Ch.123 Cutaneous Changes in Nutritional Disease 營養性疾病的皮膚變化

1. Overview & Approach（概論與評估）

• Macronutrients（carbohydrates、proteins、lipids）需求量大；micronutrients（vitamins、minerals）需求量極小但人體無法合成。臨床疾病最常來自 deficiency，也可來自比例失衡，較少來自 excess。p.2199
• 工業化國家的高風險族群：遊民、酒癮或物質濫用、飲食疾患或特殊飲食習慣、parenteral nutrition；hypercatabolic states（cancer、AIDS、肝腎疾病、carcinoid syndrome）即使攝取正常也可能缺乏；GI 疾病（cystic fibrosis、IBD、celiac disease、GI surgery，尤其 bariatric procedures）可能因吸收減少而流失營養素；anticonvulsants、antibiotics 等長期用藥可影響吸收與代謝。p.2199
• 缺一種營養素的人可能同時缺其他營養素；評估從飲食與用藥史開始，並特別注意 hair、nails、mucous membranes。p.2200
• 部分皮膚表現可能具 pathognomonic 意義，但理學發現較常為 nondiagnostic（more often nondiagnostic）；血中濃度與組織濃度相關性差；補充治療後臨床改善可能是確認某些缺乏症的 best or only means。p.2200

2. Protein-Energy Malnutrition（蛋白質熱量營養不良，PEM）

Epidemiology & Pathogenesis（流行病學與機轉）

• 聯合國估計全球超過 2 billion 人營養不良；美國兒童 PEM <1%，較典型的病因（more typical etiologies）為 chronic illness、malabsorption、presumed food allergies、fad diets。p.2200
• Marasmus：嚴重 wasting 與 stunting，體重 <60% expected weight for age；慢性、全面性營養缺乏（adapted starvation：insulin 被抑制，catabolic hormones 動員能量）。p.2200
• Kwashiorkor：體重為預期的 60%–80%（原文 less than 60% to 80%）；通常因以穀類為主而缺乏 protein 或 fat（nonadapted starvation：碳水化合物攝取相對增加，insulin 未被抑制而抑制 protein synthesis → hypoproteinemia、edema、diarrhea、fatty liver、免疫蛋白不足 → opportunistic infection 與 septicemia 為主要死因）。p.2200
• 美國等地完全以（exclusive use）rice beverages（rice milk）取代嬰兒配方奶與 kwashiorkor 的發生相關；stunting 合併 edema 稱 marasmic kwashiorkor。p.2200
• 爭議：kwashiorkor 病人比 marasmus 病人較常檢出 aflatoxins；oxidative／nitrosative stress 也可能參與。p.2201

Clinical Findings（臨床表現）

Table 123-1，p.2201；Table 123-2，p.2202。

• Adult PEM：慢性病、anorexia nervosa、老人；dialysis 病人盛行率估計 25%–50%；也有 bariatric surgery 併發 PEM 的病例報告。表現可能較不明顯，較常呈 xerosis 或 acquired ichthyosis；也可有 perioral／periocular／malar hyperpigmentation；diffuse telogen effluvium、lanugo 也有報告。p.2202

Laboratory, Histology & Treatment（檢查、病理與治療）

• WHO 建議：篩檢 hypoglycemia、anemia 與合併感染（urinalysis、malaria blood smear、糞便 ova／parasites、TB skin test、chest radiography）；kwashiorkor 有 hypoproteinemia。治療前的電解質要謹慎解讀（refeeding 很可能改變礦物質平衡）。p.2202–2203
• Hemodialysis 病人 soluble CD14 升高與 protein-energy wasting 及死亡率增加相關；一項研究中 PEM 病人 CRP >15 mg/L 與 low phosphate 為較高死亡率的危險因子。p.2203
• Histology（通常不需要）：stratum corneum 增厚、granular layer atrophy、basal layer pigmentation 增加、collagen fibers 減少、elastic fibers 擁擠；hair appendages atrophy，sweat glands 保留。p.2203
• Differential diagnosis（Table 123-3）：acrodermatitis enteropathica、atopic dermatitis、seborrheic dermatitis、Langerhans cell histiocytosis。p.2203
• Treatment：重症常需住院（hypoglycemia、hypothermia、dehydration、sepsis 風險）；避免過快補液（congestive heart failure）；通常優先口服 refeeding；可考慮 empiric antibiotics。需特別預防 refeeding syndrome（electrolyte abnormalities）。p.2199、p.2203

3. Essential Fatty Acid Deficiency（必需脂肪酸缺乏）

• EFAs 為無法自行合成的 18／20／22-carbon polyunsaturated fatty acids：ω-3（fish oils，來自 α-linoleic acid）、ω-6（vegetable oils，來自 linoleic acid）。功能：細胞膜流動性、arachidonic acid → prostaglandins／leukotrienes；表皮中 linoleic acid 參與 stratum corneum 的 lamellar granule formation。p.2203
• 自然發生少見；過去常見於 parenteral nutrition，1975 年 PN 加入 lipid 後大幅減少。高風險：酒癮、anorexia nervosa、biliary disease、IBD、GI surgery（bariatric），可能是 cystic fibrosis 皮疹的主要病因之一；早產低體重兒 EFA 儲存不足。p.2203
• Skin（Table 123-4）：xerosis、scaly diffuse erythema、intertriginous erosions；可見 traumatic purpura（capillary fragility）、poor wound healing、brittle nails、alopecia，也可有毛髮色素過多或過少。皮膚外：fatty liver、易感染、anemia、thrombocytopenia、growth retardation。p.2204
• Lab：linoleic 與 arachidonic acids 下降，異常中間產物 5,8,11-eicosatrienoic acid 升高；其與 arachidonic acid 比值 ≥0.2 可診斷。p.2204
• Treatment：外用 sunflower seed／safflower oils 可能改善，但吸收不可預測；optimal treatment 通常為口服或靜脈補充 EFA。預防：EFA 應佔每日總熱量 1%–2%。p.2204

