Ch.106 Skin Aging 皮膚老化

1. Definition & Classification（定義與分類）

• Westernized countries 以 chronologic age 大於 65 years 定義為 elderly；預估到 2050 年，開發中國家的老年人口將 more than double。p.1779
• Aging 是不可避免的動態生物過程，特徵是多個器官系統漸進退化與 physiologic reserve capacity 下降。皮膚位於人體與環境的介面，會經歷兩種 aging：intrinsic 與 extrinsic。p.1779
• Intrinsically aged skin 看起來 dry、pale，有 fine wrinkles 與 increased laxity；photoaged skin 則較 darker、coarser，常有 mottled pigmentation。p.1779
• Intrinsic aging：隨時間發生的漸進 physiologic changes，受 genetic 與 hormonal control；Extrinsic aging（又稱 photoaging）：由外在因子造成顯著的結構與功能改變，主要因子是 unprotected sun exposure。p.1779
• Extrinsic aging 是 preventable；其最重要的來源是 ultraviolet radiation。p.1779
• At-a-glance 所列 geriatric dermatoses：solar lentigines、seborrheic keratoses、senile angiomas、xerosis、asteatotic eczema、pruritus。p.1779

Intrinsic skin aging（內在老化）

• 變化包括 decreased collagen production、reduced blood flow、lowered amounts of lipids，以及 loss of rete ridges108-15。p.1780
• 結果：dry、pale skin，有 fine wrinkles、less elasticity 與 impaired reparative capacity。p.1780
• Intrinsically aged skin 也會發展出一系列 benign neoplasms，起因是 cellular proliferation 的調控受損。p.1780

Extrinsic skin aging（外在老化）

• 由環境因子造成的 physiologic 與 histologic changes；最強的來源是 ultraviolet radiation，UV 介導的結構與功能改變稱為 photoaging。p.1780
• 其他外在因子：cigarette smoking106-17、diet、chemical exposure、trauma、air pollutants（particulate matter、CO2、CO、SO2、NO、NO2）。p.1780–1781

McKee p.1045 補充：Intrinsic aging 是沒有疊加日曬影響的自然老化，在 non-sun-exposed skin 最容易看到，表現為 thin、inelastic skin 與 fine, temporary wrinkles109-02（by definition 拉伸皮膚時會消失）；彈性喪失可出現 pendulous skin folds，還可見 Campbell de Morgan spots、venous lakes，senile sebaceous hyperplasia 與 alopecia 也常見。Photoaging 則是 diffusely thickened、leathery、inelastic skin，有 permanent coarse wrinkles109-02；actinic lentigines 與 telangiectasia 常見。

2. Oxidative Stress, Telomeres & Senescence（氧化壓力與細胞老化）

• 一種 aging 理論是 oxidative damage 導致 cellular senescence 或 apoptosis。Reactive oxygen species 的產生是 aerobic metabolism 的正常結果，因此皮膚演化出由 enzymatic 與 nonenzymatic effectors 組成的複雜 antioxidant system（Table 106-1）。p.1779
• 皮膚的 antioxidant defenses 會隨年齡傾向減弱，造成的 oxidative stress 促成 intrinsic aging。p.1779

Table 106-1，p.1780。表中的 enzymatic 欄為 glutathione peroxidase、catalase、superoxide dismutase。

• Oxidative damage 會上調 stress-related factors：hypoxia-inducible factors 與 NF-κB 誘導 cytokine 表現，其中 IL-1、IL-6、VEGF、TNF-α 是 proinflammatory regulators of cell survival，也是 matrix-degrading metalloproteins 的 modulators。p.1779
• Oxidative damage 合併 age-related 的 proteasome activity 惡化，造成受損蛋白堆積，干擾正常細胞功能。p.1779

