Ch.197 Photoprotection 光防護

1. UV Spectrum & Sun Avoidance（紫外線與避免日曬）

UV spectrum（光譜）

• UVB 約佔到達地表 UV 的 5% to approximately 10%108-13，能量高，會造成 erythema。p.3623
• UVA 分為 UVA2（320 to approximately 340 nm）與 UVA1（340 to approximately 400 nm）。p.3623
• UVA1 能量低，能穿透雲層與玻璃窗、不被 ozone layer 阻擋，原文寫它佔到達地表 UV 的 95%108-13，因此不論雲量隨時都存在。p.3623
• UVA1 可能不會造成 erythema，但比其他波長更容易造成 pigmentation；會誘發 ROS，傷害深部血管、collagen 與 elastic fibers，參與 skin aging108-13。Infrared 也會因升高皮膚溫度而促成老化。p.3623
• 急性反應（sunburn、delayed tanning）來自對 DNA 等 chromophore 的直接作用；由 UVB、UVA、visible light 與 infrared 產生的 ROS 媒介。慢性日曬與 photoaging、actinic keratoses、skin cancers 強烈相關。p.3623

Factors affecting UV reaching the skin（影響到達皮膚 UV 量的因素）

• Ozone layer（地表上 10 to 50 km 的 stratosphere）吸收全部 UVC、大部分 UVB，幾乎不吸收 UVA107-02。p.3623
• 太陽越高，UV 穿越大氣的距離越短、到達地表越多；10:00 am – 2:00 pm UV 最強，應避免日曬107-02。p.3623
• Latitude：緯度每增加 1°，UV 減少 3%107-02。p.3623
• Altitude：大氣隨高度變薄，每上升 300 m，UV 增加 4%107-02。p.3623
• Snow、sand、metal 可反射最多 90% 的 UV；shade 下 UV 減少 50% to approximately 95%。p.3623

Public health message：peak UVB hours（10:00 am – 2:00 pm）找遮蔭、使用 high SPF broad-spectrum sunscreen、clothing、wide-brimmed hat、sunglasses，適當時補充 vitamin D。完全避免日曬既無必要也不實際。p.3623

2. Sun Protection Factor（SPF）

History（沿革）

• 第一個 UVB filter：PABA（1943 取得專利）；第一個 UVA filter：benzophenone（1962）。p.3624
• 1972 FDA 把 sunscreens 從 cosmetics 改列為 nonprescription drugs；1979 出現 long UVA filters（dibenzoylmethane derivatives）；2001 FDA 定義 16 種 active ingredients 與最大濃度；2011 訂定 broad-spectrum 與 water resistance 的標示與測試。p.3624
• SPF 由 Franz Greiter 於 1962 提出，FDA 於 1978 採用。p.3624

Definition & testing（定義與測試）

• SPF = sun protection factor = MED of sunscreen-protected skin ÷ MED of unprotected skin104-16。p.3624
• FDA 測試：solar simulator 光譜 290 to 400 nm，塗量 2 mg/cm²104-16。p.3624
• 終點是 erythema，所以 SPF 反映的是對 UVB（290 to 320 nm）、其次（to a lesser extent）對 UVA2（320 to 340 nm）的防護104-16。p.3624
• 2 mg/cm² 相當於全身用 1 oz（30 mL）；實際使用量接近 0.5 to 0.8 mg/cm²，in-use SPF 明顯低於標示值。p.3624
• 兩者不是線性關係：SPF30 產品若只塗 0.5 mg/cm²，SPF 只有 3（Fig. 197-2）。p.3624
• 例：10 分鐘會輕微紅的人，未防護曬 30 分鐘 = 3 MED；擦 SPF15 或 SPF30，同樣 30 分鐘分別只有 20% 或 10% MED（Fig. 197-1）。p.3624

p.3625。

• 重點是「進入皮膚多少」而不是「擋掉多少」：SPF30 進入皮膚的量只有 SPF15 的一半；慢性曝曬下 SPF30 使累積 UV 傷害減半，雖然兩者都能防曬傷。p.3624–3625
• 造成 DNA damage 所需的 UV 遠少於造成 erythema 的量，加上實際塗量總是不足，因此選擇 highest SPF available 較有幫助；塗了防曬也不能排除日曬傷害。p.3624–3625
• FDA final rule 建議每 2 hours 補擦（防曬劑會往毛孔移動分布不均，且會被摩擦、水、汗移除）。p.3627

