Ch.17 Cutaneous Photobiology 皮膚光生物學

1. Electromagnetic Spectrum & Sources（電磁光譜與光源）

• Ionizing radiation（x-ray、gamma ray、alpha／beta particles）能把電子完全移出原子；nonionizing radiation（UVR、visible light、infrared）只能把電子提升到較高能態。Cutaneous photobiology 研究的是 nonionizing radiation 與皮膚的交互作用。p.265
• 能量隨波長增加而下降：300 nm UVB photon 的能量是 600 nm 橘光的 2 倍。p.266

Table 17-1、Fig. 17-1，p.265–266。p.267 內文另寫 UVB 為 280–315 nm。

Sunlight（日光）

• 到達地表最短波長約 290 nm（高海拔可略短）。p.265
• 中午日光中 UVA 約為 UVB 的 50 倍107-50；太陽角度越低（清晨、傍晚），UVA／UVB 比值越高107-02，因為長波較能穿過較長的大氣路徑（同理日出日落偏紅）。p.266–267
• UVA 可穿透窗玻璃，UVB 不行108-13。p.267

Artificial sources（人工光源）

• 部分一般照明燈具有時（sometimes）會放出少量 UVR，尤其 fluorescent bulbs 與 halogen lamps；PUVA 燈管也放出部分 UVB，UVB 燈管也放出部分 UVC。p.267
• Philips TL01 燈管幾乎單色放出 311–312 nm：保留抗發炎療效，同時避開主要造成曬傷但無療效的短波108-13。p.267

2. Photophysics & Photochemistry（光物理與光化學原理）

• 事件順序：tissue optics → 被 chromophore 吸收 → excited states → photoproducts → 生化與細胞變化 → 急性與慢性皮膚反應（Fig. 17-2）。p.267
• 穿透深度：UV 與可見光中波長越長穿透越深。UVC 只到 stratum corneum 與上層表皮；UVB 只有少部分超過表皮；UVA 可深入真皮（Fig. 17-3）。p.267
• Grotthuß-Draper law（光化學第一定律）：光必須先被吸收才能發生光化學反應；吸收輻射的分子稱 chromophore，各有其 absorption spectrum 與 absorption maximum。p.267

p.267–268（Fig. 17-4 另列 NADH、hemoglobin、urocanic acid、protein 的吸收光譜）；7-dehydrocholesterol 見 Fig. 17-6，p.270。

• Excited state：spin 不變為 singlet state（短命，fluorescence 在 nanoseconds 內發生）；spin 改變為 triplet state（可長達數秒，回到基態放光稱 phosphorescence，波長比 fluorescence 更長）。p.267–268
• Photoproduct：例如 previtamin D3（來自 7-dehydrocholesterol）、cyclobutane pyrimidine dimer（來自 DNA）。p.268
• Photosensitized reaction：被激發的 chromophore（例如 porphyrin）把能量傳給氧，產生 singlet oxygen，再與其他基質（例如 guanine）反應106-22。p.268
• Stokes law：fluorescence 波長一定比激發光長（能量較低），例如 protoporphyrin IX 以藍光激發放出紅色螢光。p.268

3. UVA vs UVB（皮膚反應比較）

Table 17-2，p.269。

4. Vitamin D Photobiology（維生素 D）

Functions & deficiency（功能與缺乏）

• 調節鈣磷代謝：促進腸道吸收鈣磷、腎臟再吸收鈣 → 骨骼礦化與肌肉功能。p.268–269
• 缺乏 → 兒童 rickets、成人 osteomalacia，可能促成 osteoporosis。p.269
• 缺乏原因：攝取不足、日照不足、吸收障礙、無法轉成活性代謝物（liver or kidney diseases）107-49。p.269
• 最易缺乏的族群：老人、住在冬季漫長之高緯度地區者、肥胖者、所有住在高緯度的深膚色者。p.269
• Toxicity：hypercalciuria／hypercalcemia（肌無力、混亂、噁心嘔吐、骨痛，可致腎結石與腎衰竭）。成人安全上限 10,000 IU/day；chronic toxic dose >50,000 IU/day。p.269
• Vitamin D 可能（may）也影響癌症、心血管疾病、自體免疫疾病、感染的風險，但這些效果仍有很大爭議。p.269
• Fortified milk 每 250 mL 約 100 IU，只有成人每日適當攝取量的四分之一。p.269