Telomeres（端粒）

• Telomeres 是線狀染色體末端部分，由數百個 tandem DNA sequence repeats 組成，每次 somatic cell division 都會縮短；原因是 DNA polymerase 無法複製染色體最末端的 base pairs。p.1779
• Telomere 縮短到 “critically short” 門檻時，細胞依細胞種類進入 proliferative senescence 或 apoptosis。Oxidative insult 似乎也會觸發 telomere signaling。p.1779
• Kosmadaki 與 Gilchrest 提出 intrinsic aging 與 photoaging 有共同的 final pathway：telomere 末端正常的 loop structure 被破壞，原本隱藏的 TTAGGG tandem repeat 3′ overhang strand 暴露，活化 p53 signaling，進而造成 proliferative senescence 與 apoptosis（Fig. 106-2）。p.1779

Cellular senescence（細胞老化）

• 有人認為 cellular senescence 是 aging 的細胞基礎：哺乳動物細胞經過有限次分裂後，cell cycle 不可逆地停止，稱為 replicative senescence。p.1779–1780
• Cellular senescence 被描述為可能的 tumor-suppressor mechanism，可避免累積多重突變的細胞不受控制地生長；較佳的 DNA repair mechanisms 與哺乳動物物種較長的壽命相關。p.1780

McKee p.1045 補充：目前認為 intrinsic aging 是由 telomere shortening 與累積的 DNA damage 造成，兩者最終都觸發 cellular senescence。

3. Intrinsic vs Extrinsic Aging（內在與外在老化比較）

Table 106-2，p.1781（已對照原頁圖片）。

• Extrinsic aging 比 intrinsic aging 更 amenable to intervention and preventive measures。p.1781
• Extrinsically aged skin 的典型臨床特徵（多半為 UV 介導）：deep wrinkles、laxity、coarseness、increased fragility、multiple telangiectases；photodamaged skin 可能較 darker 並有 mottled pigmentation（Fig. 106-4）。p.1781
• Extrinsically aged skin 有較高傾向發展出 benign 與 malignant growths。p.1781
• Fig. 106-4（photoaging, face）顯示：fine and coarse wrinkles、discrete tan-brown macules、mottled pigmentation、telangiectasias、loss of translucency and elasticity、xerosis、sallow color。p.1781

Air pollution、smoking 與其他外在因子

• 德國的 cross-sectional study 發現 chronic traffic-related particulate matter 暴露與 premature skin aging 及 pigment spot formation 相關，是 airborne particle 與 extrinsic aging 的最初連結。p.1781
• Indoor air pollution（例如以 fossil fuels 烹飪）也與中國族群的加速老化相關。p.1781
• Tobacco smoke extract 與 airborne particulate matter 活化 aryl hydrocarbon receptor，被認為是 extrinsic aging 的潛在促成因子。p.1781
• Ozone 會造成 skin inflammation，並透過誘導 stratum corneum 的 lipid peroxidation 與 protein oxidation 破壞 barrier function。p.1781

Cigarette smoking 被列為 extrinsic skin aging 的貢獻因子106-17。p.1780–1781

4. Photoaging（光老化）

• 地表陽光含 infrared、visible 與 UV；到達地表的 UV 中，>95% 是 UVA（320–400 nm），約 5% 是 UVB（280–320 nm）。UVA 與 UVB 都促成皮膚老化。p.1781
• UVB 只穿透到 epidermis 與 upper dermis，是 direct DNA damage、inflammation 與 immunosuppression 的 chief source106-20。p.1781
• UVA 深穿透到 lower dermis；UVA 被認為比 UVB 更大的 skin aging contributor，原因是 greater depth of penetration 與 higher percentage of surface sunlight103-07 106-20。p.1781

Photodamage 的其他機轉

• UV 影響 collagen degradation 與 synthesis，也造成皮膚中 elastotic material 的產生。p.1781
• Photodamaged skin 的 mitochondrial DNA mutations 頻率較高，造成 mitochondrial function 下降與 reactive oxygen species 產生。p.1781
• Dermal–epidermal junction 的 basement membrane 受損：UV 暴露後變成 multilayered 並部分破壞。p.1781
• Photodamaged skin 的 matrix metalloproteinases（MMPs） 與 urinary plasminogen activator 增加。p.1781

