Ch.47 The Ichthyoses 魚鱗癬

1. Definition & Classification（定義與分類）

• Ichthyosis 的標誌是 scale，反映表皮分化異常；本章把 epidermal differentiation、keratinization、cornification 視為同義詞。名稱來自希臘文 ichthys（魚）。p.775
• 一群以 generalized scaling 為共同特徵的異質性疾病；多數為遺傳性，通常在出生或兒童期出現；部分為後天型（some forms are acquired）。致病基因涵蓋 membrane transporters、lipid biosynthesis enzymes、structural proteins 等。p.775
• 可合併 failure to thrive、易感染、atopic dermatitis、neurosensory deafness、神經疾病等系統表現；系統異常常可歸因於（often attributable to）突變基因在皮膚以外的功能。
• Histopathology 通常沒有特異性；早期 genetic testing 有助診斷並預期系統異常。p.775
• McKee：鱗屑以「成團」而非單一細胞脫落；機轉可分 retention hyperkeratosis（脫屑受阻）與 hyperproliferative hyperkeratosis（角質細胞生成增加）；部分類型有 hypohidrosis、體溫調節異常、屏障異常、皮膚感染。McKee p.53

2009 consensus nomenclature（Sorèze 共識）

• 主要分類依據：nonsyndromic（只侵犯皮膚）或 syndromic（皮膚加其他器官）、遺傳模式、致病機轉。p.776
• 舊稱 harlequin ichthyosis、lamellar ichthyosis（LI）、congenital ichthyosiform erythroderma（CIE）→ 合稱 autosomal recessive congenital ichthyosis（ARCI）。
• 舊稱 bullous ichthyosis、bullous congenital ichthyosiform erythroderma（BCIE）、epidermolytic hyperkeratosis（EHK）、ichthyosis exfoliativa → 合稱 epidermolytic ichthyosis（EI）。
• McKee：Sorèze 2009 另區分 common 與 rare ichthyoses；遺傳性 ichthyosis 須與非遺傳的 acquired ichthyosis 區分。McKee p.53
• 歷史：Wells & Kerr 把 X-linked recessive ichthyosis 從 ichthyosis vulgaris（IV）分出；Van Scott、Frost、Weinstein 依表皮 turnover 分為 hyperproliferation 與 prolonged retention of stratum corneum 兩類。p.775

Clinical presentation（鑑別線索）

• 有用的區分特徵：發病年齡、出生時是否有 collodion membrane、鱗屑性質（大小、型態、顏色、附著度）、有無 erythroderma、其他皮膚異常（palms/soles 增厚、ectropion、eclabium）、附屬器異常（alopecia、hair shaft abnormalities）、其他器官侵犯。p.776
• 皮膚增厚（可有或無可見鱗屑）稱 keratoderma；stratum corneum 增厚（臨床或組織）稱 hyperkeratosis。
• 光學顯微鏡在 EI 通常具診斷性；對 Refsum disease、neutral lipid storage disease、acquired ichthyosis of sarcoidosis 與 mycosis fungoides 也有幫助；其他 ichthyoses 病理檢查可能無助於區分（may not be useful）。p.776
• 成年後才出現的 ichthyosis 可能是系統性疾病的 marker。

2. Genetics & Prenatal Diagnosis（遺傳與產前診斷）

• 許多 autosomal dominant 疾病（例如 EI）de novo mutation 比例高，沒有家族史不能排除 AD；父母近親婚配可能提示（may suggest）autosomal recessive。p.776
• Whole-exome sequencing（WES）可協助判定遺傳模式、基因診斷與找新基因。
• Fetoscopy、fetal skin biopsy 只能在懷孕後期做，有胎兒死亡風險，現已少用。
• 分子產前診斷宜在懷孕早期：chorionic villous sampling 於第一孕期（LMP 後 10–12 weeks），或第二孕期 amniocentesis；前提是已知該家族的特定突變。p.776
• Preimplantation genetic diagnosis（需 IVF）已用於 ARCI 與 EI；母血 cell-free fetal DNA 為未來的非侵入方法；已知突變的 AR 疾病可為高風險親屬做 carrier detection。

3. Inheritance & Genes at a Glance（遺傳模式與致病基因總表）

Table 47-1、47-2、47-3，p.777–780。

Table 47-4：依細胞缺陷分類（節錄）

Table 47-4，p.781–782。

4. Etiology & Pathogenesis（病因與機轉總論）

• Stratum corneum = corneocytes（bricks，富含蛋白）＋ 細胞間 hydrophobic lipid bilayers（mortar）；corneocytes 被認為（thought to be）主要負責韌性與保水，matrix 構成主要的 permeability barrier。p.778
• 正常脫屑是單一 corneocyte 有秩序、看不見地剝落；ichthyosis 的鱗屑質與量異常、屏障受損，表皮增生動力學也可能改變。
• 把 stratum corneum 視為一個 compartment：增厚 = 細胞進入過快、離開（desquamation）過慢，或兩者皆有。p.778
• 代表例：KRT1／KRT10 突變影響 keratin intermediate filament 聚合所需的 conserved rod domains → EI；TGM1（transglutaminase-1，負責蛋白交聯與 ceramide 附著）突變佔 ARCI 很大比例；SPINK5 → Netherton；FLG → filaggrin 減少、stratum corneum 保水下降 → IV。p.778、p.782
• 不同缺陷為何產生相似表型仍未明；研究提示屏障缺陷可能導致 inflammation 與 hyperproliferation。p.782