Biochemical pathway（合成路徑，Fig. 17-6）

1. 兩大來源：飲食（小腸吸收 D2 ergocalciferol／D3 cholecalciferol）與皮膚合成107-49。p.269
2. Skin：7-dehydrocholesterol（provitamin D3，chromophore）經 UVB → previtamin D3 → 自發 isomerization → vitamin D3，經 binding protein 進入循環。
3. Liver：vitamin D 25-hydroxylase（需 NADPH、O2、Mg2+）→ 25-hydroxyvitamin D3（calcidiol），儲存於肝細胞107-49。
4. Kidney（proximal tubule）：25(OH)D-1α-hydroxylase（PTH 與低 PO4 增加其活性）→ 1,25-dihydroxyvitamin D3（calcitriol），經 VDBP 運送到標的器官107-49。p.269–270

• Action spectrum（MacLaughlin 1982）：最有效波長在 UVB，高峰 297 nm106-22 113-22（其準確性近年受質疑）。p.269
• 熱帶地區 biweekly、每次 10–15 分鐘曝曬臉、手臂與手或背部即可產生足夠 vitamin D3107-02。p.269
• Melanin 含量較高者需要更長日照時間才能產生等量 vitamin D107-49 115-20；現代生活室內活動多、衣著較包覆，vitamin D 缺乏在有色人種常（often）是特別的問題。p.269
• 「足夠濃度」為何仍有爭議107-49：維持骨骼健康所需可能較低。持續防曬無疑可能（can undoubtedly）造成缺乏；因飲食來源常不足，photoprotection 合併 vitamin D 補充似乎（appears）是明智選擇。p.269–270

5. Effects on the Immune System（光免疫學）

多項觀察性證據顯示（suggest）UVR 同時具 proinflammatory 與 antiinflammatory 性質；UVR 對免疫系統的作用不只在照射部位（local），也有全身性（systemic）107-50 112-09。p.270

p.270–271；Fig. 17-7，p.271。

Mechanisms of photoimmunosuppression（Fig. 17-7）

• Chromophores：DNA（DNA damage，如 CPD）、RNA、trans-urocanic acid（異構化為 cis-urocanic acid），以及照光後產生 ROS、改變膜脂質 redox potential 的 porphyrins106-22。p.271–272
• 被抑制的 proinflammatory cytokines：IFN-γ、IL-1β、-8、-12、-17、-18、-20、-22、-23；被誘導的 antiinflammatory：IL-10、α-MSH112-09。p.271
• 細胞層面：apoptosis（T cells > keratinocytes，例如經 KC 分泌的 FasL）、LC 移至淋巴結誘導 Treg／tolerogenic state、抑制 dermal dendritic cells 抗原呈現、改變 autoantigen 表現。p.271
• 動物實驗確認 systemic immunosuppression 由 IL-10 及其後誘導的 regulatory T cells 媒介112-09。p.271
• 大部分免疫抑制作用由 UVB 引起，但 UVA 也有類似作用。p.272

Clinical implications（臨床意義）

• Pro／antiinflammatory 二分法可能（probably）過於簡化：個別因素可能影響兩者間的平衡，例如多數乾癬照光改善，少數 photoaggravated psoriasis 反而變差。p.271
• Polymorphous light eruption：可能是對 UV 誘發 neoantigen 的發炎反應；病人 UV 誘發的免疫抑制較少，因此較易發病；另一方面這提供他們對光致癌一些（some）保護，可能（likely）因對 UV 誘發腫瘤抗原的免疫反應較強。p.271
• UV 免疫抑制的好處可能（probably）是防止對 UV 傷害暴露出的 self-antigen 產生自體免疫；lupus erythematosus 照光後皮膚惡化、新病灶甚至全身 flare，可視為下調失敗。p.271
• 代價：無法辨識 UV 誘發的 tumor antigens，並誘導長期 tolerance → 促進光致癌107-50。UVR 是致癌的「triple-edged sword」：mutagenic DNA damage＋抑制腫瘤抗原辨識＋誘導耐受。p.271

