Ch.57 Intercellular Immunoglobulin (Ig) A Dermatosis (IgA Pemphigus) 細胞間 IgA 皮膚病（IgA 天疱瘡）

1. Definition & Classification（定義與分類）

• Intercellular IgA dermatosis（IAD），也常稱 IgA pemphigus：一群侵犯皮膚與黏膜的 autoimmune bullous diseases（AIBDs）。p.981
• 三大特徵：clinically pustular skin lesions；histopathologically intraepidermal neutrophilic pustules；immunopathologically 有 in vivo bound 與 circulating 的 IgA 抗角質細胞表面抗體110-36。p.981
• At-a-glance：IAD 是 chronic vesicular and/or pustular autoimmune skin disease，由 IgA、不是 IgG 抗體造成。p.981
• 最早由 Daniel Wallach 報告；別名包括 intraepidermal neutrophilic IgA dermatosis（IEN）、intercellular IgA vesiculopustular dermatosis、IgA pemphigus foliaceus。因臨床、病理、免疫特徵與 classical IgG pemphigus 差異很大，因此提議以 IAD 作為最合適的名稱。p.981
• 兩大 major subtypes：SPD-type IAD 與 IEN-type IAD；minor subtypes：IgA pemphigus vegetans（PVeg）、IgA pemphigus foliaceus（PF）、IgA pemphigus vulgaris（PV）、undetermined-type IAD。p.981
• SPD-type 膿疱在表皮最上層、角質層正下方；IEN-type 膿疱在表皮中層或全層；IgA PVeg 臨床呈 PVeg-like vegetating lesions；IgA PF 與 IgA PV 分別有抗 desmoglein（Dsg）1 與 Dsg3 的 IgA 自體抗體106-28 113-38 114-22。p.981

Table 57-1，p.982。Major autoantigens 是 desmogleins 與 desmocollins（desmosome 中的 cadherin-type cell-to-cell adhesion molecules），p.981。

2. Epidemiology（流行病學）

• PV（classical IgG pemphigus 的代表）有 HLA 相關遺傳背景，在 Jewish、Middle Eastern、Japanese 族群較多；IAD 則因罕見而沒有流行病學研究。p.981
• 散發病例在全世界均勻報告，incidence 與 prevalence 似乎與族群無關。p.981–982
• 沒有性別差異；平均發病年齡約 45.9 years，比其他 AIBDs 年輕；也有少數兒童病例。p.982
• McKee：多數病人為 middle-aged 或 elderly，但兒童也可能受影響；性別相等；沒有種族或地理偏好；偶有 drug-induced variants 的記載。McKee p.186

3. Etiology, Pathogenesis & Autoantigens（病因、致病機轉與自體抗原）

• AIBDs 的自體抗體為 IgG 或 IgA，作用在角質細胞表面或表皮基底膜帶；IAD 的抗細胞表面自體抗體只有 IgA class。p.982
• 病人 IgG 被動轉移到新生小鼠可造成 PV 或 PF 典型病理的水疱，但沒有動物模型能重現 IAD，所以 IgA 自體抗體的致病角色仍不清楚。p.982
• 早期 immunoblotting 研究提示（suggested）IAD 血清 IgA 最常與 desmocollins 反應，較少與 desmogleins；但敏感度很低，可能因 IgA 抗體辨認 conformation-dependent epitopes，在 immunoblotting 過程中被破壞。p.982
• Desmogleins 與 desmocollins 是 transmembrane glycoproteins，屬 calcium-dependent 的 desmosomal cadherin superfamily；每個 desmocollin（Dsc1、Dsc2、Dsc3）都有經 alternative splicing 產生的 110-kDa a form 與 100-kDa b form。p.982
• Dsc1 表現在表皮最上層角質細胞表面，正是 SPD-type IAD 出現 subcorneal pustules 與 IgA 沉積的位置，強烈提示 IgA anti-Dsc1 在 SPD-type IAD 有致病角色113-38；Dsc2 表現於整個表皮，Dsc3 在下層表皮較強。p.982
• cDNA transfection（COS-7 cells）：SPD-type IAD 血清 IgA 與 Dsc1 反應；IEN-type IAD 血清與 Dsc1、Dsc2、Dsc3 都不反應。p.982
• Baculovirus 重組蛋白的 IgA ELISA：IgA PF 與 IgA PV 血清分別與 Dsg1 與 Dsg3 反應114-22。p.982
• Baculovirus 重組 Dsc1–3 ELISA 敏感度很低（連 SPD-type 血清也很少與 Dsc1 反應），推測 anti-desmocollin 抗體無法辨認 baculovirus 產生的 desmocollin。改用 mammalian recombinant proteins 後：IgG ELISA 中 paraneoplastic pemphigus 與 atypical pemphigus（不是 classical IgG pemphigus）常與 desmocollins 反應；IgA ELISA 中多數 SPD-type IAD 血清與 Dsc1 反應，Dsc2、Dsc3 則與特定（particular）IAD 血清反應。p.982
• IEN-type IAD 的自體抗原仍未確認：immunoelectron microscopy 顯示 IgA 結合在角質細胞的 interdesmosomal area，提示自體抗原為 nondesmosomal protein；immunoblotting 與 proteomics 都尚未找出。p.982；Perspectives 也提到它可能是 pemphigus 中獨特的自體抗原。p.990