3. UVA Protection & Immune Protection Factor（UVA 防護評估）

• SPF 是評估對 UVB 與 UVA2 erythemogenic effect 防護的全球標準。p.3625
• Persistent pigment darkening（PPD）method：近年最廣泛使用的 UVA 評估法；比較曝曬後 2 to 24 hours 誘發 PPD 所需 UVA 劑量（有防護 vs 無防護），比值即 UVA protection factor。p.3625
• Japan、Korea 等國以 PA+、PA++、PA+++ 分級（PA = protection for UVA）。p.3625
• European Union：UVA protection factor 至少為標示 SPF 的 one-third（以 PPD 評估），例如 SPF30 至少要 10。p.3625
• US FDA（June 2011）：改用 in vitro critical wavelength test（broad-spectrum test）；標示「broad spectrum」需 critical wavelength ≥370 nm。Critical wavelength = 吸收曲線下面積達 UV 區總面積 90% 的波長。美國不再要求 in vivo PPD。p.3625
• SPF ≥15 且 broad spectrum 的產品，可選擇性標示可降低 skin cancer 與 early skin aging 風險（需配合其他防曬措施）。p.3625
• Immune protection factor：SPF 與防止 immunosuppression 的能力相關性差；測法（contact sensitization、intradermal injection）費時費力，在有簡便可靠方法前不太可能用於產品分級。p.3625

4. Ultraviolet Filters（紫外線濾劑）

• 三種命名：INCI、USAN（FDA Sunscreen Monograph 使用）、trade name；例如 butyl methoxydibenzoylmethane（INCI）= avobenzone（USAN）= Parsol 1789。p.3625
• 「Sunblock」是 misnomer，FDA monograph 不認可：所有 active ingredients 都只吸收部分 UV，總有一部分會穿透；microfine inorganic filters 另外會反射與散射 UV。p.3625
• 美國：只有 Sunscreen Monograph 列出的 16 種 active ingredients（Table 197-1），或經 NDA 核准者可上市（如 ecamsule，Mexoryl SX）；2002 年起有 Time and Extend Application（產品需在測試國以非處方販售至少 5 years）。p.3625
• EU、South America、許多亞洲國家與非洲把 sunscreens 當 cosmetics 管理，通常 1 to 2 years 內核准；Australia 至少 34 種、EU 26 種 active ingredients。p.3625–3626
• FDA 建議以 organic／inorganic 取代 chemical／physical filters 的稱呼。p.3626
• 全球最廣用的 UVB filter 是 octinoxate（ethylhexyl methoxycinnamate）；最廣用的 UVA filter 是 oxybenzone（benzophenone-3）104-16。p.3626

Table 197-1，p.3626（對照原頁圖片）。註：titanium dioxide micronized（10 to 50 nm）時 λmax 移向 UVB；microfine zinc oxide 從 UVB 到 UVA 吸收平坦。

Inorganic filters（無機濾劑）

• TiO₂、ZnO 為雪白色、不溶於水、photostable、不與 organic filters 反應；粒徑 >200 nm 時可防護所有 UV 波長，visible 與 infrared 也可能被反射散射。p.3626–3627
• 不具 allergenicity、不與皮膚反應，因此建議用於 children 與有過敏的成人；缺點是留下 white coating，太常塗可能 comedogenic。p.3627
• Micronized titanium dioxide 為 10 to 100 nm，散射較少 visible light，不會留下白色塗層104-16；但阻擋 UV 的能力下降，若被皮膚吸收可能對健康有負面影響，仍需研究（尤其發炎皮膚或嬰兒）。p.3627
• 除非經 NDA 核准，FDA 不允許 avobenzone 與 PABA、padimate O 或 inorganic filters 併用。p.3627