6. Sunburning（曬傷）

• Clinical：grade 1 紅斑、灼熱疼痛 → grade 2 水疱；日光劑量不會進展到 grade 3。紅斑通常（typically）於日曬後 6–24 小時達高峰，之後 tanning 與脫屑。p.272
• Histology（Fitzpatrick）：epidermal edema 伴 spongiosis、少數 apoptotic keratinocytes（sunburn cells）104-43、Langerhans cells 減少、vasodilation、lymphocytes 與 neutrophils 混合浸潤。p.272
• Erythema action spectrum 高峰在 300 nm（UVB），之後隨波長進入 UVA 呈指數下降106-22 108-13 115-20；非光敏感者在日光可及劑量的 UVA 下不會出現紅斑108-13（極高劑量 UVA 則可誘發紅斑）。UVC 雖不到地表，也能引起曬傷。p.272
• Erythema action spectrum 與 pyrimidine dimer 形成的 action spectrum 非常相似 → 曬傷的 chromophore 被認為是 DNA104-43。p.272
• 支持證據：許多 xeroderma pigmentosum 病人（此類病灶修復缺陷）有急性光敏感與降低的 UVB minimal erythema dose102-16 104-43 105-10；動物實驗中增強 dimer 修復可降低光敏感。p.272
• 帶 UV 誘發 DNA 傷害的細胞啟動多種損傷反應路徑，其中部分（some）導致分泌預先合成（serotonin、TNF-α）或新合成（prostaglandins、nitric oxide、neuropeptides）的發炎介質。p.272

Histopathology（McKee 補充）

McKee p.1046

7. Tanning & Skin Phototypes（曬黑與皮膚光型）

• Delayed tanning：照射後約 3 天達高峰，主要由 UVB 誘發103-07 108-13 115-20；組織學為 basal 與 suprabasal melanin 增加；可不經曬傷發生。p.272–273
• Tanning action spectrum 幾乎與 DNA photoproduct 形成相同 → chromophore 也是 DNA；melanin 合成增加依賴 UV 誘導活化的 p53。p.272–273
• Melanin 經 motor proteins 送到 keratinocytes，優先（preferentially）置於細胞核上方形成 microparasol，保護核 DNA。p.273
• 發炎後 keratinocytes 過度增生 → viable epidermis 與 stratum corneum 增厚 → 減少 UVR 到達 basal layer（減少幹細胞 DNA 傷害與突變）。
• 色素增加＋表皮增厚＋分子適應（如 DNA repair 活性上升）→ 紅斑閾值增加數倍。p.273
• Immediate pigment darkening：照射後 20 分鐘內出現，由既有 melanin 的氧化與重新分布造成，主要由 UVA 誘發，對之後的照射保護作用遠較少（甚至沒有）113-22 115-20。p.273

Table 17-3，p.272。Thomas B. Fitzpatrick 於 1975 年為白皮膚建立，後延伸至深膚色。

• Minimal erythema dose（MED）：個人產生紅斑的最低劑量；與臨床 phototype 只有弱相關。Phototype 也是長期效應（尤其光致癌）風險的指標。p.272

8. Photobiologic Principles of Photodermatoses（光皮膚病原理）

Porphyrias（紫質症）

• Heme biosynthesis 早期缺陷：累積 nonaromatic 中間產物，不是 chromophore → 無皮膚光毒性，影響肝臟等器官（例如 acute intermittent porphyria）。p.273
• 晚期缺陷：累積較大的 aromatic 中間產物作為 chromophore → 照光後經 photosensitized reaction 產生 singlet oxygen → 光毒反應（例如 subepidermal blisters；PCT、EPP）。
• 這些中間產物（PCT 的 uroporphyrinogen、EPP 的 protoporphyrin）吸收高峰在 400–410 nm，位於 UVA 與可見藍光交界102-18 → 病人除 UVA 外也需防可見光。p.273
• 表現差異可能（likely）來自水溶性與組織分布：水溶性 uroporphyrinogen 自由擴散於皮膚，大部分光毒性發生在最靠近光源的 epidermal junction → 水疱；親脂性 protoporphyrin 留在 endothelial lining → 微血管傷害、真皮壞死與疼痛（EPP）。p.273
• McKee：heme 減少會刺激速率決定酵素 aminolevulinic acid synthetase，使前驅物累積；累積的 porphyrin 主要吸收 400–410 nm102-18。McKee p.590

Drug-induced & plant-induced（藥物與植物）

• Phototoxic 與 photoallergic drug reactions 的 chromophore 是藥物或其代謝物；光敏藥物是吸收 UVA 的 aromatic molecules → 幾乎都由 UVA 誘發102-16 107-50 113-22 115-20。p.273
• Phytophotodermatitis：植物 furocoumarins（與 psoralens 相關，吸收高峰在 UVA）造成的光毒反應。
• Berloque dermatitis：香水成分 bergamot oil（5-methoxypsoralen）造成的光毒反應。p.273
• McKee：phototoxicity 的 action spectrum 是 UVA（較少為 UVB、可見光）；photoallergy 是 lymphocyte-mediated type IV delayed hypersensitivity，通常需先前接觸，多由 UVA 誘發。McKee p.640