5. Common Therapeutic Approaches（共通治療原則）

• 現行治療都是症狀治療：hydration、lubrication、keratolysis。即使皮膚增厚，屏障功能仍下降、TEWL 增加。p.782
• Stratum corneum 的柔軟度取決於含水量；潮濕氣候多數 ichthyoses 改善。長時間泡澡後用 sponge、buff puff、pumice stone 去角質，擦乾前上 bath oil 或潤膚劑延長保濕；乾燥氣候與冬季可用加濕器。
• Keratolytics：urea、salicylic acid、α-hydroxy acids（lactic、glycolic acid）；urea 可能藉結合水分作用。Propylene glycol 40%–60%（水溶液），可加封包。封包可增強 keratolytics 效果，但大面積封包或可能不耐熱（may be heat intolerant）的病人要特別小心。p.782
• 大面積外用 salicylic acid 可大量吸收造成中毒（nausea、tinnitus、dyspnea、hallucinations），甚至死亡105-27；兒童單位體重的體表面積較大，系統毒性風險更高。p.782
• 多數 ichthyoses 使用 topical retinoids 似乎安全；但 用 tacrolimus、pimecrolimus 或 topical steroids 時若觀察到系統吸收增加，可能需要監測血中濃度105-27。p.783
• 對兒童的另一風險：部分（several types）ichthyoses 營養需求可能較高，營養不足可致 failure to thrive；過去以為是大量鱗屑 turnover，近期研究提示（suggest）是屏障受損造成的能量流失。p.783
• 部分病人有 hypohidrosis 合併 heat intolerance：家長要注意 flushing、lethargy；避開熱環境、噴水降溫、cooling vests。
• Systemic retinoids（isotretinoin、acitretin）可使許多 ichthyoses 戲劇性改善，但一旦開始通常需長期使用；retinoic acid metabolism–blocking agents（提升內生性 retinoid）為可能替代方案。p.783
• 皮膚與指甲 fungal infection 常見且常被忽略：唯一症狀可能是局部搔癢（常很劇烈）、唯一徵象可能是鱗屑性質改變或局部禿髮，此時要想到 tinea corporis、capitis、versicolor。p.783

6. Ichthyosis Vulgaris（尋常性魚鱗癬）

Epidemiology & Genetics（流行病學與遺傳）

• 最常見、相對輕微的 ichthyosis；英國學童研究 1/250；Anglo-European 族群臨床疾病盛行率可高達 1/80。p.783
• 由編碼 profilaggrin 的基因（FLG）突變造成；過去認為 AD，現已釐清為 semidominant：帶一個突變 allele 表型輕微，兩個 allele 都突變（homozygote 或 compound heterozygote）表型嚴重102-19 108-26。p.783
• McKee：incidence 1:250 – 1:1000，男女相同；帶一個 FLG 突變的父母可無症狀，帶兩個突變的子代常呈典型 IV108-26。McKee p.53–54

Clinical features（臨床表現）

• 嬰兒期皮膚通常正常，常在第一年內出現。p.783
• 通常在四肢 extensor surfaces 最明顯，flexural sparing，尿布區也傾向不受影響；可有大面積細白鱗屑。
• 下肢常最嚴重：鱗屑可中央附著、邊緣翹起並有表淺裂紋（cracking），摸起來粗糙。
• 合併表現：hyperlinear palms 通常存在（部分接近 keratoderma）；keratosis pilaris 常見（即使輕度 IV；通常位於上臂外側、大腿伸側、臀部）114-06；IV 雖通常不被視為 syndromic ichthyosis，atopy 也常見（hay fever、eczema、asthma）105-38 114-06。p.784
• 這些表現會混淆診斷：沒有 IV 的 atopic 病人也可有 hyperlinear palms 與 keratosis pilaris。罕見情況下（rarely）IV 可有 hypohidrosis 與 heat intolerance；同家族嚴重度差異大。
• 通常在乾冷氣候惡化，溫暖潮濕環境改善（可戲劇性消退）。p.785
• McKee：鱗屑淺灰色；軀幹傾向較臉、頭皮厚；耳緣常有鱗屑；palms/soles hyperlinearity（與純 XLI 對比）；曾記載（has been documented）合併 keratosis punctata of palms and soles。McKee p.53–54

Pathogenesis（filaggrin）

• Filaggrin 參與 keratin intermediate filaments 的聚集（aggregation），是 cornified envelope 的重要成分，並幫助 stratum corneum 保留水分107-23。p.783
• Filaggrin 以高分子量前驅物 profilaggrin 合成，內含多個 filaggrin 分子，位於 keratohyalin granules111-47；IV 病人表皮的 filaggrin 與 profilaggrin 缺乏或減少。
• FLG null mutations 是 Anglo-European 族群 atopic dermatitis 的強烈易感因子106-10 107-23 111-47；也與常見過敏原致敏、allergic rhinitis、早發且持續的 eczema，以及合併 AD 的 asthma 強烈相關106-10。p.783
• McKee：filaggrin 是 keratohyalin granules 的主要成分；在下層角質層聚集 keratin filaments，之後被分解為 free amino acids（含 urocanic acid、pyrrolidone carboxylic acid），是角質層關鍵的保水物質107-23；臨床嚴重度與 keratohyalin granules 減少程度、filaggrin 免疫染色減少程度相關。McKee p.54

Histopathology（McKee 補充）

• Fitzpatrick：IV 病理變化大；特徵性的 orthohyperkeratosis 與 absent granular layer102-19 可能只在兩個 allele 都異常的人看得到。p.783
• McKee：mild to moderate orthohyperkeratosis，表皮可 acanthotic、atrophic 或正常；關鍵是 granular cell layer 變薄或消失102-19；顆粒層厚度或有無可能有區域差異（may occur），宜在鱗屑最多處切片。McKee p.54–55
• Keratosis pilaris：擴張毛囊內大 keratin plugs；合併 AD 時可見 parakeratosis 與 spongiotic dermatitis 變化。McKee p.55

Differential diagnosis & Management（鑑別與處置）

• 輕微 IV 與 xerosis 有時難分；嚴重 IV 的男性單看皮膚可能難與 XLI 區分。p.783
• 多數規律擦 emollients 反應良好；α-hydroxy acids 可減少鱗屑。p.785