4. Vitamin A, Hypervitaminosis A & Carotenemia（維生素 A 與胡蘿蔔素血症）

Vitamin A deficiency（VAD）

• 依 WHO，VAD 是兒童 preventable blindness 最常見原因；也與免疫調節缺陷相關。p.2204
• 主要原因：攝取不足、fat malabsorption（pancreatic／biliary disease、celiac、Crohn、Shwachman-Diamond syndrome、cystic fibrosis、cholestatic liver disease、gastric bypass）、liver disease。p.2204–2205
• 最早表現是眼睛（Table 123-5）：nyctalopia（impaired dark adaptation）→ xerophthalmia → Bitot spots（Corynebacterium xerosis 在 sclera 過度生長）；嚴重缺乏可能導致 corneal xerosis、ulceration、keratomalacia，可能造成 perforation、blindness。p.2205
• 皮膚來自 abnormal keratinization：輕度可呈 xerosis、scaling；重度可有 deep fissuring（dermomalacia）。唾液腺與鼻、口腔黏膜可發生 squamous metaplasia → xerostomia、hyposmia、hypogeusia。p.2205
• Phrynoderma（toad skin）：keratotic follicular papules，常先出現在 anterolateral thighs 與 posterolateral upper arms，再擴及四肢伸側、肩、腹、背、臀、臉、後頸。p.2205
• Normal serum vitamin A 20–50 mcg/dL；<20 mcg/dL 為 deficiency。RDA：成年男性 900 mcg、女性 700 mcg；治療 600–3000 mcg/day 口服至症狀緩解、血中濃度正常。p.2205–2207

Vitamin A toxicity（維生素 A 中毒，見 Table 123-8）

• Acute toxicity：通常在攝取超過 RDA 的 20 倍（兒童）或 100 倍（成人）；chronic toxicity：每日 >25,000 IU 超過 6 年或 >100,000 IU 超過 6 個月。兒童似乎比成人更敏感。高風險：使用 systemic vitamin A derivatives 治療 acne、psoriasis、ichthyosis 者，及大量自服補充劑者。p.2206–2207
• 研究前 5 年內有 2 次 keratinocytic carcinoma 病史的老年男性使用 topical tretinoin 0.1% 預防 keratinocytic carcinoma 的隨機試驗，因 tretinoin 組 all-cause mortality 顯著增加而提早 6 個月中止（post hoc 分析，需更多研究）。p.2207
• Acute：dry scaly skin、大片 desquamation、唇與口角 fissuring；headache、nausea、vomiting、blurred vision、pseudotumor cerebri、bone pain。p.2207
• Chronic（成人）：早期皮膚徵象之一是 dryness of the lips，可再進展為全身乾癢脫屑、掌蹠脫皮、alopecia、follicular hyperkeratosis、臉頸色素沉著。兒童：coarse hair 與 diffuse alopecia、generalized exfoliation、exfoliative cheilitis；可有 pseudotumor cerebri（嬰兒可有 bulging fontanelle）；骨骼變化常見，可呈 premature epiphyseal closure 與 spontaneous fractures。p.2207–2208
• Lab：calcium 與 alkaline phosphatase 升高（可致肌腱、韌帶鈣化）；最重要的長期影響是 adipose tissue 沉積與肝臟 perisinusoidal fibrosis（可致 cirrhosis）。停用後症狀幾乎都會消退，liver cirrhosis 與 pseudotumor cerebri 後果除外。p.2208

Carotenemia & carotenoderma（胡蘿蔔素血症）

• Plant carotenes 在 GI tract 轉成 vitamin A，約 one-third 直接吸收。誘發：hypothyroidism（轉換成 retinol 減少）、胰臟／膽道／肝功能異常、diabetes mellitus、nephrotic syndrome（hyperlipidemia）、部分 anorexia nervosa 病人（蔬菜攝取增加）、food faddists、nori、carrots、papayas、嬰兒大量吃蔬菜泥；搗碎、烹煮增加吸收，fiber 減少吸收。p.2208
• 不會造成 hypervitaminosis A（腸黏膜轉換太慢）。p.2208
• Carotene 沉積於 stratum corneum；經 sebaceous glands 與汗液排出，黃色先出現在臉（nasolabial folds、forehead），再擴散，尤其 palms、soles；在人工光源下特別明顯。p.2208–2209
• 血清濃度達正常 3–4 倍（>250 mcg/dL）才出現，約在高胡蘿蔔素飲食 4–7 weeks 後可偵測；減少攝取後通常逐漸消退。p.2209
• Beta-carotene 補充 20–30 mg/day 與 lung、gastric cancer 風險增加相關，也與 aggressive prostate cancer 風險增加相關。p.2208