McKee p.640

Others & diagnosis（其他與診斷）

• Polymorphous light eruption 與 solar urticaria 的 chromophore 可能具異質性：誘發波長因人而異，從 UVB、UVA、可見光，可能甚至 infrared102-16。p.273
• 診斷工具：分別測 UVA-MED 與 UVB-MED、photopatch testing、找 chromophore（血、尿、糞便 porphyrins）；找出誘發波長對為每位病人量身訂做防光策略很重要。p.273

9. Photobiologic Principles of Phototherapy（光療原理）

UVB

• Psoriasis 光療 action spectrum（Parrish 1981）：UVC 與 280、290 nm 無效，約 300 nm 最有效，往 UVA 指數下降；與紅斑及 basal layer pyrimidine dimer 形成光譜重疊 → 提示（suggests）chromophore 為 DNA。p.273
• 過去認為 dimer 阻斷增生；後來已證實（has been shown）抗增生是較晚的效果，不是主要療效；目前認為（thought to be）療效由免疫抑制媒介（確切機轉仍待釐清）：活化增生的 T cells 可能（may）對 UVB 促凋亡作用特別敏感，可能有 TH1／TH17 轉為 Tregs 的 immune deviation。p.274
• nbUVB（311–312 nm）已證實遠比 bbUVB 有效：可能（may）因避開無療效或療效極少、但致紅（pro-erythemogenic）的短波 UVB（280–290 nm），因此可用更高劑量108-13；且較多光子能穿透到真皮浸潤，也可能（may）有助於作用到標靶。p.274
• nbUVB 已取代 bbUVB 用於所有 UVB 適應症（atopic dermatitis、vitiligo、CTCL 等）。
• Crude coal tar 是強光敏劑；Goeckerman regimen（tar＋bbUVB）在 nbUVB 時代已少用。p.274

PUVA & UVA1

• 最常用 8-methoxypsoralen（8-MOP）：intercalate 進 DNA，照光後與 pyrimidine 形成 mono-adducts 與 inter-／intrastrand crosslinks。p.274
• 8-MOP 吸收高峰 248 與 301 nm；嵌入 DNA 後 313 nm；形成 monoadduct 後移到 334 nm（UVA）。
• Crosslinks 只能經 DNA recombination 修復，不能由 NER 修復。
• 療效高可能因 UVA 穿透較深；UVA 能量低、產生 dimer 少，可能（likely）需加 psoralen 才能把 DNA 傷害帶入治療範圍。
• High-dose UVA1（不加光敏劑）：已證實對 acute atopic dermatitis 與 sclerosing conditions（如 morphea）有一些（some）療效，chromophore 與機轉未明。p.274

Photodynamic therapy（PDT）

• 美國最常用 5-ALA，但 5-ALA 本身不是 chromophore：外加 5-ALA 可繞過 heme 合成中 5-ALA synthesis 這個速率決定步驟102-18，使細胞內 protoporphyrin IX 增加。p.274
• Protoporphyrin IX 吸收高峰約 406 nm（Soret band）→ 5-ALA PDT 用藍光，其效果被認為（thought to be）經 singlet oxygen 的細胞毒性作用媒介102-18 104-07。p.274
• 至少部分腫瘤選擇性可能來自(前)惡性細胞對 5-ALA 攝取較多104-07；PDT 破壞(前)惡性腫瘤可能是完全破壞這些細胞，或更可能（more likely）是破壞部分細胞後暴露腫瘤抗原，引發免疫清除其他細胞。p.274–275
• 波長須同時符合光敏劑吸收與足夠穿透；5-ALA 加藍光受限於藍光穿透深度104-07。p.275
• 歐洲最常用 MAL＋紅光：MAL 較親脂、細胞攝取較好；PpIX 在綠、黃、橘、紅光有小吸收峰（Q-bands）；MAL 與紅光穿透都較深 → 可能（may）較適合較厚病灶（如浸潤性皮膚癌）。p.275
• 也可用各種 laser 單色光；小分子前驅物易被細胞攝取再於胞內產生光敏劑，是現行 PDT 的優點。p.275

