（臉、手）加外用藥。p.1342
• Oral steroid pulse（例如週末 dexamethasone 或隔日 prednisone）合併照光，據報告（reportedly）有助於在照光達治療劑量前控制快速擴散的 vitiligo。

Phototherapy 章節補充（ch198、ch199）

• NB-UVB 可安全用於 懷孕與兒童101-08（出自 ch198 psoriasis 治療段落）。p.3646（ch198）
• NB-UVB 降低 vitiligo 中通常升高的 IL-17、IL-22，增加 FoxP3+ 細胞；用於 vitiligo 通常每週 3 次；最早的治療反應是 perifollicular repigmentation105-14；達 ≥75% 復色（cosmetically acceptable）的病人比例為 12.5% 到 >75%；資料有限，1 年復發率可能為 25%–84%。p.3650（ch198）
• 308-nm excimer laser 據報告（is reported）對 vitiligo 有效，應考慮作為 localized vitiligo 的 first-line104-46；與 NB-UVB 復色程度相同但累積劑量較低；臉、頸、軀幹反應較四肢好，手腳最差106-32。p.3650（ch198）
• PUVA 治療 vitiligo 為達最大復色需 100–200 次（每週 2–3 次）；約 70% 在 12–24 個月後有反應（perifollicular 復色斑）；若 6 months 或約 50 次治療後仍無反應，應停止101-08。p.3673（ch199）
• PUVA 的難治部位：lips、distal dorsal hands、手指腳趾末端、骨突處、palms、soles、nipples106-32 115-43；約 30% 病人治療數月仍無反應；病程長短不影響反應率。p.3674（ch199）
• 口服 8-MOP：nausea 約 30%、vomiting 約 10%；5-MOP 即使劑量達 1.8 mg/kg 也很少噁心101-08。p.3674（ch199）
• PUVA 長期風險：SCC 風險較匹配對照組顯著增加，且增幅似乎與劑量相關，BCC 沒有101-08。p.3675（ch199）同書 ch19 則寫 PUVA 的 BCC 風險 more than 11-fold higher。p.315（ch19）

12. Psychological Support, Camouflage & Depigmentation（心理、遮瑕與去色素治療）

Psychological interventions（心理介入）

• 心理影響：自我認知差、生活品質低、人際關係差、depression、anxiety。p.1342
• Cognitive-behavioral therapy 與 hypnosis 可改善生活品質、減少焦慮、提升因應，甚至增加復色。
• 青少年特別容易受社會壓力與污名影響，應篩檢心理問題並轉介。

Cosmetics（遮瑕）

• 臉、手等可見部位的 cosmetic camouflage 可改善生活品質；已有多種防水、涵蓋各膚色的產品。p.1342

Depigmentation therapy（去色素治療）

• Monobenzone 用於去除殘餘色素、使膚色均勻115-43；是 vitiligo 中 FDA 核准的唯一一種藥物治療。p.1342
• 適應症：廣泛、難以用傳統治療逆轉者（許多人建議 >80% BSA 或明顯 poliosis）。
• 處方：20% cream，每天 1–2 次；完全去色可能需 1–2 years；會影響遠離塗抹處的部位，不能只做局部去色。
• 最多 20% 出現 contact dermatitis（只在有色素的皮膚），此時可將濃度降為 10%，合併 topical steroids 可能減輕反應；此皮膚炎可能限制治療。
• 毛髮、眼睛等其他有 melanocytes 的部位通常不受影響；屬激烈且永久的治療，但病人多半滿意；須告知終生光敏感、嚴格防曬。p.1342

Nontraditional treatments（非傳統治療）

• Khellin、ginkgo biloba、vitamins 與營養補充品、Polypodium leukotomos、topical 與 systemic phenylalanine、topical calcipotriene、pseudocatalase cream：證據薄弱，加入治療前應審慎考量。p.1342–1343

13. Surgical Therapies（手術治療）

• 關鍵在病人選擇：只適用於 highly stable disease，定義為 1–2 years 內沒有新病灶或病灶擴大111-10。p.1343
• Segmental vitiligo 很快穩定，非常適合手術；非分節型結果差得多。

p.1343

• Split-thickness grafting：簡單便宜，但常 color mismatch，偶有不存活。p.1343
• Punch grafting：簡單便宜，但常見 cobblestoning（受區移植片隆起可見可摸），只宜小範圍。
• Blister grafting：美觀較好、無 cobblestoning，但耗時，且因薄的 blister roof 難處理而可能較難操作。
• Melanocyte keratinocyte transplant procedure（MKTP）：最常用的 cellular graft，現在只需極少（minimal）實驗室支援，通常分 2 步驟。p.1343–1345
  1. 取 ultrathin 供皮，於 0.25% trypsin、37°C 浸泡 30 minutes，剝下表皮後機械打散、離心成 cellular pellet，以 lactated Ringer 或 normal saline 懸浮於 1 mL 針筒。p.1344
  2. 受區先以 dermabrasion 或 laser 去除表皮，再塗上細胞懸液；敷料覆蓋 4–7 days（依部位）。p.1345

14. Treatment Algorithms（治療流程）

Nonsegmental vitiligo（Fig. 76-20）

• 所有病人：避免誘發因子（造成 Koebner phenomenon 的外傷、化學物）；考慮篩檢其他自體免疫（包括 autoimmune thyroiditis）；需要時提供心理支持與遮瑕諮詢。p.1345

Fig. 76-20，p.1345。TIM = topical immunomodulators。

Segmental vitiligo（Fig. 76-21）

Fig. 76-21，p.1346。

15. Emerging Therapies（新興治療）

• Vitiligo 主要由分泌 IFN-γ 的 CD8+ T cells 驅動，IFN-γ 誘導 chemokines 招募更多 T cells，形成 positive feedback loop。p.1345
• Psoriasis 的治療對 vitiligo 無效，因為 IL-23–IL-17–TNF-α axis 在 vitiligo 並不活躍。
• JAK inhibitors：JAK 是 IFN-γ 等多種 cytokines 訊號所必需；小型病例報告與系列中 oral tofacitinib、oral ruxolitinib、topical ruxolitinib 據報告（have been reported）可促進復色110-34 113-21，臨床試驗進行中。p.1345
• 針對 IFN-γ–chemokine axis 其他成員的 biologics，例如 anti-CXCR3 或其 ligands 的抗體，在小鼠模型有效。
• 任何 immunotherapy 都要考慮感染增加或腫瘤監視下降。
• 另一方向是促進 melanocyte regeneration、proliferation、migration 的治療，尤其合併免疫抑制治療：afamelanotide（α-MSH analog）合併 nbUVB 可增加復色速度與程度113-21。p.1345
• Afamelanotide 副作用：nausea、abdominal pain、正常皮膚變深（使病灶對比更明顯，導致部分受試者不滿意而退出）。p.1345–1346