5. Vitamin D（維生素 D）

• 功能：調節 calcium、phosphorus 代謝（腸道吸收、骨吸收、腎小管再吸收）。p.2209
• 兩大來源：dietary intake 與 皮膚經 ultraviolet light 合成107-49。表皮 7-dehydrocholesterol（provitamin D3）經 290–320 nm UV 轉為 previtamin D3，再經溫度依賴的 isomerization 成 vitamin D3（cholecalciferol）進入真皮微血管；與飲食 D2 一起在肝臟羥化為 25-hydroxyvitamin D，再到腎臟羥化成活性的 1,25-hydroxyvitamin D（calcitriol）107-49。p.2209
• 最常見疾病是飲食不足的 vitamin D–deficient rickets。Vitamin D–dependent rickets：Type I 為 AR 腎臟 1α-hydroxylase 缺陷（補 1,25-hydroxyvitamin D）；Type II（hereditary vitamin D–resistant rickets）為罕見的 AR end-organ resistance（高劑量 1,25-hydroxyvitamin D 與 calcium 可能克服）。p.2209
• 證據提示 vitamin D deficiency 與收縮壓、空腹血糖與 insulin、心血管疾病、停經後 hip fracture、colon cancer mortality、all-cause mortality 增加相關；低 vitamin D 與 active Mycobacterium tuberculosis infection 風險增加相關。p.2209
• Risk groups：飲食不足、malabsorption（GI surgery、celiac、胰臟或膽道疾病）、日曬少的老人、anticonvulsant therapy、chronic renal failure、日照不足地區的 dark-skinned individuals107-49、未補充的純母乳嬰兒。美國 166 例 rickets：83% African American 或 black，96% breastfed。p.2209
• AAP（2003）建議補充 200 IU：所有母乳嬰兒（除非每天攝取 500 mL 強化配方或牛奶）、非母乳但攝取 <500 mL/day 者、未規律日曬、每天未喝至少 500 mL 強化牛奶，或未服用含至少 200 IU vitamin D 綜合維他命的兒童青少年。p.2209
• Vitamin D–deficient rickets 與 congenital ichthyoses（lamellar ichthyosis、nonbullous ichthyosiform erythroderma、X-linked ichthyosis、epidermolytic hyperkeratosis）及 xeroderma pigmentosum 相關。p.2209
• Sunscreen：理論上規律使用建議量可降低 25-hydroxyvitamin D，但實際使用量不足等原因，對 deficiency 發生率似乎沒有顯著影響；據計算 Fitzpatrick skin type II 夏季正午日曬 5 minutes、每週 2–3 次即足夠。p.2210
• Rickets（Table 123-9）：rachitic rosary、craniotabes、frontal bossing、下肢 lateral bowing、wrist widening、scoliosis、fractures、dental defects、罕見 hypocalcemic seizures。可能致命的表現：dilated cardiomyopathy（補充 vitamin D 可完全緩解）。p.2210
• Vitamin D–dependent rickets type II 的皮膚表現與 hairless gene 突變的 generalized atrichia 臨床無法區分：出生有毛，數月內頭髮與體毛脫落但保留眉毛與睫毛，臉與頭皮出現 papules 與 cysts。p.2210

Table 123-10，p.2210。表頭印成「Vitamin D–resistant rickets type I」，但內文說與 atrichia 相似的是 type II（end-organ resistance），以內文為準。

Table 123-6，p.2206（資料來自 NIH Office of Dietary Supplements）。

• Lab：alkaline phosphatase 升高與 25-hydroxyvitamin D 低常是有用的檢驗指標；早期 PTH 代償性上升。p.2210
• Treatment：口服補充加高鈣飲食；200–400 mcg/day 約 2–3 個月通常足夠；可加審慎日曬。Hepatic rickets（腸內膽鹽不足，口服無效）可用 TPGS（水溶性 vitamin E）增加吸收，或 UV 促進皮膚合成。p.2210

每日建議量：內文寫 5–10 mcg（p.2210），Table 123-7 寫 RDA 15 mcg（p.2207），同章前後不一致。

6. Vitamin E & Vitamin K（維生素 E 與 K）

• Vitamin E 缺乏或過量都罕見；過量可能加強 anticoagulants 作用 → purpura 與出血傾向。Ataxia with isolated vitamin E deficiency：罕見且嚴重的 AR spinocerebellar neurodegenerative disorder，α-tocopherol transfer protein 突變。p.2211
• Vitamin K：factors II、VII、IX、X 與 proteins C、S 的 glutamate carboxylation 輔因子；約一半來自飲食（phylloquinone），一半由腸道菌合成（menaquinones）。p.2211
• Hemorrhagic disease of the newborn（HDN）：新生兒因胎盤轉移差、攝取少、腸道無菌而易缺乏。Early HDN 發生率 0.25%–1.7%，出生第一週出血（ecchymoses、cephalohematoma、intracranial hemorrhage 等）；late HDN 為 2–12 週大、主要喝母乳且未接受（或不足）預防的嬰兒。p.2211
• 新生兒期後的缺乏罕見，可能來自 malabsorption、liver disease、攝取不足、藥物（antibiotics 改變腸道菌；coumarin 抑制 vitamin K epoxide reductase；phenytoin、rifampin、isoniazid、high-dose salicylates、cholestyramine、cephalosporins）。年長兒童與成人可表現為 purpura、ecchymoses、gingival bleeding、GI／GU／retroperitoneal hemorrhage。p.2211
• Lab：PT 與 aPTT 通常皆延長。Des-γ-carboxy prothrombin（PIVKA）可為敏感指標，但也與 hepatocellular carcinoma 強烈相關（似乎由腫瘤直接產生）。p.2211
• Treatment：新生兒預防傳統上為單次 IM 0.5–1.0 mg；急性以 fresh-frozen plasma；嚴重缺乏 parenteral／IM 5–10 mg/day。p.2211