10. Photocarcinogenesis: DNA Damage & Mutations（光致癌：DNA 傷害與突變）

慢性 UV 曝曬增加 BCC、SCC、melanoma 與 Merkel cell carcinoma 風險（Fig. 17-9 cascade）。p.275

Direct DNA photoproducts（直接光產物）

• DNA 吸收高峰 260 nm（UVC），但 UVB 仍能強力直接激發 DNA，且比 UVC 穿透更深，在 basal keratinocytes 與 melanocytes 造成更多光化學反應106-20 107-50。p.275
• 兩大光產物：cis-syn cyclobutane pyrimidine dimers（CPDs）與 pyrimidine-pyrimidone (6-4) photoproducts（6-4 PPs）103-20 107-50；兩者都可在 thymine 與 cytosine 任意組合間形成（T:T、T:C、C:T、C:C）112-11。p.275
• 未修復即進入 S phase → 可能（can）造成錯配：複製時 cytosine 對面誤放 adenine → mutation。p.275

UV signature mutations（UV 標記突變）

• 最常見：dipyrimidine sites 的 C→T 及 CC→TT tandem mutations112-11，在非 UV 暴露組織罕見，可視為細胞一生 UV 曝曬的「記憶」。p.275
• 「UVB signature mutation」一詞易誤導，因 UVA 也會產生，應避免使用。p.275–276
• McKee：UV signature mutation 中最常見的是 pyrimidine dimers 造成的 C>T 或 CC>TT transitions；BRAF V600 最常見的 T>A 不符合典型 UV signature。McKee p.1355

p.276；McKee 同樣指出 TERT promoter、CDKN2A、P53、PTEN 富含 UV signature mutations，McKee p.1355。

Three pathways of mutation formation（Fig. 17-11）

Fig. 17-11，p.276–277。

• Melanin 不只是 photoprotector，也可能增加 DNA 傷害；這也為 UVA 只在有色素小鼠誘發 melanoma、albino 小鼠不會提供一個有吸引力的解釋（attractive explanation）。p.276
• Bystander effect：未照射的鄰近細胞也出現壓力反應；尤其已證實 UVA 在 melanocytes 有此效應，有人提出（proposed）由長效 UVR 誘發 radicals 媒介。p.276
• Oxidative damage：type I photosensitized reaction（能量直接轉給 DNA）或 type II（轉給氧產生 ROS）。UVB 可產生少量 ROS，但日光造成的氧化性 DNA 傷害大多來自 UVA104-43 106-20；ROS 主要為 singlet oxygen，H2O2、superoxide、hydroxyl radical 也可能（may）形成，但量少很多。p.276–277
• 8-oxoG 與 adenine 錯配 → G→T；氧化的 guanine nucleotide 錯置於 adenine 對面 → A→C。但 UV 誘發皮膚癌中此類突變沒有明顯增加。p.277

UVA vs UVB DNA damage（UVA 與 UVB 的 DNA 傷害）

• UVA 形成的 pyrimidine dimers 約比 UVB 少 10,000 倍（360 nm vs 300 nm）；即使考慮 UVA 較多，日光中大部分 dimer 仍很可能（most likely）來自 UVB。p.278
• 越來越多（mounting）in vitro 與 in vivo 突變譜證據顯示：不論 UVB 或 UVA，pyrimidine dimers 都是最重要的 premutagenic lesion，oxidative damage 只扮演次要角色。p.278
• 作者提出的假說（hypothesis）：UVA 誘發的 DNA damage response（尤其 cell cycle arrest）不如 UVB 強，可解釋 UVA 形成的 dimer 突變率較高；寬光譜日光下 UVB 成分可引發損傷反應，此點可能不重要，但純 UVA 暴露（隔窗日光、tanning devices）下 UVA 可能特別致突變、致癌。p.278
• UVB、UVA 都沒有證據會產生 DNA double-strand breaks；UV 突變譜中 deletions／insertions 也少見103-20。p.278
• 至少在 fibroblasts 與 keratinocytes，UVA 產生的 pyrimidine dimers 多於 8-oxodG106-20。p.282
• 早期曾在 transformed rodent cells 報告獨立的「UVA signature mutation」，但後來證實 UVA 誘發的突變多數仍是 C→T transitions，in vitro 與 in vivo 都沒有獨立的 UVA signature 或大量氧化型突變112-11。p.282