McKee 補充

• Immunoelectron microscopy（少數病例）：SPD type 的標記主要在 desmosome 處的細胞間隙；IEN variant 主要在 nondesmosomal areas 的細胞間隙。McKee p.187
• 兩亞型源自針對不同 desmosomal proteins 的自體抗體：SPD variant 對 desmocollin 1 反應106-28 113-38；IEN variant 有 anti-Dsg1 或 anti-Dsg3 IgA113-38 114-22；曾有一位 SPD variant 病人同時有 anti-Dsc1 與 anti-Dsg1 IgA；部分病人似乎（appear）兩者皆未涉及，提示 IgA pemphigus 是 heterogeneous group。McKee p.187
• 一般認為（it is thought）IgA 的存在造成本病明顯的嗜中性球反應，因為 IgA 與嗜中性球趨化有關，且嗜中性球帶有 IgA receptors。McKee p.187

4. Clinical Findings（臨床表現）

Table 57-2，p.983（原表 SPD-type 列印作 “annular of herpetiform”，內文為 annular or herpetiform）。

SPD-type IAD

• 典型病灶：superficial flaccid pustules 長在 annular 或 herpetiform erythemas 的周邊，可遍及全身，最常見於 intertriginous regions（axillae、groins）106-28。p.983
• 膿疱極表淺，多數會變成 erosions 與 crusts，留下 postinflammatory pigmentation；Nikolsky sign 通常陰性。p.983
• 這些臨床特徵與沒有 IgA 自體抗體的 classical SPD 無法區分。p.983

IEN-type IAD

• 界線清楚的 atypical pustular lesions 散布全身：相對較深的膿疱長在 10 mm to 30 mm、周邊微隆起的 annular erythemas 上，形成所謂 sunflower-like configuration。p.984
• SPD-type IAD 從不（never）出現黏膜病灶，而特定（particular）IEN-type IAD 病例有口腔黏膜病灶110-36。p.984

PVeg-type IAD

• PVeg-like vegetating skin lesions 伴 erosions，好發於 intertriginous areas 與 scalp。p.984

PF-type 與 PV-type IAD

• SPD-type、IEN-type、PVeg-type 依臨床與病理診斷；PF-type 與 PV-type 則是 ELISA 或 immunoblotting 顯示 IgA 主要或只與 Dsg1、Dsg3 反應者114-22。p.984
• PF-type 的臨床與病理類似 PF 或 IEN-type IAD；PV-type 主要類似 PV 或 IEN-type IAD；部分 PV-type IAD 病人有 PV-like 口腔黏膜糜爛110-36（Fig. 57-6）。p.984

Undetermined-type IAD

• 臨床與病理不符合 SPD-type、IEN-type 或 PVeg-type，也沒有專一的 Dsg1 或 Dsg3 IgA 反應者，暫歸此類。p.984
• 一位病人呈 paraneoplastic pemphigus–like 表現、合併嚴重口腔黏膜病灶；這些病例可能之後進展成其他 IAD 型，或未來研究可能（may）提出新的 IAD 分型。p.985