7. Vitamin B1（Thiamine）& B2（Riboflavin）

Thiamine deficiency（Beriberi，腳氣病）

• Polished rice 去除含 thiamine 的外殼而易缺乏。兒童危險因子：未補充的 parenteral nutrition、缺乏 thiamine 母親哺乳的嬰兒、congestive heart failure 等；成人除慢性酒癮外，也與 bariatric surgery、congestive heart failure（很可能與 furosemide 抑制吸收有關）等相關。p.2212
• 早期 irritability、apathy、restlessness、vomiting；進展後可能出現 Wernicke encephalopathy（ophthalmoplegia、ataxia、nystagmus）；laryngeal nerve paralysis → aphonia 是 infantile beriberi 的經典表現。p.2212
• Adult：dry beriberi = 對稱遠端感覺運動 peripheral neuropathy；wet beriberi = neuropathy + 心臟侵犯（cardiomegaly、CHF、peripheral edema、tachycardia），可見 red burning tongue。p.2212
• 診斷以 erythrocyte thiamine transketolase（thiamine pyrophosphate effect，正常 ≤15%）較可靠。治療：通常以 IV 或 IM 50–100 mg/day × 7–14 days，再口服至完全恢復。p.2212

Riboflavin deficiency（Ariboflavinosis）

• 原因：攝取不足（酒癮、老人、青少年）、gastric bypass、India／China／Iran 以未強化穀類為主而流行、缺乏母親哺乳的嬰兒；新生兒黃疸 visible light phototherapy 造成 riboflavin photodecomposition；chlorpromazine 與 tricyclic drugs 抑制吸收；borate；Brown-Vialetto-Van Laere syndrome（RFVT2、RFVT3 transporter 突變）。p.2213
• Acute（Table 123-11）：deep-red erythema、epidermal necrolysis、mucositis；嚴重程度取決於缺乏程度。p.2213
• Chronic：不當飲食 3–5 months 後出現，以皮膚黏膜為主。p.2213
• Angular stomatitis（口角小丘疹 → 潰瘍 → 浸潤裂隙）、cheilosis、glossitis（乳突消失後舌頭平滑腫脹呈 magenta）109-45。p.2213
• Dermatitis 似 seborrheic dermatitis（nasolabial folds、nostrils、nasal bridge、forehead、cheeks、posterior auricular），也可侵犯四肢屈側（flexural areas of the limbs）與 genitalia109-45；男性常較嚴重，scrotal dermatitis 常延伸到大腿內側；可見 dyssebacia（鼻周皮脂腺阻塞）；摩擦或外傷處較嚴重；嬰兒常在 inguinal areas。p.2213
• 眼部 photophobia 與 conjunctivitis；整組表現稱 oculo-orogenital syndrome。p.2214
• Lab：可見 normochromic normocytic anemia；erythrocyte glutathione reductase activity 可篩檢，但 riboflavin 試驗性補充常是確認缺乏的 most optimal method。治療：嬰兒兒童 1–3 mg/day、成人 10–20 mg/day。p.2214

8. Vitamin B3（Niacin）Deficiency：Pellagra（癩皮病）

Etiology（病因）

• Niacin 可由飲食取得或由必需胺基酸 tryptophan 合成；niacin（vitamin B3）缺乏造成 pellagra105-41 108-09 109-45。p.2214
• Corn／maize 中 niacin 為結合型，需 alkaline hydrolysis 才能吸收；墨西哥以 lime water 處理 maize，所以 pellagra 相對少見。Jowar（millet）含大量 leucine，干擾 tryptophan 轉 niacin。p.2214
• GI 疾病（jejunoileitis、gastroenterostomy、chronic colitis、cirrhosis、Crohn disease、subtotal gastrectomy）、酒癮、anorexia nervosa、food faddism。p.2214
• Hartnup disease：罕見 AR，neutral brush-border system 缺陷 → 胺基酸（含 tryptophan）吸收不良，兒童期出現 pellagra-like symptoms。p.2214
• Carcinoid syndrome：正常約 1% tryptophan 代謝為 serotonin，carcinoid 時約 60%，可用來合成 niacin 的 tryptophan 減少。p.2214
• Drugs：isoniazid（NAD 競爭性抑制，並影響 pyridoxine）、5-fluorouracil、6-mercaptopurine、phenytoin、chloramphenicol、azathioprine、sulfonamides、antidepressants。使用 isoniazid 時應補充 niacin 預防 pellagra。p.2211、p.2214

Clinical Findings（臨床表現，Table 123-12）

• 經典 four Ds：dermatitis、diarrhea、dementia、death108-09。p.2215
• 皮膚炎起於 photodistributed areas 的疼痛、紅、癢斑塊105-41 108-09 109-45，逐漸水腫，數天後可出現 vesicles 與 bullae109-45，破後結痂糜爛或變成 brown scales，最後形成界線清楚、角化、色素沉著的斑塊；掌蹠可有疼痛裂隙。p.2215
• 最常侵犯 dorsum of the hands；向近端延伸（radial 側多於 ulnar 側）形成 gauntlet；臉部可呈 butterfly distribution；上胸與頸部為 Casal's necklace，有時向下延伸至胸骨稱 cravat；足背為 gaiter。p.2215
• Mucous membranes 侵犯可表現為 cheilitis、angular stomatitis、red tongue、buccal mucosa 與 vulva 潰瘍；可有 half and half nails。p.2215
• GI 症狀（diarrhea、nausea、vomiting、abdominal pain、anorexia）可能是最早徵象；神經精神症狀（insomnia、apathy、depression）晚期可進展為 psychosis、dementia；未治療因 multiorgan failure 死亡。p.2215

Diagnosis & Treatment（診斷與治療）

• 主要依臨床與補充後快速反應；可測尿中 niacin 代謝物 N-methylnicotinamide 與 pyridone。皮膚切片可見 Langerhans cells 減少（被認為使發炎延長）。p.2215
• 每日建議 15–20 mg niacin 或約 60 mg tryptophan；治療 500 mg/day nicotinamide 或 nicotinic acid 數週，偏好 nicotinamide（nicotinic acid 常致 headache、flushing）。神經精神症狀在治療 24–48 hours 後可能緩解，皮膚常需 3–4 weeks。p.2215