Photostability（光穩定性）

• Avobenzone 是 excellent UVA1 filter，但 photounstable；padimate O、octinoxate 同樣 photounstable。p.3627
• 可加入其他成分提高成品的光穩定性，其中多數是 photostable UV filters（e.g. octocrylene、salicylates、oxybenzone）：吸收光子，並作為 excited-state 能量轉移的 receptor，減少 photodegradation（Fig. 197-3）。p.3627
• In vitro，photostabilized avobenzone 在 25 MED（50 J/cm²）（約 5 hours 日曬）後可保留最多 90%。p.3627

5. UV Filters & Photoallergy（濾劑與光過敏）

• Octocrylene、oxybenzone（benzophenone-3）、avobenzone 是 UV filter photoallergy 最常見的原因104-16 102-38。p.3627
• 在美國與英國許多研究中，UV filters 是 photoallergy 最常見的原因102-38；但以使用人數來看，UV filter photoallergy 的 prevalence 很低（much less than 1%）。p.3627
• Inorganic UV filters（titanium dioxide、zinc oxide）沒有 photoallergy 的報告。p.3627

其他光過敏原見 p.1660（ch97）：Table 97-4 topical photoallergens 列有 sunscreens、fragrances（如 musk ambrette）、ketoprofen；Table 97-5 systemic photoallergens 列有 griseofulvin、ketoprofen。

McKee 補充：photoallergic reactions

• Photoallergic drug-induced photosensitivity 是 lymphocyte-mediated delayed hypersensitivity type IV reaction，通常需要先前接觸過該藥物或化學物；只有部分用藥者會發生；通常由 UVA 誘發。McKee p.640
• 多數 photoallergic reactions 由外用藥物與化學物引起（contact photoallergy），包括含 p-aminobenzoic acid 的 sunscreens、soaps 與 fragrances 中的 halogenated phenolic compounds（e.g. 6-methylcoumarin、musk ambrette）；systemic 藥物包括 sulfonamides、griseofulvin、phenothiazines、tetracyclines、NSAIDs 等102-38；診斷 best confirmed by photopatch test。McKee p.639
• 皮疹通常在日曬後 24 hours or more 出現；與 phototoxic reaction 不同，未曝光部位也可能受影響。罕見 persistent light reaction，通常發生在 photoallergic contact dermatitis 的情境。McKee p.639
• Chronic actinic dermatitis 病人也常有 contact allergy，被牽連的包括 sunscreen 成分（benzophenone、butyl methoxydibenzoylmethane、ethylhexyl benzophenone）與 fragrances（包括 musk ambrette）。McKee p.1459

6. Children & Pregnancy（兒童與孕婦）

• 因擔心 percutaneous absorption，1999 FDA Sunscreen Monograph 建議 <6 months 嬰兒使用防曬劑前應諮詢醫師；這群病人宜改用 clothing 等其他防護。p.3627
• <2 years 的兒童應使用 inorganic 而非 organic sunscreen。p.3627
• Photoprotection in children is essential，重要性應從小教導；戶外活動時穿著防曬衣物，尤其兒童。p.3623、p.3630
• Pregnancy：建議使用防曬以預防 pigmentary disorders，尤其 melasma；toxicology（含 teratogenic tests）證實安全，但缺乏 nanoparticulate inorganic ingredients 在懷孕期安全性的研究。p.3627–3628

7. Controversies: Absorption, Nanoparticles, Skin Cancer（爭議：吸收、奈米粒子、皮膚癌）

Systemic absorption（全身吸收）

• 部分 organic UV filters 外用後有 systemic absorption 的報告：人體外用市售產品後，最多 2% 的 benzophenone-3 及其代謝物由尿液排出。p.3628
• 影響皮膚穿透的因素：molecular weight、solubility、vehicle 與 viscosity。p.3628

Inorganic nanoparticles（無機奈米粒子）

• Titanium dioxide 與 zinc oxide 廣泛以 nanoparticles（定義為 <100 nm）形式使用，目的是減少 visible light 反射、提升成品外觀（aesthetic appearance）104-16。p.3628
• In vitro 這些粒子在 UV 下可誘發 free radical、造成細胞傷害；但多項研究顯示 nanostructured titanium dioxide 與 zinc oxide 都不會穿透超過 stratum corneum，人體風險被認為 negligible104-16。p.3628