Non-UV solar radiation（非紫外線）

p.1781–1782。

McKee p.1045 補充已被提出的數種 photoaging 機轉（several mechanisms have been suggested）：UV 誘導 free oxygen radicals，使 collagen expression 與 TGF-β receptors 減少、matrix metalloproteinase production 增加；UV 損傷的 collagen 可抑制進一步的 collagen synthesis，氧化蛋白持續累積會抑制細胞 proteosomes；UV 對 mitochondrial DNA 的傷害造成 free radicals 累積；UV 誘導的 telomere damage 可造成 cellular senescence 與 apoptosis；Infrared A radiation 與 metalloproteinase expression 增加相關。

McKee p.1045 另列 solar elastosis（superficial dermis 大量 elastotic material）相關臨床表現：cutis rhomboidalis nuchae、elastotic nodules of the ear、keratoelastoidosis marginalis、solar elastotic bands of the forearm（Raimer bands）、actinic comedonal plaque、bullous solar elastosis、adult colloid milium、Favre-Racouchot syndrome（preferentially occurs in older Caucasian males，fifth to seventh decades；face 的 multiple cysts 與 open comedones）等。

5. Estrogen and Skin Aging（雌激素與皮膚老化）

• Estrogens 是 skin physiology 與 wound healing 的重要調節者；經 specific estrogen receptors 作用（可當 ligand-activated transcription factors）。Estrogen receptor signaling 是 redox balance 與 oxidative stress 的 critical modulator。p.1782
• Estrogens 也有 nongenomic effects：經 estrogen receptor–independent mechanisms，包括與 membrane-associated G-coupled protein receptors 交互作用。p.1782
• Premenopausal women 主要的 estrogen 是 estradiol（卵巢產生）；menopause 後 estradiol 大幅下降，可能快速出現 skin aging。p.1782
• 已報告的 postmenopausal changes（have been reported）：decreased collagen content、thinner skin、reduced elasticity、dryness、increased wrinkling；這些反映 estrogen 保護作用的喪失，可由 estrogen replacement 改善。p.1782
• Photoaged facial skin 用 conjugated estrogen cream：skin thickness 增加、fine wrinkles 減少。數項研究（several studies）發現 topical estradiol 可在 postmenopausal women 與年齡相符男性的 sun-protected skin 誘導 procollagen。p.1782
• Photoaged 與 intrinsically aged skin 的 estrogen receptors 表現相似，但 topical estradiol 並未改變 photoaged skin 的 procollagen production，推測長期日曬造成的改變阻礙 topical estrogen 刺激 collagen synthesis；這些發現也顯示 estradiol 對 collagen production 的作用是間接的（independent of estrogen receptor signaling）。p.1782

Table 106-3，p.1782（已對照原頁圖片）。

6. Epidermis（表皮）

Structural changes（結構）

• 第三到第八個十年（third and eighth decades）之間，epidermal turnover rate 下降 30%–50%，同時 wound repair capacity 變差；未曝曬的 epidermis 整體變薄 10%–50%。p.1782
• Spinous cell layer 似乎是 epidermal atrophy 影響最大的層；stratum corneum 與 stratum granulosum 大致不受影響。p.1782
• 老化皮膚最顯著且一致的 histologic change 是 dermal–epidermal junction 變平與 loss of rete ridges108-15 109-02，造成接觸面積減少，推測也使有血管的 dermis 對無血管（avascular）epidermis105-32 的營養支持變少；這些改變解釋老化皮膚對輕微外傷的 increased fragility 與 propensity to blister。p.1782
• McKee p.1045 組織學：chronological aging 有 flattening of the epidermis、diminished numbers of epidermal melanocytes and Langerhans cells、reduced pigmentation108-15；reduced epidermal turnover 伴隨 decreased proliferation，且 less dermal cellularity。