McKee 補充

• McKee 將兩大亞型稱為 SPD variant（IgA p. foliaceus）與 IEN variant（IgA p. vulgaris），另可能（may）遇到較難歸類的 atypical IgA pemphigus。McKee p.186
• SPD-like：superficial flaccid pustules，常在紅斑基底上，typically 侵犯軀幹與近端四肢，但好發 intertriginous sites；very uncommonly 只侵犯口腔黏膜與肛周皮膚；occasionally 全身性；病灶結痂並向外擴展形成 ringlike、rosette patterns；可能（may）與 classical non-IgA SPD 無法區分。McKee p.186
• IEN variant：generalized pustules、crusts，以及周邊有 vesicles 的紅斑形成 sunflower-like configuration；也可能呈 dermatitis herpetiformis-like（grouped edematous papules）。McKee p.186
• Pruritus 常見，有時嚴重；少數病人像 classic p. vulgaris 或 p. foliaceus；一例兒童呈 p. vegetans-like 並合併 α1-antitrypsin deficiency。McKee p.186
• 兩種 variant 的黏膜侵犯都屬 exceptional110-36；Nikolsky sign 據報（reportedly）至少在部分病人為陰性。McKee p.186

5. Associated Diseases（相關疾病）

• IAD 最常見的 underlying disease 是 ulcerative colitis；它與 IEN-type 或 PV-type IAD 相關，但從不（never）與 SPD-type IAD 相關。p.985
• IAD 也與 multiple myeloma 或 B-cell lymphoma 相關；IAD 病人也有 total serum IgA 上升，因此 B-cell 或 plasma cell proliferative disorders 可能觸發 IAD。p.985
• 與 nonhematologic malignant tumors 沒有特別關聯。p.985
• McKee：相當多病人（approximately 20%）可能合併 monoclonal gammopathy，usually IgA class；兩例記載為良性，其他為 B cell lymphoma 或 multiple myeloma。McKee p.186

6. Diagnosis & Histopathology（診斷與病理）

• 診斷需檢查皮膚病灶外加多項檢驗：先做 lesional skin 切片（histopathology）與 perilesional skin 切片（DIF）；血清學以 IIF、immunoblotting（主要用 normal human epidermal extracts）、Dsg／Dsc 重組蛋白 ELISA、Dsc1–3 cDNA transfection 檢測循環 IgA 抗體與其抗原。p.985

p.985–986。SPD-type 與 IEN-type 的膿疱內也偶爾（occasionally）可見 eosinophils 與 acantholytic cells，p.985。

McKee 補充

• SPD variant：vesicles 典型位於 subcorneal，伴嗜中性球浸潤。McKee p.187
• IEN variant：膿疱可分布於表皮各層，也可能侵犯毛囊；acantholytic cells 通常（但不一定）存在，且典型上稀少，這個診斷線索可能（may）很容易被忽略；occasional IEN 病例可見大量 eosinophils。McKee p.187
• 也有 neutrophil dermal papillary microabscesses 的描述（have been described），有時伴 neutrophil spongiosis；淺層血管叢周圍有 neutrophils、lymphocytes、histiocytes 浸潤，有時也有 eosinophils。McKee p.187
• 除了以膿疱為主的主要型，部分病人呈 classic p. vulgaris、p. foliaceus，甚至 exceptionally p. vegetans 的組織學。McKee p.187
• Gram stain 與 PAS 應一律納入組織學檢查，以排除感染。McKee p.187

7. Immunofluorescence（免疫螢光）

Direct immunofluorescence（DIF）

• 用 perilesional skin 的 DIF 偵測 in vivo bound IgA 是診斷必要（essential）；DIF 陰性時應嚴重懷疑 IAD 的診斷。p.986

p.986–987

Indirect immunofluorescence（IIF）

• 各型 IAD 血清的 IgA 抗體效價一般很低，以 normal human skin 或 monkey esophagus 為受質時偶爾（occasionally）陰性，所以 IIF 敏感度低於 DIF。p.987
• IIF 在 normal human skin 上的反應層次與 DIF 的 IgA 沉積層次相同（見上表）；SPD-type 血清只結合表皮最上層。p.987
• DIF 為 nonquantitative；IIF 以連續稀釋血清進行，是 semiquantitative。部分報告病例（some reported cases）皮疹消退後效價下降或消失，因此 IIF 效價可能是評估疾病活性、選擇治療與調整劑量的好指標；但 IgA 效價與疾病活性的相關性，一般不如 classical IgG pemphigus 明顯。p.987

McKee 補充

• SPD IgA pemphigus：IgA 沉積於上層表皮細胞間，循環 IgA 抗體典型上也優先結合上層表皮；IEN variant 的 IgA 優先沉積於下層表皮，循環抗體一般也結合下層表皮；但部分病人 IgA 結合整層上皮。McKee p.186
• 也有 linear subcorneal distribution 的記載；complement 通常沒有，IgM 沒有，IgG 典型上沒有（罕見（rare）同時有 IgG 與 IgA 的 atypical pemphigus 病例，可能（likely）是 IgA pemphigus 的特殊型）。McKee p.187
• 抗體屬 IgA1 subclass，通常低效價；約 50% 病人測得循環抗體。McKee p.187