Nonmelanoma skin cancer & melanoma（皮膚癌）

• UV 誘發 skin aging 與 skin cancer；使用 sunscreen 可能（may）減緩 skin aging、降低 skin cancer 風險（At-a-glance）。p.3623
• Sunscreens 預防 skin cancer 的保護角色現已確立。p.3628
• Australia 研究（>1600 人，4.5 年介入、8 年追蹤）：使用 SPF16 broad-spectrum sunscreen 組 SCC 與 BCC 發生率分別下降 38% 與 25%。p.3628
• 10 年追蹤：melanoma 在 sunscreen 組 11 例，對照組 22 例。p.3628

8. Vitamin D（維生素 D）

• 爭議點：photoprotection 可能降低血清 vitamin D，特別是變動大的「storage form」25-OH-vitamin D，它是嚴密調控的 active form 1,25-(OH)₂-vitamin D 的前驅物107-49。p.3628
• Vitamin D 只有 3 個來源：(1) 皮膚經 UVB 合成；(2) dietary intake；(3) supplements107-49。p.3628

Cutaneous synthesis（皮膚合成）

• UVB 使皮膚中的 7-dehydrocholesterol 經 photoisomerization 變成 previtamin D，再經 heat isomerization 成為 vitamin D，之後在 liver 與 kidneys 被 hydroxylated 成 active form107-02 107-49。p.3628
• Previtamin D 合成的 peak action spectrum 為 300 ± 5 nm107-02。p.3628
• Previtamin D3 與 vitamin D3 對 UV 敏感，持續照光會被 photodegraded 而失活，所以持續日曬並不會成比例產生 vitamin D，這也是過度日曬不會造成 vitamin D intoxication 的原因。p.3628
• 需要的 UVB 不多：arms、hands、face 每週 2 或 3 次、每次 0.33 or 0.5 MED 即足夠；例如住在 Boston 的 skin type II 者，7 月中午只需 5 minutes。p.3628
• 另一研究：arms 與 legs 接受 0.5 MED UVB 可產生 3000 IU；light-skinned people 每週兩次、中午日曬 5 to approximately 30 minutes 即可產生足夠 vitamin D。p.3628

Diet & supplements（飲食與補充）

• 天然含量高的食物很少：oily salt water fish（herring、salmon、sardines）、cod liver oil、egg yolk；美國有 milk、orange juice、margarine 等強化食品。p.3628
• Supplements 有 vitamin D3（cholecalciferol，皮膚產生的型式）與 vitamin D2（ergocalciferol）；D3 被認為較穩定，較常使用。p.3628

Sunscreen and vitamin D status（防曬與維生素 D）

• Review 結論：一般使用 sunscreens 通常不會造成 vitamin D insufficiency，主因是塗量不足、未每 2 小時補擦，且使用者可能曬得比不用者更多。p.3628
• 但嚴格防曬者（e.g. lupus erythematosus、erythropoietic protoporphyria 病人）有很高比例 serum vitamin D 不足。p.3628
• U.S. Institute of Medicine（2010）：vitamin D 的益處以 bone health 證據最強；extraskeletal outcomes 證據不一致、不足以做公共衛生建議。p.3628
• 皮膚合成 vitamin D 的作用光譜（UVB）與 DNA damage、photocarcinogenesis 相同，因此不建議以日曬取得 vitamin D。p.3628
• 擔心或有不足風險者：均衡飲食加每日 600 IU vitamin D3 與 1 g calcium；尤其適用於 homebound 的老年人、日曬不多的 dark-skinned individuals，以及嚴格防曬者107-49。p.3628–3629
• Photosensitive disorders 且避光、用防曬者：建議 vitamin D3 補充至少 400 IU/day；vitamin D3 優於 vitamin D2。p.3632