Mutation burden in melanoma（黑色素瘤突變負荷）

• 第一個 melanoma 全基因體定序：33,345 個鹼基置換中 >70% 是 C→T；>300 例 melanoma 中位數 77.7% 為 UV-signature；日曬部位 melanoma 的平均突變率是以此方式研究的所有癌症中最高之一。p.278

p.278；McKee 亦指出掌蹠、甲床、黏膜與 uveal melanoma 通常（typically）缺乏 UV signature 高突變負荷，McKee p.1355。

• 慢性曝曬皮膚會上調抗突變機制；長期遮蔽皮膚缺乏此保護，加上 melanocytes 在高劑量 UV 下較不易凋亡 → 有人提出（suggested）可解釋間歇曝曬誘發 melanoma。p.278

11. DNA Repair & Damage Responses（DNA 修復與損傷反應）

防禦機制（Fig. 17-9）：pigmentation、skin thickening、DNA repair、cell cycle arrest、apoptosis、immune surveillance 清除突變細胞。大多數突變發生在受損 DNA 複製時，所以 cell cycle arrest 爭取修復時間很重要。p.278–279

Nucleotide excision repair（NER，Fig. 17-12）

• NER 修復 UVR 造成的 CPDs 與其他 photoproducts，也修復某些化學致癌物（如 benzo[a]pyrene）的傷害103-20；已知 DNA repair genes >100 個。p.279
• NER 缺陷疾病：xeroderma pigmentosum（XP）、Cockayne syndrome（CS）、trichothiodystrophy（TTD）103-20。p.279
• XP 有 7 個 complementation groups（XP-A 至 XP-G），對應 7 個基因（以 cell fusion 判定是否互補）。p.279

Fig. 17-12，p.279–280。辨識步驟之後，GGR 與 TCR 走同一路徑。

• XP 的明顯 NER 缺陷 → nonmelanoma skin cancer 與 melanoma 風險極高；NER 基因多型性或老化造成的輕微修復能力下降也與皮膚癌風險相關。p.280
• Base excision repair：處理只牽涉單一鹼基化學變化的 oxidative base modifications，比 pyrimidine dimer 簡單103-20。p.280

DNA damage signaling（Fig. 17-13）

• ATM（傳統認為對 ionizing radiation）與 ATR（傳統認為對 UV）在新資料中兩者都被 IR 與 UV 活化；可直接活化（磷酸化）p53，或分別經 Chk2（ATM 標的）、Chk1（ATR 標的）間接活化。p.280–281
• p53（guardian of the genome）：經 p21 抑制 CDK → G1/S arrest；並轉錄誘導 XPC、XPE/p48、GADD45 增強 GG-NER。p.281
• Chk1／Chk2 使 Cdc25A 磷酸化後降解 → 也活化 G1/S checkpoint；Cdc25A、Cdc25B、Cdc25C 磷酸化後降解（以及 p21）媒介 G2/M arrest；intra-S arrest 經 p95/Nbs1 活化。p.280
• Apoptosis：initiator caspase 2（對 DNA damage）、caspase 9，effector caspases 3、6、7；Bax 活化 mitochondrial pathway。p.280–281
• Signaling 基因缺陷造成 genome instability 疾病：ataxia telangiectasia、Fanconi anemia、familial breast cancer、Li-Fraumeni syndrome。p.281

Lines of defense during replication（複製時的防線）

1. 第二道防線 translesional DNA synthesis：DNA polymerase eta 專門越過 photoproducts（可能引入突變）；在 XP variant 病人突變，臨床與 NER 缺陷 XP 無法區分。p53、p21 會下調此作用以降低突變。p.281
2. 第三道防線 recombination repair：經 Fanconi anemia/BRCA pathway（依賴 ATR）處理停滯的 replication fork。p.281

• SCC 與 actinic keratosis 常見 p53 突變；慢性曝曬皮膚有許多肉眼與顯微鏡下都看不出的 p53 突變 keratinocyte clones。p53 失功能 → 「UV mutator phenotype」，加速累積惡性轉化所需突變。p.281