9. Vitamin B6（Pyridoxine）& B9（Folate）

Pyridoxine deficiency

• B6 參與 tryptophan 轉 niacin 等多種反應，所以表現可與 niacin 缺乏重疊。很少因攝取不足（酒癮除外），較常因 malabsorption（Crohn、celiac）或藥物：isoniazid、hydralazine、penicillamine（與 pyridoxal-5-phosphate 結合）、oral contraceptives。p.2216
• B6 toxicity 通常沒有皮膚表現，但可有 peripheral neuropathy。p.2216
• 典型表現為 seborrheic-like dermatitis（face、scalp、neck、shoulders、buttocks、perineum）；與 niacin 缺乏重疊（photodermatitis、glossitis、cheilitis）；口腔黏膜紅、潰瘍 → angular stomatitis、cheilosis，加上 conjunctivitis，形成與 riboflavin 缺乏相當類似的 oculo-orogenital syndrome109-45。神經：somnolence、peripheral neuropathy、confusion；可有 anemia。p.2216
• Lab：plasma pyridoxal-5-phosphate 低。治療：停用誘發藥物、pyridoxine 100 mg/day；口腔病灶數天、皮膚與血液數週、神經症狀數月內緩解。p.2216

Folate deficiency

• 原因：酒癮、malabsorption（celiac、chronic diarrhea、total gastrectomy）、antifolates（methotrexate、trimethoprim、oral contraceptives、pyrimethamine）、phenobarbital 與 phenytoin（誘導肝酵素）；兒童過度煮沸牛奶或 goat's milk diet。p.2216
• 主要表現為血液：hypersegmented neutrophils → macrocytosis、megaloblastic anemia。皮膚黏膜：glossitis（filiform papillae 萎縮）、angular cheilitis、mucosal 與 perirectal ulcerations、perineal seborrheic dermatitis、diffuse brown hyperpigmentation 集中於 palmar creases 與 flexures。p.2216
• 治療 folic acid 1–5 mg/day。p.2216

10. Vitamin B12（Cobalamin）Deficiency（維生素 B12 缺乏）

• B12 由 gastric acid 與食物蛋白分離，與 intrinsic factor 結合，在 terminal ileum 吸收；1%–5% 可經被動擴散吸收。體內儲存量大，缺乏症狀常需 3–6 years 才出現。p.2217
• 原因三類：攝取不足（飲食差的老人與精神病人，含 anorexia nervosa；嚴格素食者及其哺乳嬰兒）、malabsorption105-41（胃酸減少：長期 PPI／H2 blockers；intrinsic factor 減少：pernicious anemia、atrophic gastritis、postgastrectomy；腸道菌競爭：bacterial overgrowth、Diphyllobothrium latum；吸收障礙：Crohn、Whipple、Zollinger-Ellison、celiac、short-bowel syndrome）、先天運輸或代謝異常。p.2217
• 皮膚黏膜（與 folate 缺乏相同）：glossitis、angular cheilitis、hair depigmentation、cutaneous hyperpigmentation105-41。Hunter glossitis：萎縮、紅、痛的舌頭，filiform papillae 萎縮；早期可為 linear glossitis。p.2217
• Hyperpigmentation 可瀰漫對稱或少數散在斑點，通常最集中在 hands、nails、face，最常見於 palmar creases、flexural regions、pressure points；常類似 Addison disease，但沒有 adrenal insufficiency105-41。p.2217
• 色素沉著機轉假說：B12 維持 reduced glutathione（調控 tyrosinase），缺乏時 tyrosinase 活性增加；melanocyte 到 keratinocyte 的 melanin transport 缺陷；keratinocyte 的 megaloblastic changes。p.2217
• 重要性在神經：dorsal 與 lateral columns 的 subacute combined degeneration（paresthesias → ataxia、對稱性振動覺與本體覺喪失，下肢較重）；也有 dementia、psychosis；神經表現可早於血液表現。p.2217
• Lab：macrocytic anemia、hypersegmented neutrophils105-41；骨髓 hypercellular。Serum cobalamin <200 pg/mL 為 definite deficiency，200–300 pg/mL 為 borderline low（Table 123-6 另列 <350 ng/mL 與 methylmalonic acid >400 nmol/L）。p.2206、p.2217
• Treatment：治療病因並補充；pernicious anemia 也可口服但需大劑量（經 intrinsic factor–independent 途徑）。Cyanocobalamin 1 mg/week × 1 month，長期問題（如 pernicious anemia）再每月 1 mg。p.2217–2218

11. Vitamin C Deficiency：Scurvy（壞血病）

Etiology & Pathogenesis（病因與機轉）

• 人類缺乏 gulonolactone oxidase，無法合成 ascorbic acid；缺乏飲食 1–3 months 後體內儲存耗竭。p.2218
• 最常見原因是攝取不足：獨居老人、酒癮、food faddists、presumed food allergies、cancer 病人；iatrogenic（醫囑飲食限制、PN 補充不足）。需求增加：aspirin、indomethacin、tetracycline、oral contraceptives、corticosteroids、吸菸。另有 IL-2 治療 metastatic RCC 併發 scurvy 的報告；peritoneal dialysis 與 hemodialysis 因透析移除水溶性維生素而可誘發。p.2218
• Ascorbic acid 是 procollagen 上 proline hydroxylation 所需；缺乏 → triple helix 不穩定、collagen 分泌減少 → 皮膚、黏膜、血管、骨骼病變，形成 scurvy 的 4 Hs：hemorrhagic signs、hyperkeratosis of hair follicles、hypochondriasis、hematologic abnormalities。p.2219