7. X-linked Recessive Ichthyosis（X 染色體隱性魚鱗癬，XLI）

Epidemiology & Genetics（流行病學與遺傳）

• 約 1/1500 – 1/6000 男性（McKee：1:6000 男嬰；女性極罕見表現）。p.785 McKee p.55
• 病因為 steroid sulfatase（arylsulfatase C）deficiency；90% 為 STS locus 的 genetic deletion，其餘為 point mutations。STS 位於 Xp22 的 arylsulfatase gene cluster。p.785–786
• McKee 別名：STS deficiency、ichthyosis nigricans。McKee p.55

Clinical features（臨床表現）

• 脫屑可在新生兒期開始108-01；通常伸側最明顯，但屈側也明顯受侵犯。p.785
• 相較 IV：XLI 傾向（tends to）鱗屑較大、侵犯較嚴重；IV 則傾向合併 hyperlinear palms/soles、keratosis pilaris 與 atopy 家族史。圖示：小而中央附著的暗色鱗屑常侵犯頸側與臉側，palms/soles 幾乎不受侵犯。p.785
• Comma-shaped corneal opacities：可見於（may be present in）一半成年病人，不影響視力，女性帶因者也可能有（Table 47-2：位於 posterior capsule）。
• Affected males cryptorchidism 風險增加，且獨立地增加 testicular cancer 風險。p.785
• McKee：出生時可有明顯但短暫的脫屑，有時被誤診為 ARCI108-01；2–6 個月大時出現大而暗的鱗屑（軀幹、伸側、頭皮、耳前、頸部）；palms/soles 通常不受侵犯，keratosis pilaris 不是特徵（除非合併 filaggrin 缺乏）；頸與軀幹常看起來「髒髒的」；毛髮、指甲、牙齒正常。Undescended testes 與 hypogonadism 可達 25%；研究顯示與 ADHD 相關，autism spectrum 疾病似乎（seem）較常見。McKee p.55–56

Pathogenesis（機轉）

• STS 水解 sulfate esters，包括 cholesterol sulfate 與 sulfated steroid hormones。p.785
• 胎兒 adrenal 的 sulfated hormones 需在胎盤去硫酸化才能轉成 estrogens；胎盤缺 STS → 母親尿中 estrogens 低，部分孕婦產程無法啟動或進展。
• Cholesterol sulfate 在 serum、表皮與鱗屑都上升；cholesterol sulfate 抑制降解 corneodesmosomes 的 proteases → 脫屑受阻 → retention hyperkeratosis。p.786
• 帶因女性白血球 STS 活性介於正常人與患者之間。p.785

Diagnosis（診斷）

• 皮膚與眼睛表現、產程延長病史、X-linked 遺傳即可診斷。p.786
• 母親產前 triple screen（AFP、hCG、estriol）顯示 low estriol，相當比例（a significant fraction）病例在子宮內就被發現；XLI 的低 estriol 不代表胎兒有嚴重疾病。
• 檢測：FISH for STS、array-CGH、next-generation sequencing、STS enzymatic assay；serum cholesterol sulfate 上升也可確診。
• Histopathology（少做）：compact orthohyperkeratosis、acanthosis、papillomatosis 與 thickened granular layer102-19。p.786
• McKee：compact orthohyperkeratosis、slight acanthosis，granular layer normal or increased102-19；keratohyalin 正常；無 follicular plugging。弔詭：厚鱗屑的切片可呈大量 orthohyperkeratosis 合併顆粒層變薄、表皮變薄，易與 IV 混淆。EM：transitional cells 多、角質層 desmosomal disks 異常殘留；melanosome transfer 增加解釋鱗屑暗色。另可用 lipoprotein electrophoresis（LDL、VLDL mobility 增加）。McKee p.56–58

Associations & Management（相關症候群與處置）

• Contiguous gene deletion 包含鄰近 sulfatases → 與 chondrodysplasia punctata 重疊；也可合併 X-linked Kallmann syndrome（hypogonadotropic hypogonadism、anosmia，常有腎異常、肥胖、synkinesis、cleft palate、spastic paraplegia）。p.786
• 因此 XLI 病人應詢問 anosmia，並定期 testicular examination。
• 治療：鱗屑明顯時，長時間泡澡（可加 bicarbonate）助脫屑；含 α-hydroxy acids 或 lactic acid 的潤膚劑。p.786

8. Collodion Baby & Newborn Presentations（火棉膠嬰兒與新生兒表現）

• 除 IV 與 XLI 外，大部分 ichthyoses 出生時即有紅、鱗屑皮膚；美國發生率約 5–10 / 100,000 live births。其中一部分以 collodion membrane 表現。p.786
• 基因型不是唯一決定因素：許多帶常見 collodion 基因型的人也可只是紅色鱗屑皮膚；兩種新生兒表現尚未發現機轉差異，處置大致相同（generally similar）。
• 臨床：出生時包覆半透明、羊皮紙樣、緊繃的膜，可妨礙呼吸與吸吮；可能早產。出生後 2 週內膜裂開剝落，可留下裂隙，屏障與防感染能力受損。p.786（McKee：通常在 4 週內剝落 McKee p.58）
• 子宮內羊水環境促成 collodion 表現，之後演變為各種表型；這是 ARCI 的常見（usual）表現105-50 108-01，少見於其他 ichthyoses，罕見於 Gaucher disease。p.787
• Self-healing collodion（AR）：數週內大幅清除，轉為輕微或正常皮膚。瑞典 11 名、丹麥 4 名 self-improving ichthyosis（xerosis、hyperlinear palms、red cheeks、anhidrosis）有 ALOX12B、ALOXE3 或 TGM1 突變。p.787

Table 47-5，p.787。McKee：類似外觀有時（sometimes）也見於其他疾病，如 Gaucher type 2、trichothiodystrophy、Conradi-Hünermann-Happle、Sjögren-Larsson，有時也見於 Netherton；collodion baby 是臨床描述而非疾病，多數最後演變成某一 ARCI 亞型，McKee p.58。

Management（新生兒照護）

• 注意感染風險、體溫調節困難、TEWL 增加造成的 hypernatremic dehydration；監測感染、體溫、水分與電解質。p.787
• Humidified incubator（空氣飽和濕度）；濕敷後擦溫和潤膚劑讓膜保持柔軟；必要時止痛與眼部照護。
• 膜自然剝落前，四肢的厚角質可乾硬形成束帶 → 遠端腫脹、發紺，罕見情況下壞死；可用 curettage 或 debridement 解除 constricting bands。p.787

9. Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis（ARCI：LI 與 CIE）

Overview（概論）

• 一群出生即全身侵犯的異質性疾病；估計約 1/300,000。McKee：歐洲盛行率 1.6/100,000，ARCI 包含 LI、CIE、bathing suit ichthyosis、self-improving congenital ichthyosis（SICI／self-healing collodion baby）與最嚴重的 harlequin ichthyosis。p.787 McKee p.58
• 舊文獻把 nonbullous CIE（NCIE，又稱 LI，AR）與 BCIE（EHK，AD）以水疱與遺傳模式區分；LI 與 NCIE 名稱混用造成混淆。基因型本身不決定表型是 LI 或 CIE。p.787
• LI 與 CIE 是光譜兩端，中間有許多重疊表型；collodion membrane、ectropion、alopecia 可出現在整個光譜。
• 目前已知 10 個基因：TGM1、ALOX12B、ALOXE3、NIPAL4、CYP4F22、ABCA12、PNPLA1、CERS3、SDR9C7、SULT2B1（與細胞間脂質層或 cornified envelope 形成有關）。p.787–788、p.793

p.787–789、p.794；Table 47-3 p.779。所有 ichthyoses 都常見 dermatophyte infection（皮膚與指甲），p.789。

• Bathing suit ichthyosis：LI 亞型，鱗屑只在泳衣區（較溫暖的皮膚）；為 TGM1 的 temperature-sensitive mutations，該處 transglutaminase 減少。p.788 McKee：臉與四肢幾乎不受侵犯（血管上方皮膚除外）；溫度由 25°C 升到 37°C 時 TG-1 活性明顯下降。McKee p.60
• McKee：LI 鱗屑可覆蓋 palms、soles、頭皮與屈側；許多病人嚴重 hypo-/anhidrosis 有高熱風險；指甲 dystrophy、scarring alopecia、ectropion（最多 80%）與 eclabium 為特徵；ectropion 屬 cicatricial type，可導致角膜潰瘍、血管新生、失明；牙齒不受影響。CIE 可有輕度 ectropion；例外情況下（exceptionally）曾合併 retinitis pigmentosa；BCC、SCC 風險增加。McKee p.58

Pathogenesis（機轉）

• TGM1 編碼 transglutaminase 1：催化 calcium-dependent 蛋白交聯，形成 ε-(γ-glutamyl)lysine isodipeptide bonds；交聯 involucrin、loricrin、small proline-rich proteins、keratins、filaggrin 等，沉積在 plasma membrane 內側形成 cornified envelope。p.793
• Transglutaminase 也把 lamellar bodies 分泌到細胞間的 ceramides 接到 cornified envelope 蛋白上，特別是 involucrin101-44 106-10，因此同時參與角質層蛋白與脂質成分的形成。p.793
• Xenograft 模型中把 TGM1 基因轉入 LI 病人角質細胞可恢復表皮結構與屏障；外用 liposome 包覆的 recombinant TGM1 也能在小鼠 xenograft 使組織與功能正常化。
• ALOXE3、ALOX12B（lipoxygenases，由多元不飽和脂肪酸生成 hydroperoxides）→ CIE；產物在生成 oxidized ceramides 中扮演核心角色，併入 corneocyte lipid envelope。p.793
• McKee：TG-1 deficiency 是 LI 最常見病因（30–40%）；TG-1 把 omega-hydroxy ceramides 接到 involucrin，是連接 lipid envelope 與 cornified envelope 的關鍵；可用 biotinylated substrate peptides 在 cryostat sections 快速篩檢 TG 活性，再加 TG-1 抗體 IHC。Self-healing collodion baby 的 TG-1 為 pressure-sensitive（約 10% collodion babies）。McKee p.58、p.60
• McKee：lipoxygenase 突變常為 CIE 表型，有明顯 palmoplantar hyperlinearity（勿與 IV 混淆）；NIPAL4（ichthyin）突變可能導致 CIE／LI overlap，最具特徵的是兒童期出現的 focal yellowish PPK；LIPN 似乎（seem）造成 5 歲（at the age of 5 years）才發病的晚發型。McKee p.60

Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 臨床特徵與病史為核心；next-generation sequencing gene panel 或 exome 可快速基因診斷並諮詢共病。p.793
• Fitzpatrick：病理很少有助診斷，LI 與 CIE 都是非特異的 acanthosis 與 hyperkeratosis。p.794
• McKee：明顯 orthohyperkeratosis，多為 compact 型（mostly of the compact type；collodion baby 可極端）、mild acanthosis，granular layer 正常或增厚；erythrodermic 型的 hyperkeratosis 比 nonerythrodermic 型輕；曾記載 papillomatosis 與 psoriasiform 外觀；偶有血管周圍淋巴球浸潤，有時見真皮微血管擴張扭曲；組織變化無法對應基因缺陷。EM：TG-1 缺陷可見 cholesterol clefts；NIPAL4 缺陷屬 ARCI EM type III。McKee p.61

Treatment（治療）

• Oral retinoids 可改善或預防部分後遺症；病人常感覺流汗增加、耐熱改善；可致 blepharitis 或 conjunctivitis，但通常耐受良好。p.794
• Systemic（部分情況 topical）retinoid 減少眼周厚鱗屑，可降低 ectropion 傾向；嚴重 ectropion 時眼瞼可能無法完全閉合（尤其睡眠時）→ 白天 liquid tears、夜間 ophthalmic lubricants 預防 exposure keratitis。
• ALOXE3、ALOX12B 突變者鱗屑傾向（tend to）比 TGM1 突變者少。