8. Immunoblotting, cDNA Transfection & ELISA（抗原檢測）

• Immunoprecipitation（放射標記培養角質細胞）費時又有危害，目前不常用；normal human epidermal extracts 的 immunoblotting 是目前偵測各型 pemphigus 抗原最常用的方法。p.988
• 早期 immunoblotting（bovine desmosome 或 human epidermal extract）中，少數 IAD 血清的 IgA 與 desmocollins 的 a、b form 兩條帶反應；但敏感度很低，現在很少用來找 IAD 抗原。p.988
• cDNA transfection method：較敏感，因為可偵測 native desmocollin 上的 epitopes；把 full-length human desmocollin cDNAs 轉染 COS-7 cells，不固定即以免疫螢光偵測。幾乎所有 SPD-type IAD 都有 IgA 對 Dsc1 反應，IEN-type 與 Dsc1、Dsc2、Dsc3 都不反應。缺點：需要特殊分子生物設備、費時，且 high background staining 可能（may）干擾陽性判讀。p.988
• ELISA：Dsg1、Dsg3、BP180、BP230、type VII collagen 的 ELISA 已有商品；一般比 IIF、immunoblotting、cDNA transfection 更敏感，且為定量、可同時處理大量檢體，是各種 AIBDs 偏好的診斷方法。p.988
• Dsg1、Dsg3 的 IgA ELISA 可在 IAD 的 minor subsets 測到 IgA 抗體，分別診斷為 PF-type IAD 與 PV-type IAD114-22。p.988
• Mammalian recombinant Dsc1–3 的 IgA ELISA 可在多數 SPD-type IAD 測到 IgA anti-Dsc1，也在部分其他型測到各種組合的 Dsc1–3 抗體，是偵測 IgA 抗 Dsc1–3 的 preferred test。p.988–989

9. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 57-3，p.989；排除上述疾病需 DIF、IIF 及其他免疫與生化檢查，p.989。

Classical SPD 與 SPD-type IgA pemphigus

• Fitzpatrick ch38：classical SPD 的 DIF 通常陰性；若偵測到 pemphigus-like 細胞間 IgA（不論有無循環 IgA anti-Dsc1），應診斷為 SPD-type IgA pemphigus106-28。p.618–619（ch38）
• Classical SPD 的皮疹傾向對稱出現（tend to occur symmetrically），主要（mainly）侵犯 axillae、groin、abdomen、submammary areas 與 flexor aspects of the limbs；scalp 與 mucous membranes invariably 不受侵犯106-28。p.618（ch38）
• SPD 的鑑別診斷包括 impetigo、generalized pustular psoriasis（有發燒等全身症狀、spongiform pustules）與 acute generalized exanthematous pustulosis106-28。p.619（ch38）
• McKee：SPD 應限於 immunofluorescence-negative 者；相當多（a significant number of）病例 DIF 有細胞間 IgA 沉積，許多（many）病人有循環 IgA pemphigus 抗體，這些病例在文獻中記為 IgA pemphigus。McKee p.238
• McKee：IgA pemphigus 的鑑別診斷包括 SPD、typical p. foliaceus 與 bullous impetigo；SPD 臨床上傾向（tends to）較侷限於屈側部位，但與 subcorneal variant of IgA pemphigus 的絕對區分要靠免疫螢光。McKee p.187

10. Prognosis & Clinical Course（預後與病程）

• 與 classical IgG pemphigus 相比，IAD 預後好得多、很少致命（rarely fatal）。p.989
• Classical IgG pemphigus（PF 與 pemphigus erythematosus 除外）必須用高劑量全身類固醇與免疫抑制劑；多數 IAD 病人不需要這些積極治療，一般可用 dapsone 加或不加低劑量全身類固醇控制。p.989
• 病程通常頑固（usually refractory），停藥常復發；部分長期追蹤病人超過 30 years 仍持續復發。因此 IAD 被視為 not fatal 但 extremely intractable 的疾病；各種治療在個別病人效果不一致。p.989
• McKee：IgA pemphigus 傾向 chronic relapsing 但相對良性。McKee p.186

11. Treatment（治療）

因罕見，從未有系統性臨床試驗，目前沒有令人滿意的治療指引。p.989

p.989–990

• McKee 把 IgA pemphigus 描述為 rare dapsone-responsive variant of pemphigus。McKee p.186