Clinical Manifestations（臨床表現，Table 123-13）

• 最早的皮膚徵象是 phrynoderma：毛囊擴大角化（尤其上臂後外側，似 keratosis pilaris），再擴及背、臀、大腿後側、小腿、脛前；角栓內毛髮捲曲成 corkscrew hairs（keratin disulfide cross-links 受損）109-45。p.2219
• 隨病程進展，毛囊因周圍血管充血增生而變紅，再轉紫，最後紅色出血；這種 palpable perifollicular purpura 典型見於腿部109-45。p.2219
• 下肢「woody edema」合併疼痛與 ecchymosis；xerosis、acne；傷口癒合差甚至舊傷口裂開；指甲 splinter hemorrhages。p.2219
• Gingiva：腫脹、ecchymoses、出血、牙齒鬆動，最後紫黑壞死；既有 gingivitis 與牙況差者較嚴重，沒有牙齒的人不會發生 hemorrhagic gingivitis。p.2219
• 兒童常見骨病：關節內、肌肉內、骨膜下出血，生長板破壞、長骨彎曲。X 光：Pelkan sign、Wimberger sign、white line of Frankl、scurvy line（Trümmerfeld zone）。p.2219
• Normochromic normocytic anemia（失血、溶血、鐵耗竭、folate 低）。p.2219

Diagnosis & Treatment（診斷與治療）

• 臨床診斷；不確定時測 leukocyte ascorbate，<75 mg/L 為缺乏。p.2219
• 每日建議 40–60 mg（內文；Table 123-7 RDA 男 90 mg、女 75 mg）；治療 100–300 mg/day 至症狀完全緩解，症狀數天內快速改善。p.2207、p.2219

12. Biotin Deficiency & Multiple Carboxylase Deficiency（生物素缺乏）

• Biotin 是 4 種 carboxylases 的輔因子；蛋白結合型需 pancreatic biotinidase 釋出；腸道菌也能合成，所以缺乏少見。p.2220
• 原因：生蛋白中的 avidin 結合 biotin（raw-egg-white 飲食）、長期未補充的 parenteral nutrition（加上長期 antibiotics 更危險）、anticonvulsants（valproic acid、carbamazepine、phenytoin）、日本未補充 biotin 的 elemental infant formula。p.2220
• 症狀可在開始 PN 或生蛋白飲食後 3–6 months 出現，嬰兒較早。皮膚與 AE、EFA deficiency 相似（Table 123-14）：通常從眼、鼻、口周開始的紅斑脫屑結痂皮膚炎，擴及多個孔口周圍含 perianal；alopecia、conjunctivitis、glossitis；神經 irritability、lethargy、hypotonia、developmental delay。p.2220

兩者皆為 autosomal recessive multiple-carboxylase deficiencies，p.2220–2221。Acquired deficiency 以 biotin 150 mcg/day 治療至症狀緩解；每日建議量 neonates 30 mcg、adults 100–200 mcg，p.2220。

13. Copper, Menkes Disease, Selenium, Manganese & Iron（礦物質）

Copper deficiency（銅缺乏）

• Copper 是 tyrosinase（melanin 合成）與 lysyl oxidase（collagen crosslinking）等的成分。缺乏少見，原因可為：營養不良、malabsorption（celiac、cystic fibrosis、gastric bypass、short bowel）、長期未補充 PN、只喝牛奶的嬰兒、過量 antacids、zinc、iron 或 vitamin C。p.2221
• 表現：hair 與 skin hypopigmentation、骨骼異常；copper deficiency myeloneuropathy（未治療可侵犯視神經而永久失明）。Lab：microcytic anemia、hypocupremia、hypoceruloplasminemia；neutropenia 是最早且最常見的徵象。p.2221

Menkes disease（kinky hair disease）

• X-linked；MNK gene 位於 Xq13，產物為 copper-transporting P-type ATPase（除肝臟外幾乎所有組織表現）；腸道銅吸收受損 → cuproenzymes 活性下降。發生率 1/100,000–1/250,000 live births。p.2221
• 典型 2–3 months 大開始：發展退化、hypotonia、seizures、failure to thrive；cherubic facies（depressed nasal bridge、ptosis）；頭髮短、稀、無光澤、糾結、脫色，眉毛同樣呈 steel wool；顯微鏡下經典為 pili torti，也可見 monilethrix、trichorrhexis nodosa；頸後、腋下、軀幹皮膚鬆軟無彈性且脫色。p.2221
• 骨折與 subdural hematoma 風險增加，可能類似 nonaccidental trauma（child abuse）所見；大血管延長迂曲造成嚴重動脈疾病，為 3–4 years 前常見的死因。臨床特徵見 Table 123-15（p.2222）。診斷：serum ceruloplasmin 與 copper 低；早期 copper histidinate 治療部分病人可達正常發展。p.2222

Selenium（硒）

• Glutathione peroxidase 成分。缺乏主要見於土壤低硒地區（Keshan, China），也可發生於限制蛋白飲食、未補充 PN、malabsorption。p.2222
• Keshan disease：multifocal myocarditis → 致命 cardiomyopathy，主要在婦女與幼童；皮膚可見類似 Terry's nails 的 white nail beds 與 hypopigmentation（pseudoalbinism），補充後緩解。Kashin-Beck disease：osteoarthropathy（關節腫大、指趾變短）。只在亞洲流行區報告。p.2222
• Selenium excess：頭皮 exfoliative dermatitis、毛髮乾脆斷裂與 alopecia；指甲脆、表面白色橫紋，最後脫落；指甲、毛髮、牙齒可偏紅；可有 garlic 或 sour-milk breath odor；急性中毒後可有嚴重 corrosive hemorrhagic gastritis（可進展成深部胃潰瘍），也可併發 acute tubular necrosis。p.2222–2223