10. Harlequin Ichthyosis（丑角樣魚鱗癬）

• 嚴重、有時致命；嬰兒常早產，出生時有厚而發亮的 stratum corneum 板塊，被傾向形成幾何圖案的深紅裂隙分隔（似 Commedia dell'Arte 丑角的拼布戲服）。p.789、p.791
• 耳朵發育不良或缺如、明顯 ectropion 與 eclabium、tapered fingertips、指甲 hyperconvexity。
• 1980 年前一律致命；現在相當比例存活，留下持續嚴重的 erythroderma。p.791
• Genetics：AR，ABCA12（ATP-binding cassette transporter，參與 lamellar granule 分泌與表皮脂質運輸）。Premature termination、loss-of-function 突變多造成 harlequin；missense 突變見於較輕的 ARCI。p.793
• 沒有正常 lamellar granules，只有缺乏內部結構的小囊泡；顆粒層與角質層之間也沒有 lipid lamellae。p.793
• 診斷：典型臨床表現（armorlike plates 與深裂），脫落後為嚴重 erythroderma 與鱗屑。p.794
• 處置：新生兒加護進步加上審慎使用 systemic retinoids 促進脫屑，存活率提升，名稱也由「harlequin fetus」改為「harlequin baby」。風險：水分電解質失衡、體溫調節差、感染（且因體溫調節差不出現一般感染徵象）、緊繃皮膚限制呼吸；部分需 tube feeding。新生兒期 systemic retinoids 與預後改善相關。p.794–795
• McKee：ABCA12 負責 glucosylceramides 轉運，也運送並分泌 kallikrein 5、7、14 到角質層細胞間（降解 corneodesmosomes 以脫屑）；功能喪失 → retention hyperkeratosis。病理：表皮蒼白、大量 hyperkeratosis（有時含脂質沉積），granular layer 正常或缺如；毛囊通常在第二孕期最先受侵犯；有時可見 parakeratosis，acanthosis 常明顯；角質細胞可表現 hyperproliferative keratins K6、K16，並無法把 profilaggrin 轉為 filaggrin。可用基因分析或 fetoscopy 胎兒皮膚 EM 做產前診斷。McKee p.61

11. Netherton Syndrome（Comèl-Netherton syndrome）

Clinical features（臨床表現）

• Autosomal recessive107-24；三聯：ichthyosis、structural hair shaft abnormality、atopy。p.791
• 若出現（when present），關鍵表現為 Ichthyosis linearis circumflexa（ILC）：紅斑塊邊緣 polycyclic、serpiginous、migratory、double-edged scale107-24；也有人表現為較嚴重的 erythroderma（可有或無 ILC）。p.791
• 大多數病人有 trichorrhexis invaginata：遠端髮段套入近端，顯微鏡下呈 ball-and-socket 變形，又稱 bamboo hair；原因是 internal root sheath 角化異常107-24 112-01 114-42。p.791
• 可能只有 20%–50% 頭髮受影響，應多處取樣；在眉毛可能較常見107-24；出生時可能看不到，也可能隨年齡消失。
• 可有 atopy-like diathesis：atopic dermatitis、asthma、嚴重食物過敏（特別是 nuts）、serum IgE 明顯上升；部分病人也可能有 generalized aminoaciduria、輕度發展遲緩、cellular immunity 受損。p.791
• 出生時可為 generalized erythroderma105-50 112-01，部分終身持續（LI–CIE 光譜表型），其他人 erythroderma 消退後出現 ILC；嬰幼兒可有餵食問題、吸收差、failure to thrive；搔癢可很劇烈，屈側苔蘚化。p.795
• Cellular immunity 降低：viral warts、微生物抗原皮膚試驗陰性；曾報告 28 歲女性 oncogenic HPV 外陰 condyloma 迅速轉為 aggressive SCC；作者經驗中所有成人 Netherton 在皺摺處都有 papillomatous changes。p.793
• McKee：約 1:200,000；三聯為 CIE、hair shaft anomalies、嚴重 atopic diathesis（高 IgE 與 eosinophilia）；後期常以臉（口眼周圍）與會陰為主，可被誤為（can be mistaken for）acrodermatitis enteropathica，也常被誤診為 seborrheic dermatitis、AD、psoriasis；bamboo hair 要到兒童期才出現，也可有 pili torti 與 trichorrhexis；可有新生兒 hypernatremic dehydration、Staphylococcus aureus 皮膚感染、growth hormone deficiency；對 nuts、fish 過敏（urticaria、angioedema）；年長後 HPV 相關乳突瘤、SCC、Buschke-Löwenstein giant condyloma 風險較高。McKee p.69

Pathogenesis（機轉）

• SPINK5 突變 → LEKTI（lympho-epithelial Kazal-type related inhibitor）缺乏；LEKTI 是 serine protease inhibitor，主要表現於上皮與淋巴組織101-30 107-24 111-18，可能參與下調發炎路徑。p.793
• LEKTI 抑制降解 corneodesmosome 的 proteases；缺乏時造成過早（premature）脫屑111-18。Table 47-3：抑制 desmosomal proteins（也許還有 filaggrin）在角質層的降解。p.779、p.793
• LEKTI polymorphisms 與一般 atopy 及 atopic dermatitis 相關。p.793
• McKee：LEKTI 表現於表皮、thymus、口腔與陰道黏膜，控制 trypsin-like 與 chymotrypsin-like enzymes；serine protease 抑制失效 → corneocytes over-desquamation，corneodesmosin 與 desmoglein 1 被降解111-18；PAR-2 相關發炎反應上調 → 同時有 ichthyotic 與 inflammatory 表型、屏障極度受損。羊水胎兒 DNA 可做產前診斷。McKee p.69

Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• Fitzpatrick：病理不特異，但 absent or thin stratum corneum 高度提示；hair shaft 異常（可有或無 ILC 或 erythroderma）且合併 atopic 特徵，強烈支持診斷。p.791、p.794
• McKee：切片取鱗屑邊緣（中央像 AD 會誤導）；psoriasiform dermatitis 合併 parakeratosis、角質層內 neutrophils（可有 Munro microabscesses），常與 psoriasis vulgaris 難分；另可見 compact parakeratosis 大核、subcorneal 或 intracorneal splitting、上層 clear cells、dyskeratosis、無 suprapapillary thinning 的延長 rete ridges、富含 neutrophils／eosinophils 的淺層浸潤；顆粒層內小而暗的圓形顆粒（diastase-resistant、PAS 與 Sudan black 陽性，非特異）。McKee p.69–70
• McKee：LEKTI immunohistochemistry 缺失對 Netherton 高度特異（新生兒與成人皆可）；因病人可能沒有顆粒層，可看毛囊 inner root sheath 的 LEKTI 陰性；輕症外層表皮可殘存 LEKTI。EM：lamellar bodies 減少、lysosomal inclusion bodies。McKee p.70–71
• McKee DDx：psoriasis（無臨床資訊時幾乎無法區分）、dermatophytosis、peeling skin syndrome、SAM syndrome（同樣有角質層分裂）、atopic dermatitis。McKee p.71

Treatment（治療注意）

• Tacrolimus ointment 在一般 AD 系統吸收很少；但 Netherton 屏障異常，經皮吸收增加、有系統毒性風險，可能需要監測血中濃度102-19 105-27 107-24；外用 steroids 曾造成 iatrogenic Cushing syndrome102-19。p.795
• Topical 與 systemic retinoids 應避免，會使病情惡化。p.795

12. Keratinopathic Ichthyoses（角蛋白病變魚鱗癬）

由 keratin 基因突變造成，包括 EI、superficial EI（SEI，ichthyosis bullosa of Siemens）、ichthyosis hystrix Curth-Macklin、annular EI、ichthyosis with confetti（IWC）。p.795

Epidermolytic ichthyosis（EI）

• 1902 年 Brocq 描述 bullous ichthyotic erythroderma；名稱來自表皮角質細胞 vacuolar degeneration（epidermal lysis）加 hyperkeratosis；舊稱 EHK、BCIE。p.795
• AD，盛行率約 1/200,000 – 1/300,000；spontaneous mutation 比例高，多達一半沒有家族史。p.795
• 出生時通常為水疱、發紅、脫皮，可能被誤認為（can be mistaken for）epidermolysis bullosa 或 staphylococcal scalded skin108-01；新生兒可能需加護（水分電解質監測），大片糜爛易細菌感染、敗血症。p.795–796
• 之後可發展為 generalized hyperkeratosis（可有或無 erythroderma）；所有 EI 都有特徵性 corrugated scale，在身體皺摺處加重；通常有特殊臭味（被認為與混合菌叢重複感染有關）。p.796
• 表型異質：孤立的厚 palmoplantar hyperkeratosis、全身 spiny scale、migratory erythrokeratoderma、keratoderma 合併表淺脫皮、generalized exfoliative erythroderma。
• 病理：stratum corneum 增厚、上層表皮 vacuolar degeneration（偶爾全部 suprabasal 細胞），顆粒細胞內有緻密、增大、不規則的 keratohyalin 樣團塊。EM：filament clumping 從第一層 suprabasal 開始，為含 K1、K10 的 keratin intermediate filament 團塊。p.796、p.799
• 許多病例中，嚴重 palmoplantar 侵犯提示 KRT1 突變（可能反映 palmoplantar 有 K9 與 K10 的 redundancy）；KRT9 → epidermolytic PPK（Vörner）。p.799
• Mutant keratins 聚集、IF network 崩塌 → cytolysis；aggregates 有細胞毒性；KRT10 突變干擾分化與脂質屏障並誘發增生。p.799
• 處置：hyperkeratosis 粗糙表面（hystrix 型 porcupine-like）易勾到物件而剝脫；lubricants、keratolytics 減少粗糙處；細菌感染常見、常加重水疱，可能需外用或口服抗生素；dilute bleach baths 控制臭味與菌落，bicarbonate baths 助脫屑；topical retinoids 局部減少鱗屑；systemic retinoids 需慢慢調升劑量，高劑量可能增加 fragility（尤其 EI）。成人比兒童較少水疱與感染。p.800

Other keratinopathic variants（其他變異型）

• Diagnosis：童年出現白色正常皮膚點提示 IWC；出生水疱、之後水疱變少，組織 epidermolysis 加 hypergranulosis 提示 EI 或 SEI；基因檢測 KRT1、KRT10、KRT2。p.800

Histopathology（McKee 補充）

• EI：McKee incidence 1:300,000；突變多為 missense，集中在 central helical rod domains 兩端；KRT1 突變常有嚴重、有時疼痛的 PPK；systemic retinoids 可能加重併發症，特別是 KRT1 突變。McKee p.63
• EHK 組織：suprabasal keratinocytes vacuolated，典型含 distinct eosinophilic intracytoplasmic inclusions，細胞界線不清，可有 intraepidermal blister；大量 orthohyperkeratosis、papillomatosis、acanthosis；顆粒層明顯，含粗大不規則 keratohyalin granules。IHC：suprabasal 過度表現 K14、上層 K16 陽性。EM：inclusions 為聚集的 keratin filaments（immuno-EM 證實為 K1、K10），desmosome–keratin complex 受損 → 脆弱。McKee p.64–65
• Keratin 聚集不是永久的，可由壓力、高溫、發燒、感染誘發。McKee p.63
• SEI：組織與 EM 同 EI 但較輕，vacuolation 限於表淺 spinous 與 granular layers，可見 subcorneal separation；K2 不表現於 volar skin → 不會有 PPK。McKee p.65–66
• EHK 是一種組織型態，也見於 epidermolytic PPK、epidermolytic epidermal nevus、epidermolytic acanthoma、epidermolytic leukoplakia、Grover disease 與 incidental EHK（脂漏性角化、痣、AK、SCC、melanoma 旁）；需臨床資訊避免混淆。McKee p.63、p.67
• Ichthyosis Curth-Macklin（KRT1 V2 tail domain）：suprabasal cells vacuolated、少數 binucleated，沒有 eosinophilic inclusions、沒有 parakeratosis；EM 為 perinuclear concentric shells of tonofilaments，無 clumping；臨床有時像 EI 但無水疱。CRIE（IWC）：psoriasiform、parakeratosis（大核）、perinuclear vacuolation、binucleated cells、無 inclusions；confetti 處表皮正常。McKee p.67–69