Stratum corneum 與 barrier（角質層與屏障）

p.1782；decreased skin hydration 見 Table 106-5，p.1784。

Keratinocytes（角質形成細胞）

• Cellular heterogeneity（細胞形狀、大小、染色特性的差異）造成 epidermal dyscrasia，是一種 mild actinic keratosis，在 photoaged skin 特別明顯；與 reduced mitotic activity、lengthened cell cycle、increased migration time（basal cell layer 到 stratum corneum）相關。p.1783
• In vitro 人類 keratinocytes 在 50 到 100 次 doublings 後接近 replicative senescence，並停在 G1 phase。Senescent cells 抵抗 apoptosis，可能累積 DNA mutations 與 protein damage；senescent keratinocytes 的堆積可能是 aging 與 epidermal carcinogenesis 的機轉連結。p.1783

Melanocytes 與 Langerhans cells

• Basal layer 的 functional melanocytes 每十年減少多達 20%108-15；但 photodamaged skin 的 melanocyte density 增加為兩倍（doubles）。Melanocytes 減少伴隨 protective melanin 減少，加上 age-related DNA repair 受損，促成（contributes to）老年人 skin cancer 風險上升。Melanocytic nevi 的 incidence 也隨年齡下降。p.1783
• Aged epidermis 的 Langerhans cells 數目與 responsiveness 都減少108-15；Langerhans cells 有 fewer and shorter dendrites、diminished antigen presenting capacity，可能使老年人的 cutaneous immunity 減弱。p.1783

Table 106-4，p.1783（已對照原頁圖片）。

7. Dermis（真皮）

Collagen（膠原蛋白）

• Collagen 是 dermis 的主要成分與皮膚結構支架；其生化變化可能解釋老年皮膚的 increased rigidity 與 impaired wound healing。p.1783
• Intrinsically aged skin 有 collagen types I and III 減少，photodamage 使此現象加重；collagen synthesis 隨 age 與 photodamage 顯著下調。p.1783
• Collagen fragmentation 也促成 intrinsically aged 與 photoaged skin 的 collagen synthesis 下調；collagen-degrading MMPs 隨年齡逐漸增加。p.1783
• Acute UV irradiation 暫時上調 3 種 MMPs（MMP-1、MMP-3、MMP-9），主要來源是 epidermis。p.1783
• Chronically photodamaged skin constitutively 表現較高量的 7 種 MMPs（MMP-1、-2、-3、-9、-11、-17、-27），主要來自 dermal fibroblasts。p.1783
• 碎裂的 collagen 無法對 fibroblasts 產生足夠的 mechanical tension 去刺激 collagen synthesis；因此 photodamaged skin 的 dermis 中升高的 MMP activity 形成 fragmented collagen 的 microenvironment，損害 fibroblast function，造成 collagen 降解增加、生成減少。p.1783

Elastin（彈性纖維）

• Solar elastosis 是 photodamaged dermis 最顯著的 histologic alteration：正常 elastic fibers 被紊亂的 elastotic material（degraded elastic fibers、tropoelastin、fibrillin）取代，位於 dermal–epidermal junction 附近。p.1783
• 即使在 sun-protected、>70 years old 的 chronologically older skin，elastin fibers 的數目與直徑減少，呈碎裂，並有 increased crosslinkage 與 calcification109-02，造成 elastic recovery 與 resilience 下降。p.1783

Ground substance（基質）

• Photoaged skin 的 glycosaminoglycans 增加，但沉積在異常的 elastotic material 中，無法正常吸引水分（tetrahedron water）。p.1783
• Intrinsically aged skin 則是 hyaluronic acid 逐漸下降，可能因分泌或 extractability 減少。這些改變可能使 skin hydration 與 turgor 隨年齡下降。p.1783

Table 106-5，p.1784（已對照原頁圖片）。

McKee p.1045 補充：chronological aging 時 papillary dermis 有 reduced numbers of thinner elastic fibers；reticular dermal collagen bundles 可能 coarser and disorganized；reticular dermis 的 elastic fibers 減少；temporary wrinkles 中 papillary dermis 垂直走向的 elastic fibers 缺如。