Manganese（錳）

• 缺乏罕見：一名意外接受缺錳飲食的受試者出現輕微 dermatitis、黑髮變紅、毛髮指甲生長變慢；另一研究中一半受試者出現 miliaria crystallina，補充後消失。SLC39A8 功能喪失突變與 glycosylation 及 mitochondrial disorders 相關。p.2223

Iron（鐵，Table 123-16）

• 高風險：嬰兒、月經期女性、慢性 GI 出血；鐵強化配方改喝牛奶後 3–6 months 有缺乏風險。p.2223
• Nails：中度缺乏為脆、縱稜、分層；進展為變薄變平呈湯匙狀的 koilonychia，通常以食指與中指最嚴重，補鐵後恢復很慢。p.2223
• Hair：無光澤、脆、乾、局部變細或分岔；黑髮 heterochromia 有描述（have been described）；與落髮的關係仍有爭議。p.2223
• Mucosa：aphthous stomatitis、angular stomatitis、glossodynia、舌乳突萎縮；另可有 blue sclerae；部分病人有 generalized pruritus 的報告。p.2223
• Plummer-Vinson syndrome：主要在中年女性，microcytic anemia、dysphagia、glossitis、koilonychia、angular stomatitis；視為 precancerous，與口腔或上呼吸道癌相關。p.2223
• 低 zinc 可能加重缺鐵性貧血。Iron excess（hemochromatosis）：hyperpigmentation、ichthyosis-like changes，合併 cirrhosis、diabetes mellitus、cardiomyopathy。p.2223–2224

14. Zinc Deficiency：Acrodermatitis Enteropathica & Acquired Zinc Deficiency（鋅缺乏）

Zinc physiology（生理）

• Zinc 對 protein 與 nucleic acid synthesis 特別重要，也對 wound healing 及 T-cell、neutrophil、NK cell 功能很重要106-40 111-20。p.2224
• 最高且最易利用的來源：meats、fish、shellfish；phytates（cereal grains、legumes、nuts）與 fiber 干擾鋅吸收111-20。p.2224
• 母乳在泌乳頭 1–2 months 鋅含量很高（平均 3 mg/L），之後下降；母乳含 zinc-binding ligand 增加 bioavailability。Cow's-milk formula 鋅含量較高，但 bioavailability 明顯低於母乳111-20。p.2224
• 主要經 GI（胰液、腸液）排出；轉運蛋白分 ZnT 與 Zip 兩大家族。全身鋅主要儲於骨骼、肌肉、prostate、皮膚，但不能自由交換，需持續飲食供應；血漿中約 50% 與 albumin 結合。p.2224
• 血漿鋅過高會抑制 copper 吸收；鋅缺乏使肝臟 retinol 動員受損，並與 nyctalopia 相關；過量 calcium 可干擾鋅吸收。p.2224

Acquired zinc deficiency（AZD，後天鋅缺乏）

• 原因：pregnancy、lactation、extensive cutaneous burns、generalized exfoliative dermatoses111-20、food faddism、parenteral nutrition、anorexia nervosa、過度流汗；IBD、cystic fibrosis（吸收不良）；alcoholism、nephrotic syndrome（腎臟流失）；penicillamine（一例 Wilson disease 病人的報告）；ornithine transcarbamylase deficiency；bariatric surgery；伊朗、土耳其、前南斯拉夫高 phytate 飲食。p.2224
• Acute AZD 可呈現與 AE 相似的表現，成人也會發生。p.2224
• Chronic／subacute zinc deficiency（血鋅常在輕度缺乏範圍 40–60 mcg/dL）：兒童青少年生長遲緩、男性 hypogonadism、dysgeusia、食慾差、傷口癒合差、暗適應異常；皮膚表現若出現，通常較不明顯，主要為手腳的 psoriasiform dermatitis，偶爾侵犯膝蓋109-45。p.2224
• 嬰兒期 AZD：與 AE 相反，嬰兒在哺餵母乳時發病，改喝配方奶或副食品後改善；報告病例中許多為早產兒（足月兒也有），推測是母親 mammary zinc excretion 缺陷106-40。作者經驗中一例因母親過量服用 calcium 造成母乳鋅低，停用後回升。母乳鋅 <70 mcg/dL 可診斷。p.2224–2225

Acrodermatitis enteropathica（AE，腸病性肢端皮膚炎）

• AE 為罕見 autosomal recessive 鋅吸收異常；腸道 zinc transporter ZIP4（由 SLC39A4 編碼）突變106-40 111-20。p.2224
• 典型在斷奶改喝配方奶或穀類（鋅 bioavailability 較母乳低）時發病106-40；非母乳哺育者在第 4–10 週發病。p.2224–2225
• 經典表現：alopecia、diarrhea、lethargy，加上急性 eczematous 與 erosive dermatitis，好發 periorificial（perioral、periocular、anogenital）與 acral（hands、feet）105-41 106-40 109-45。p.2225
• 初期常為非特異性、肢端對稱的濕疹樣皮膚炎；之後出現 bullae 與 erosions，邊緣有特徵性 peripheral crusted border；可有 vitiligo-like depigmented patches；毛髮乾脆，偏光下可見明暗交替帶。p.2225–2226
• Table 123-17：irritability、whining and crying；似乎因 cell-mediated immunity 受損而易全身感染；Candida albicans 與細菌（通常為 Staphylococcus aureus）重複感染常見；另可見 delayed wound healing、acute paronychia、conjunctivitis、blepharitis、photophobia。Diarrhea 可能明顯但非每例都有；未治療會致命。p.2225–2226