13. Connexin Disorders（連接蛋白疾病：EKVP、KID）

Erythrokeratodermia variabilis et progressiva（EKVP）

• 原本分為 progressive symmetric erythrokeratodermia（PSEK，Darier 1911）與 erythrokeratodermia variabilis（EKV，Mendes da Costa 1925），後發現遺傳基礎相同。p.800
• PSEK：界線清楚的紅色角化斑塊，對稱分布於四肢、臀部，常及臉；軀幹傾向不受侵犯，palms/soles 可侵犯；出生後不久出現，頭幾年緩慢進展，兒童早期穩定，青春期可部分消退。
• EKV：典型於出生或一歲內出現；generalized（持續紅棕色角化斑塊）或 localized；特徵為界線清楚的 migratory red patches，大小從數公分到許多公分，數分鐘到數小時出現或消退，部分病人有灼熱感；紅斑與 hyperkeratosis 獨立發生；毛髮與黏膜不受影響。p.800
• 病理：hyperkeratosis、acanthosis、papillomatosis、capillary dilatation；嚴重 papillomatosis 加 suprapapillary thinning 可呈 church spire 外觀。
• AD，incomplete penetrance、variable expressivity；少數 recessive。p.800
• 基因：GJB3（Cx31）、GJB4（Cx30.3）、GJA1（Cx43）；connexins 形成 gap junctions；突變 connexins 可表現細胞間通訊受損與 hemichannel leakiness，關鍵缺陷未明。p.801
• 病程：出生常正常，嬰兒或兒童期出現，終生起伏；systemic retinoids 改善 hyperkeratosis，也可能清除紅斑；hyperkeratosis 可由皮膚外傷誘發，紅斑可由溫度變化誘發。p.802
• McKee：Type 1 lesions 為對稱、figurate 的紅斑，數小時到數天變化；Type 2 為固定的紅黃棕色油膩角化斑塊；冬天、壓力、含 estrogen 口服避孕藥可能加重，夏天常改善；病理非特異（orthohyperkeratosis、variable parakeratosis、papillomatosis、波浪狀表面），可有類 Darier grains 的 dyskeratotic cells，顆粒層正常；Cx31 喪失似乎（seems）由 Cx43 過度表現代償。McKee p.81–82

Keratitis–ichthyosis–deafness（KID）syndrome

• Keratitis（progressive corneal opacification）、ichthyosis、neurosensory deafness；多個外胚層組織受侵犯 → 屬 ectodermal dysplasia；多數為 AD。p.800
• 皮膚：discrete erythematous plaques（verrucous、可結痂、臉部對稱 figurate），可有輕度全身 hyperkeratosis；口周 furrowing 形成特徵臉；可有明顯毛囊角化，可導致頭皮 scarring alopecia；「leather-like」PPK 幾乎都有；指甲變化多樣；牙齒可較小。聽力可用 auditory evoked potentials 於嬰兒期偵測。p.801
• 基因：dominant GJB2（connexin 26）；同基因其他突變 → mutilating PPK with deafness（Vohwinkel，無 ichthyosis）；Cx26、30、31 表現於耳蝸與表皮。p.801–802
• 病程：keratitis 與 deafness 可進行性；常見無症狀的腦發育缺陷，有人建議 MRI；易細菌、黴菌、病毒感染；曾有皮膚與舌頭 SCC 報告；oral retinoids 據報幫助不大，且可能加重 corneal neovascularization；GJB2 p.A88V、p.G45E 與新生兒死亡（主要呼吸衰竭）相關。p.802
• McKee：KID 與 hystrix-like ichthyosis–deafness（HID）可能是同一 Cx26 突變的光譜；mosaic 形式為 porokeratotic adnexal ostial nevus（PAON／PEN），母親有 PEN 可生下 KID 子女。病理：psoriasiform、pseudoepitheliomatous 或 verruciform hyperplasia；顆粒層部分缺如或變薄，或明顯 vacuolized，有時細胞核周圍空隙似 bird's eye；parakeratotic 區有小圓形核殘影（shadow nuclei）。皮膚與舌 SCC 及多發毛囊腫瘤可發生於年輕成人並可轉移。McKee p.83–85

14. Peeling Skin Disorders（剝脫皮膚症候群，PSS）

• 共同特徵：無痛、易剝、不留疤，摩擦與潮濕加重；出生第二天到 first decade 中期（mid-first decade）之間首次出現；許多有癢，部分據報有皮膚與系統性過敏（cutaneous and systemic allergy）；沒有大部分 ichthyoses 的全身 hyperkeratosis。p.803

p.803。

• McKee：PSS type B（CDSN）的搔癢、高 IgE、食物過敏、氣喘似 Netherton；病理 psoriasiform、顆粒層缺如或減少、明顯 parakeratosis，角質層與顆粒層分離；corneodesmosin 與 LEKTI 免疫染色可能有助區分兩者。Acral PSS（TGM5，AR）的主要鑑別為 EBS（AD）。McKee p.71–72

15. Syndromic Ichthyoses（症候群型魚鱗癬）

Chanarin-Dorfman syndrome（neutral lipid storage disease with ichthyosis）

• AR；triglycerides 堆積在 keratinocytes、leukocytes、肌肉、肝、fibroblasts，血脂正常；全身 lamellar scales、紅斑不一、屈側 corrugated 常見；常以 collodion baby（ectropion、eclabium）表現；曾有 EKV 樣表現報告。p.803
• 皮膚外侵犯不一、可能輕微：cataracts、聽力下降、hepatosplenomegaly 與脂肪肝、psychomotor delay、myopathy（肌酶上升）、神經異常；通常比 PNPLA2 突變（無 ichthyosis 的 NLSD）輕。
• 冷凍切片 oil red O 或 Sudan III：真皮細胞、基底層與 acrosyringia 有脂滴；周邊血抹片 granulocytes、eosinophils、monocytes 內 lipid vacuoles（帶因者也可能有）。基因 ABHD5（似乎活化 adipose-triglyceride lipase）；脂質干擾 lamellae 形成 → TEWL 增加。p.803–804
• McKee：循環 neutrophils 內脂質空泡稱 Jordans anomaly；切片用酒精固定；Refsum 也有表皮脂質空泡，但 Dorfman-Chanarin 的 phytanic acid 正常。McKee p.74