12. Which Wavelengths Cause Skin Cancer?（致癌波長）

Nonmelanoma skin cancer（非黑色素瘤皮膚癌）

• UVA 過去因日光劑量不致紅而被視為無害；現知 UVR 在 suberythemogenic 劑量即可致癌，UVA 單獨可在小鼠誘發 SCC → WHO 將 UVA 列為獨立的 class I carcinogen。p.281
• Utrecht-Philadelphia action spectrum：小鼠致癌效力由 UVB 往 UVA 隨波長呈指數下降103-07，部分被日光中 UVA 較多所抵銷；隔窗日光與 tanning parlors 的純 UVA 暴露可能（may）顯著增加 UVA 的貢獻。p.281
• 結論：UVB 似乎貢獻較多，但兩者對終生 NMSC 風險的相對貢獻仍不明。p.281

Melanoma（黑色素瘤）動物模型

p.281；melanin-dependent chemiexcitation 可能是 UVA 誘發 melanoma 的另一機轉。

• Tanning devices：瑞典與挪威 106,379 名女性前瞻研究，melanoma relative risk 1.42–2.58；冰島 1990–2006 年輕女性 melanoma 流行與 tanning bed 有關；sacral、pubic 等遮蔽部位 melanoma 也可能與 sunbed 有關。p.281–282
• 業界曾降低 UVB、宣稱 UVA 曬黑安全；但機器光譜差異大，風險也可能來自殘留 UVB。p.282
• Melanocytes 照 UVA 後氧化性 DNA 傷害較多、修復較差（Wang 等），但未定序證實突變為 G→T／A→C；melanoma 中此類突變比例很小 → 沒有證據顯示 oxidative DNA damage 是 melanoma 主要驅動因子。p.282
• 總結：UVB 與 UVA 都可誘發 melanoma（機轉可能不同），相對貢獻不明。p.282

13. Photoaging（光老化）

• Photoaging 指慢性曝曬皮膚的變化；intrinsic aging 指無外在日曬傷害的年齡相關變化。光老化侵犯表皮、色素系統、真皮結締組織、血管與皮下脂肪，通常疊加在內在老化之上。p.282

Table 17-4，p.283。

• Clonal proliferation（良性、癌前、惡性）較適合歸為 neoplastic events，只見於曝曬皮膚，不見於內在老化（遮蔽）皮膚。p.282–283
• Loss-of-function events（表皮變薄、色素減少、膠原流失、微血管擴張、脂肪流失）也見於內在老化 → 慢性光傷害加速 proliferative exhaustion 可能（likely）是其機轉，符合光老化是 damage-accelerated aging 的觀點。p.283

Actinic (solar) elastosis（日光彈力纖維變性）

• 光老化皮膚中唯一不見於內在老化的非增生性特徵。p.283
• Histology：上與中層真皮堆積 fibrillary basophilic material；clinical：黃色增厚（有時結節狀）、失去彈性、深皺紋。
• Fitzpatrick：主要由 elastin 與 fibrillin 組成，elastin stain 強陽性，可被 elastase 而非 collagenase 分解。p.283
• 機轉：UV 上調 elastin 合成；neutrophil elastase 分解 elastin → fibroblast 經 receptor-mediated endocytosis 內吞碎片，由溶酶體 cathepsin K 分解；UVA 上調 cathepsin K103-07 106-20，老化 fibroblast 不會 → 假說（hypothesized）認為此導致碎片清除失敗、交聯成無法分解的巨分子 → 歸為 loss-of-function event，即使持續防曬也大致不可逆。p.283

Progerin & oxidative stress（Progerin 與氧化壓力）

• Progerin：lamin A 的異常 splice variant，見於 Hutchinson-Gilford progeria，也在正常老化細胞累積 → 細胞 senescence。p.283
• UVA 經 oxidative stress 與異常 splicing 誘發 progerin；UVA 誘發的 oxidative stress 可能是光老化 loss-of-function events 的核心媒介103-07 104-43 106-20。p.283–284
• Progerin 失去 farnesylation site 而難以分解 → UVA 造成不可分解蛋白累積的第二個例子。p.283
• 急性發炎造成的代謝變化（elastin 合成增加、MMP 增加、collagen 合成減少）停止照光後應可逆；但皺紋與鬆弛不可逆，可能與胞外與胞內不可分解異常蛋白累積有關。p.283–284
• ROS 經 progerin 誘導 senescence，可能具抗癌作用 → antioxidants 或許能預防光老化，卻可能促進光致癌。p.284
• UVA 穿透真皮較深，可能是真皮 ECM 變化的特別元兇（particular culprit）103-07 106-20；但 UVB 雖未到深層真皮，也能經 keratinocyte 分泌介質以 paracrine 方式誘導真皮 MMP，訊號進一步傳到皮下脂肪甚至可能（may）造成脂肪流失。p.284