9. Oral Photoprotection（口服光防護）

• 依定義 oral substance 不能取代 topical sunscreen（無法物理性阻擋 UVR），只能作為輔助（secondary measure）；單獨使用不足以保護皮膚。p.3623、p.3629
• 優點：不受游泳、流汗影響，不需穿透角質層；但可能有 systemic adverse effects。p.3629
• 機轉多樣：antioxidant、antiinflammatory、immunomodulating。最常用的是 antioxidant，應穩定、清除 ROS 能力高，反應後的產物不應變成 free radicals110-04。p.3629

Table 197-2，p.3629（對照原頁圖片）。

Vitamins（維生素）

• Vitamin C：water soluble，是 hydrophilic phase 最重要的 antioxidant；人體無法合成。研究尚未證實單獨口服 vitamin C 能保護皮膚，但部分研究顯示 vitamin C 合併 vitamin E 有正面效果。p.3629
• Vitamin E（tocopherol）：lipid soluble，親和 cell membrane 與 intercellular cement lipids；α-tocopherol 被 ROS 氧化成 tocoferoxyl radical，再由 vitamin C 再生，glutathione 與 coenzyme Q10 也能回收 tocopherol。雖有爭議，高劑量口服 vitamin E 似乎（appears）能減少 UVB 傷害。p.3629
• Nicotinamide（niacinamide，vitamin B3 的 amide form）：預防 UV 引起的 ATP depletion，增強 DNA repair；口服 nicotinamide 安全有效，可降低 high-risk patients 新發 nonmelanoma skin cancers 與 actinic keratoses 的比率。p.3629

Polyphenols（多酚）

• 來源：fruits、vegetables、coffee、tea、red wine、nuts、cereal、chocolate；每分子有一個以上 phenolic ring。p.3629
• Antioxidant activity 來自 hydroxyl（−OH）group，作為 hydrogen 或 electron donor 給 free radical；分為 flavonoids 與 nonflavonoids110-04，正被證實對 cutaneous inflammation、oxidative stress、UV-induced DNA damage 與 carcinogenesis 有效（in vivo）。p.3629–3630
• Catechins（主要在 tea leaves，含 epigallocatechin-3-gallate 等）：double-blind placebo-controlled 研究顯示 green tea polyphenols 減少女性 UV-induced erythema。p.3630
• Isoflavones：genistein（soybean）在動物模型有光保護效果；silymarin（milk thistle，Silybum marianum）主要成分 silibinin 在動物可防 photocarcinogenesis。p.3630
• Proanthocyanidins（condensed tannins，grape seeds）：可預防 guinea pig 的 UV 色素沉著、抑制小鼠 UV 腫瘤生成。p.3630
• Phenolic acids（多在 red wine 與 tea）有 antioxidant 性質；caffeic acid 在小鼠可防 ROS 造成的 UVA photodamage。Resveratrol（grapes、red wine、nuts 中的 stilbene）可抑制小鼠 UV 惡性腫瘤進展。p.3630

Nonpolyphenols（非多酚）

• Carotenoids（vitamin A derivatives）是有效的 antioxidants；lycopene 與 beta-carotene 在人體皮膚中相對豐富。p.3630
• Beta-carotene：預防 UV 造成的 erythema，效果取決於劑量與療程。Lycopene：very efficient singlet oxygen quencher，可減少 UV erythema。Astaxanthin（microalgae、salmon、shrimp 等）：對 UVA 有光保護活性。p.3630

10. Clothing, Glass & Sunglasses（衣物、玻璃與太陽眼鏡）

Clothing & UPF（衣物與紫外線防護係數）

• Clothing（含 hats）是 photoprotection 的重要部分；相較 sunscreens 易穿、耐用；天氣炎熱時衣物覆蓋更少。p.3630
• 臉、頸部 V 區、手背在多數文化中較少被衣物覆蓋；wide-brimmed hat 可保護 forehead、eyes、nose。p.3630
• UV protection factor（UPF）：in vitro 以 spectrophotometric 測量 290 to 400 nm 穿透布料的量；終點同樣是 erythema，所以 UPF 較能反映 UVB 而非 UVA 防護。p.3630

p.3630。

• Polyester fibers are the best UV absorber，cotton 與 rayon 為 the poorest；cotton 或 rayon 洗過後縮水、孔隙變小，UPF 上升。p.3631
• 淺色（尤其白色）衣物濕了 UV 防護下降（white cotton 主要靠 fiber–air interface 散射光）；深色衣物吸收光，濕了不會變透明或降低防護。p.3631
• Chemical treatments：製造時加入 UV absorbers、laundry additives、optical whitening agents（吸收 360 nm UV、轉成 430 nm 可見光）。p.3631