Laboratory & Histology（檢查）

• Low plasma zinc 是 gold standard；正常 70–250 mcg/dL。受污染的針頭、導管、採檢管，以及橡膠塞（含高鋅）可造成假性偏高。p.2226
• Serum alkaline phosphatase（zinc-dependent enzyme）可能 low-normal，補鋅後上升可確認診斷。p.2226
• Skin biopsy（血鋅模稜兩可時）：variable psoriasiform hyperplasia、confluent parakeratosis、spongiosis 與上層表皮 pallor、focal dyskeratosis、variable epidermal atrophy；不具特異性，也可見於其他營養缺乏。p.2226

Treatment（治療）

• 反應通常迅速，數天內改善；irritability 與 whining 最先消失，再來皮膚改善。最常用口服 zinc sulfate；靜脈建議 zinc chloride。p.2226
• 兒童輕中度缺乏：elemental zinc 0.5–1.0 mg/kg/day（分 1–2 次）；腸道吸收不良的 AZD 可能需更高劑量；成人 AZD 通常 15–30 mg/day elemental zinc 即足夠。治療中監測血鋅；AE 需終身治療。過量鋅可能干擾 copper 代謝。p.2226

Zinc toxicity（鋅中毒）

• 來源：含鋅煙霧、靜脈中毒、大量攝取。沒有皮膚表現，但可有嚴重 vomiting、nausea、lethargy、dizziness、neuropathy、dehydration，並可導致 hypocupremia111-20。p.2226

15. Noma（Cancrum Oris，壞疽性口炎）

• 破壞臉部軟組織與硬組織的壞疽，主要侵犯 1–7 歲兒童；現多見於非洲、拉丁美洲與亞洲部分地區。WHO 估計每年 500,000 例、死亡率 79%；撒哈拉周邊每年約 25,000 名兒童；就醫者 <10%，實際可能低估。2000 年後已開發國家增加，多與 immunosuppressive therapy、HIV/AIDS、SCID 相關。p.2226–2227
• 唯一已知危險因子是 poverty；營養不良與 vitamin（A、B6、C、E）、iron、zinc 等缺乏被認為可能促成免疫失調；acute necrotizing gingivitis 被認為是前驅；常有近期 measles 與 malaria 病史。p.2227
• Polymicrobial infection：最常分離 Prevotella intermedia 與 Fusobacterium necrophorum；傳染性低。p.2227
• 臨床：口痛、halitosis、唇頰壓痛、cervical lymphadenopathy、purulent oral discharge；necrotizing stomatitis 從 alveolar margin 擴及頰黏膜（24–48 hours）→ 皮膚腫脹、藍黑色 → 錐形壞死 cone gangreneux（內部破壞大於外部）。Lab 常見 severe anemia、白血球高、hypoalbuminemia（Table 123-18）。癒合後纖維疤痕可致開口受限。p.2227–2228
• Noma neonatorum：早產低體重兒，鼻、眼瞼、口、肛門、生殖器壞疽；多為 Pseudomonas（有人懷疑其實是 ecthyma gangrenosum）；幾乎都致命。p.2227
• Treatment：急性期禁止侵入性口內處置；矯正脫水電解質、治療原發病（malaria、measles、HIV、TB）、antibiotics（有人建議 broad-spectrum，也有人認為 metronidazole 即足夠）、chlorhexidine 漱口、營養復健、傷口照護、物理治療；手術待急性期結束後。p.2228

16. Histopathology（病理，McKee 補充）

• AE、necrolytic migratory erythema 與 pellagra 在組織學上無法區分；necrolytic acral erythema（hepatitis C）也有非常類似的變化。McKee p.630
• McKee 補充 AE 臨床：表現包括 stomatitis、failure to thrive，其他特徵有 nail dystrophy、photophobia；可持續到成年或罕見於成年才診斷。後天型可見於人工餵養、或罕見於母乳哺育的嬰兒（足月或早產）；母乳鋅低是因乳腺從母血攝取鋅的缺陷；早產兒因吸收差與懷孕最後 10 週才轉移的鋅儲存不足而更嚴重。McKee p.628–629
• McKee 補充 pellagra 臨床：也可由 tryptophan 缺乏引起；藥物另列 ethionamide、phenobarbital；皮疹典型界線清楚、對稱，最常見於 backs of the hands。McKee p.606
• McKee 補充 scurvy 臨床：follicular hyperkeratoses 尤其在 forearms、legs、abdomen；嬰兒典型為疼痛的 subperiosteal hemorrhage（Barlow disease）；兒童可拒絕走路。機轉為 proline 與 lysine 羥化受損。McKee p.607
• McKee 補充 phrynoderma：多因 vitamin A 缺乏，西方國家多數因 malabsorption；2–6 mm 紅褐色圓頂丘疹，中央毛囊性凹陷填滿層狀角質，以手肘、膝蓋為主。McKee p.81

兩書差異：AE 切片 Fitzpatrick 列 focal dyskeratosis（p.2226），McKee 則說 dyskeratotic cells 罕見（McKee p.629）。Scurvy 毛囊角化好發部位 Fitzpatrick 寫上臂後外側起始（p.2219），McKee 寫 forearms、legs、abdomen（McKee p.607）。

17. Quick Review：Periorificial & Seborrheic-like Dermatitis（孔口周圍皮膚炎比較）