Histopathology（McKee 補充）

• McKee 把慢性日曬造成的老化稱 dermatoheliosis。Intrinsic aging：薄、無彈性皮膚，伸展即消失的細紋；photoaging：彌漫性增厚、皮革樣、無彈性，永久粗皺紋，常有 actinic lentigines 與 telangiectasia。McKee p.1045
• Solar elastosis 相關臨床表現：cutis rhomboidalis nuchae、elastotic nodules of the ear、keratoelastoidosis marginalis、Raimer bands、actinic comedonal plaque、bullous solar elastosis、adult colloid milium、actinic granuloma、Favre-Racouchot syndrome（臉部 nodular elastosis 伴 cysts 與 open comedones，好發於長期日曬、fifth to seventh decades 的白人男性）、poikiloderma of Civatte。McKee p.1045
• Intrinsic aging histology：表皮變平、melanocytes 與 Langerhans cells 減少、表皮更新減慢、真皮細胞減少、papillary dermis elastic fibers 變少變細。McKee p.1045
• 光老化機轉：UV 誘發 free oxygen radicals 觸發多條胞內路徑 → collagen 與 TGF-β receptor 表現下降、MMP 增加104-43；粒線體 DNA 傷害、telomere 傷害也參與，neutrophil 蛋白酶可能（may）也有角色；infrared A 與 MMP 表現增加相關（associated）。McKee p.1045
• Solar elastosis histology：上層真皮彌漫的 basophilic fibrillar material，有時呈大結節；纖維粗、不規則、分枝或變成無定形團塊；elastic stains 陽性；可合併 cysts／open comedones（Favre-Racouchot）。Bastian 的 elastosis 分級可預測 melanoma genotype。McKee p.1046
• IHC：elastotic material 含 elastin 與 fibronectin，但不含 fibrillin；collagen 明顯減少。McKee p.1046
• 日曬皮膚可能（may）出現的其他變化：表皮萎縮或輕度 acanthosis、rete ridges 消失、色素增加、pigmentary incontinence、輕度 melanocyte 核不規則；與 melanoma in situ 不同的是沒有核增大、核仁、核擁擠或沿附屬器擴散。McKee p.1046

14. Visible Light & Infrared Radiation（可見光與紅外線）

• Visible light 可誘發紅斑與色素（immediate 與 delayed pigment darkening，深膚色者尤其明顯）。p.284
• 部分光皮膚病有時（sometimes）也可被可見光誘發，例如：solar urticaria、chronic actinic dermatitis、cutaneous porphyrias。p.284
• 可能的 chromophores：porphyrins、melanin、β-carotene、riboflavin、bilirubin、hemoglobin；pyrimidine dimer 與氧化 DNA 傷害的 action spectra 也延伸到可見光。p.284
• 可見光治療設備：intense pulsed light（IPL）、lasers、PDT。p.284
• Infrared：與 photoaging 及 erythema ab igne 相關；IRA 穿透深達真皮，誘導 fibroblast MMP → 可能（may）造成慢性曝曬皮膚膠原流失。IR 單獨似乎不致癌，但可能透過防止 apoptosis 影響腫瘤生長行為。p.284

15. Photoprotection & Conclusions（防光與結論）

• UVR 對皮膚唯一的好處是 vitamin D 合成，可用口服補充解決防曬造成的缺乏。p.284
• 防曬必須同時涵蓋 UVB 與 UVA。US FDA 2011 final rule 加入 in vitro broad-spectrum 測試，採 Diffey 的 critical wavelength：在 ≥370 nm 處達到 290–400 nm 吸收曲線下面積的 90% 才算 broad spectrum。p.284
• 可見光濾劑會被看見，接受度可能差；IR 濾劑剛起步。p.284
• Systemic／topical antioxidants 的保護作用未確立或很小；因氧化性 DNA 傷害可能不是 UVA 致突變主因，且 ROS 可經 progerin 誘導 senescence，抗氧化劑甚至可能促進光致癌。p.284
• 2014 年 Surgeon General Call to Action to Prevent Skin Cancer 五大目標：增加戶外防曬機會、提供 UV 曝曬資訊、推動預防政策、減少 indoor tanning 危害、加強研究與監測。p.284
• 追求日曬與 tanning device 的行為在部分人具成癮性（中樞愉悅效果），類似尼古丁成癮。p.285