Glass（玻璃）

• UVB 可被玻璃有效過濾；許多玻璃現在對 UVA2 與 UVA1 也有很好防護（up to 380 nm）。p.3623、p.3631
• Car windshields 是 laminated glass，UV（300 to 380 nm）穿透 <1%；side 與 rear windows 通常是 nonlaminated，UVA 穿透較多，所以 photodermatosis 常侵犯靠車窗側的臉與前臂。p.3631

Sunglasses（太陽眼鏡）

• Acute：photokeratitis（主要 UVB）、solar retinitis（visible light）；Chronic：cataract、pterygium、macular degeneration。UVB 主要被 cornea 吸收；UVA 傷害 lens 促成 cataract；visible 與 infrared 傷害 retina，故 yellow 或 red 鏡片（擋 blue／purple light）較佳。p.3631
• 兒童 ocular lens 較清澈、透過較多可見光，太陽眼鏡尤其重要。p.3631
• 深色鏡片若沒有良好 UV 防護，可能因瞳孔放大而增加 UV 暴露；鏡片形狀應能擋側光。p.3631
• Australia：1971 全球第一個強制性國家標準（最近修訂 2003，AS/NZ 1067:2003）；鏡片分 category 0 to 4，category 0 luminous transmittance 80% to 100%，category 4 為 3% to 8%，category 4 不可在開車時配戴。p.3631
• UVB transmittance 須為 luminous transmittance 的 5%（例：20% → 1%）；UVA transmittance 在 category 0–2 不超過 luminous transmittance，category 3–4 不超過其 50%；最小垂直尺寸成人 28 mm、兒童 24 mm。p.3631
• US standard（ANSI Z80.3，1972 首版、2010 修訂）為 voluntary；general purpose 要求 310 nm 以下波長穿透 <1%；沒有最小垂直尺寸規定。p.3631–3632

11. Photoprotection in Photosensitive Diseases（光敏感疾病的防護）

Table 197-3，p.3632。

• Cutaneous lupus erythematosus 病人中，避光者與每天用防曬者的 25-hydroxyvitamin D 明顯低於不避光者。p.3632
• Lupus erythematosus：UV 誘發的皮膚病灶可在曝曬後最多數週（up to several weeks）才出現，病人不易察覺關聯，需衛教；high UVB 與 UVA protection factor 的 broad-spectrum sunscreen 可預防所有 photosensitive CLE 病人的皮膚病灶（原文 prevents skin lesions in all patients）。p.3632
• Xeroderma pigmentosum：罕見 autosomal recessive DNA repair 疾病；建議 UV-blocking clothing、large-brimmed hats，可加裝覆蓋全臉的 UV-blocking plastic shield，全覆式 UVA/UVB-blocking sunglasses，每日高效防曬，白天每 2 to 3 hours 補擦。p.3632
• Erythropoietic protoporphyria：罕見 autosomal recessive（原文）inborn error of metabolism；累積的 protoporphyrin 被 blue light 活化，產生 singlet oxygen 反應，造成嚴重 neuropathic pain，常接著腫紅。Beta-carotene、N-acetyl-L-cysteine、vitamin C 等治療在 >20 篇研究的 systematic review 中效果很小或無效；afamelanotide（α-MSH analog）經由 eumelanin synthesis 提供安全有效的光保護。p.3632

12. Histopathology of Photosensitivity Reactions（McKee 補充：光敏感反應病理）

McKee p.640

• Phototoxicity 的 action spectrum 是 UVA，較少是 UVB 與 visible light；不需先前接觸，同膚型者在足量藥物下都會發生。McKee p.640