CHILD syndrome

• Congenital hemidysplasia、ichthyosiform erythroderma、limb defects；幾乎只見於女性；mosaic，身體一側紅色鱗屑斑塊夾雜正常皮膚；limb defects 與皮膚同側（digital hypoplasia 到肢體缺如）；可有軟骨點狀鈣化；單側發育不良可侵犯 CNS 與內臟。p.804
• X-linked dominant，男性致死；多數為 NSDHL loss-of-function（post-squalene cholesterol biosynthesis），一例 EBP。
• Pathogenesis-based therapy：外用 cholesterol + lovastatin（補充終產物並在 HMG-CoA reductase 阻斷，避免有毒 4-methyl sterols 中間物）可改善皮膚。p.805

Chondrodysplasia punctata（點狀軟骨發育不良）

• McKee（CDPX2）：組織像 IV（orthohyperkeratosis、顆粒層減少、毛囊角栓）；新生兒 von Kossa 染色見角質層與毛囊內 calcium deposits，具 pathognomonic 意義；血漿 8-dehydrocholesterol 與 8(9)-cholesterol 上升。McKee p.75

Other syndromic ichthyoses（其他）

• McKee 補充：SLS 的 FALDH 基因在 17p11.2；病理 papillomatosis、acanthosis、basket-weave hyperkeratosis、顆粒層可稍增厚，EM 有 lamellar inclusions（無脂質空泡）；尿中 LTB4 代謝物可篩檢。Multiple sulfatase deficiency：有原因不明神經症狀（unexplained neurological symptoms）的兒童合併 ichthyosis，應測 steroid sulfatase。TTD 的 non-photosensitive 型為 C7ORF11（TTDN1）。McKee p.73–75

16. Acquired Ichthyosis & Related Disorders（後天性魚鱗癬及相關疾病）

• 成年後出現的 ichthyosis 可能是系統性疾病表現：malignancies、drugs、endocrine 與 metabolic disease、malnutrition、HIV 與其他感染、autoimmune conditions114-20。p.809
• 顆粒層常變薄，鱗屑常像輕微 IV。
• Hodgkin disease 是最常報告的相關惡性腫瘤114-20，也見於 non-Hodgkin lymphomas 等；合併 mycosis fungoides 時病理可具診斷性；皮膚表現可能隨癌症病程變化，並可在癌症治療有效後消退。
• AIDS：ichthyotic 或 xerotic skin 最多達 30%；一項 HIV-1 陽性靜脈藥癮者研究：acquired ichthyosis 只在 helper T cell 嚴重耗竭後出現，合併 HTLV-II 感染時更常見。
• Sarcoidosis：切片可見真皮 noncaseating granulomas（具診斷性）。Autoimmune：SLE、dermatomyositis、MCTD、eosinophilic fasciitis；bone marrow transplant 受者（可能與 GVHD 有關）。
• Drugs：cholesterol-lowering agents（nicotinic acid、triparanol）、cimetidine、clofazimine、hydroxyurea 等；kava dermopathy（大量飲用 kava 的可逆性 ichthyosiform eruption）。p.809
• McKee：成年發病使「acquired ichthyosis」一詞不恰當，稱 acquired ichthyosis-like conditions；Table 3.4 另列 multiple myeloma、myelodysplasia、lymphomatoid papulosis、Kaposi sarcoma、leprosy、TB、pellagra、vitamin A deficiency、statins、retinoids、allopurinol、lithium、Crohn、celiac、hyperparathyroidism、hypothyroidism、diabetes、renal insufficiency、Down syndrome 等；臨床與組織多像 IV；鑑別 xerosis（無厚鱗屑、潤膚劑易改善）。McKee p.77

Pityriasis rotunda

• 界線清楚的圓或橢圓形鱗屑斑，伴 hypo- 或 hyperpigmentation；多為後天，偶有家族性。p.809
• McKee：原描述於日本人，南非 Bantu、西印度黑人、Sardinia 也見；直徑 0.5–28 cm，軀幹四肢，無發炎無症狀；third to fifth decades（第三到第五個十年）最多；常有 IV 家族史；有時（但非總是）似乎是 TB、癌症（特別 hepatoma）、myeloma、leukemia 等內臟疾病的 marker，可視為後天侷限型 ichthyosis。病理：compact orthohyperkeratosis、顆粒層減少或消失、filaggrin 與 loricrin 表現減少；須排除 pityriasis versicolor。McKee p.77–78

Confluent and reticulated papillomatosis（Gougerot-Carteaud）

• 年輕成人後天 ichthyosiform dermatosis：持續性棕色鱗屑斑丘疹，傾向位於頸、上軀幹（乳間、肩胛間）與腋下，在這些部位傾向融合、往周邊呈網狀；臨床像 tinea versicolor。p.809
• 曾報告的治療：keratolytics、vitamin A／D 衍生物、抗微生物藥、抗生素、retinoids；minocycline 建議為 first-line；復發再治療仍有效，支持其為對感染或發炎的異常反應。

17. Histopathologic Patterns（病理型態整理，McKee 補充）

McKee Table 3.3，McKee p.56。Fitzpatrick：光學顯微鏡在 EI 通常具診斷性，對部分 ichthyoses（例如 Refsum、neutral lipid storage disease、sarcoidosis 與 MF 相關 acquired ichthyosis）有幫助，p.776。

18. Differential Diagnosis of Common Ichthyoses（常見魚鱗癬比較）

整理自 p.777–789、p.795–799 與 McKee p.54–64。