8. Skin Appendages, Glands & Nerves（附屬器、腺體與神經）

Hair（毛髮）

• Elderly men 常見 chest、axillary、pubic hair 密度下降，但 nostrils、external auditory meatus、eyebrows 等處毛髮增加。Elderly women 通常（typically）在 chin 與 upper lip 長出 coarse hair，可能是 estrogen 下降後 testosterone 作用失去拮抗所致。p.1783–1784
• Senescent alopecia 是 age-related 的頭髮變稀疏；androgenetic alopecia 是不同的疾病，可發生在較早年齡，源於 dihydrotestosterone 對 hair follicles 的作用；female pattern hair loss 只有一小部分可能真的是 androgenic。p.1784
• 到 60 歲時，近半數人至少有 50% gray scalp hair，每個人都會有某種程度的灰白。灰白源於 hair bulb 的 melanocytes 漸進耗竭；原因尚未完全清楚，可能與 high lifetime proliferative rate 及對 oxidative stressors 的敏感有關。p.1784
• 表現 transcription factor KROX2 的 hair shaft progenitors 是 stem cell factor 的來源，對維持 follicular melanocytes 與毛髮顏色很重要；此 niche 在老化是否受損仍待確認。p.1784

Nails（指甲）

• 約至 25 歲前 linear nail growth rate 逐漸增加，之後下降；老年人指甲通常較 brittle，也可能出現 ridging（與 lipid composition 變化有關）。p.1784

Glands and nerves（腺體與神經）

• Eccrine glands 的數目與分泌量隨年齡下降，造成 spontaneous sweating 減少，使老年人較易 heat stroke。p.1784
• Apocrine glands 的大小與功能下降；sebaceous glands 的大小與數目似乎維持不變，但 sebum production 下降（可能與 hormonal changes 有關）。p.1784
• Tactile thresholds 升高（Pacinian 與 Meissner corpuscles 的大小與密度減少可能是原因）；thermal pain thresholds 也升高；spatial acuity 下降。p.1784

9. Geriatric Dermatoses（老年常見皮膚病）

Benign skin lesions（良性病灶）

Malignant skin lesions（惡性病灶）

• Melanoma 與 nonmelanoma skin cancers 的 incidence 隨一生呈 exponentially 上升；在老年族群，skin cancers 約占診斷出的 malignant neoplasms 的 40%。Elderly males 的 melanomas 較厚，mortality 比年齡相符的女性與較年輕男性高。p.1785
• 絕大多數 skin cancer 是 basal cell cancer，但 squamous cell cancers 與較高的 nonmelanoma skin cancer–related morbidity and mortality 相關。p.1785
• Squamous cell cancer 與其前驅病灶 actinic keratosis 和 habitual sun exposure 相關；basal cell cancer 與 malignant melanoma 則與 habitual or intense intermittent sun exposure 的病史相關。p.1785
• 老化時持續暴露致癌物（尤其 UV）造成突變累積，並加上 age-related 的 DNA repair capacity 受損與 immune function 下降。p.1785
• Merkel cell carcinoma（MCC）：罕見且 aggressive，表現為 painless rapidly growing nodule，可能為 flesh-colored 或 bluish-red，通常（typically）發生在 sun-exposed areas；90% 的病例發生在 >50 歲的患者；與 immunosuppression 相關；被視為（is considered）neuroendocrine tumor，源於 Merkel polyomavirus genome 整合入宿主 genome 並出現 T-antigen mutations。p.1785
• MCC 的 acronym AEIOU：Asymptomatic/lack of tenderness、Expanding rapidly、Immune compromised、Older than 50 years、UV-exposed site on a person of fair skin；這些特徵對 MCC 的 sensitivity 高。p.1785
• Angiosarcoma：最常見於老年人，多數在 head and neck；高度轉移，常在初次診斷後 2 years 內死亡；表現高量 VEGF 與 VEGFR-2，是潛在治療標的。p.1785–1786
• Classic Kaposi sarcoma（CKS）：與 human herpesvirus-8 相關；KS 有 4 種 variants（classic、AIDS-associated、iatrogenic posttransplantation、endemic African）；CKS 主要影響 Eastern European Jewish 或 Mediterranean descent 的人，男性多於女性；病灶為 purple、red 或 brown 的 macules、plaques、nodules，典型位於 face 或 lower extremities；風險因子包括 increasing age、corticosteroid use、diabetes；局部疾病的處置包括 observation、radiotherapy、surgery 或 intralesional vincristine 或 interferon alfa-2，但各療法的 efficacy 尚未被驗證。p.1786

Xerosis、asteatotic eczema 與 pruritus

• Xerosis 在老年人極為常見，常見於 legs；成因是多因素：sebaceous 與 sweat glands 活性隨年齡下降可能促成（may contribute）；lipid composition 改變、filaggrin production 受損、keratinization 的 intrinsic changes 也是潛在病因（potential etiologic factors）；也與 chronic renal failure、liver disorders、lower-leg atherosclerosis、autoimmune diseases、hepatitis C virus 感染相關。處置為環境調整與 emollients。p.1786
• Asteatotic eczema，also known as winter itch, eczema craquelé, and desiccation dermatitis：xerosis 合併 dermatitis，表現為 dry、extremely pruritic、fissured skin with scales；通常（typically）在冬季出現於老年人，常（often）與暖氣環境的 low humidity 相關；治療與 xerosis 類似。p.1786
• Pruritus：老年人常見主訴，嚴重影響 quality of life；可由 xerosis 引起，也可能是 underlying systemic disease 或 malignancy 的徵象（diabetes mellitus、thyroid disorders、renal 與 liver failure、lymphoma 或 leukemia）；polycythemia vera 以 pruritus 為 defining characteristic；scabies 與 tinea pedis 也是典型原因。p.1786

10. Infections in the Elderly（老年人的感染）

老年人可能罹患年輕族群罕見的 aggressive 與 life-threatening infections；由於 comorbidities 與 polypharmacy 的可能性增加、藥物代謝差異、atypical symptomatology 與不良預後風險升高，老年感染患者相較年輕患者可能帶來獨特的挑戰（may present unique challenges）。p.1786

11. Ulcers, Senile Purpura, Bullous Pemphigoid & Drug Eruptions（潰瘍、老年紫斑、類天疱瘡與藥疹）

• Chronic ulcers：compromised wound repair capacity 與 diabetes mellitus、atherosclerotic peripheral vascular disease 使老年人易有 chronic ulcers，特別是 leg ulcers。Chronic venous insufficiency 可造成（can lead to）venous hypertension，導致 fibrinogen 與其他 macromolecules 滲入 dermis；lipodermatosclerosis（indurated skin with brownish-red pigmentation）可能發生（can develop）並進一步妨礙傷口修復。p.1788
• Decubitus ulcers：老年人較易發生，原因包括 age-related skin atrophy（MMPs 持續上升與 dermal fibroblasts collagen synthesis 下降）、mobility 下降、urinary 與 fecal incontinence、malnutrition。p.1788
• Senile purpura（Bateman purpura）：老年患者（elderly patients）反覆在 sun-exposed 的 arms 或 hands extensor surfaces 出現 ecchymoses；原因是皮膚變薄與日曬造成 dermal connective tissue 損傷，使微血管支持不足、fragility 增加；aspirin 與其他 anticoagulants 可使其加重；血液通常在 2 weeks 內被吸收，可能留下 postinflammatory hyperpigmentation；良性且自行消退。p.1788
• Bullous pemphigoid：主要影響 >60 歲患者的 autoimmune blistering disorder；初期可為 urticarial papules and plaques 伴明顯 pruritus，之後發展為 large tense bullae；autoantibodies 針對 basement membrane；風險因子包括 neurologic disorders（dementia、Parkinson disease）、psychiatric disorders、bedridden condition、chronic polypharmacy。p.1788
• Drug eruptions：morbilliform 與 urticarial eruptions 在老年人常見；老年人較易出現 drug-induced autoimmune reactions（bullous pemphigoid、lupus erythematosus、pemphigus）；原因包括 polypharmacy，以及 renal、cardiac、liver functions 隨年齡下降而影響藥物代謝與排泄。p.1788