Ch.48 Inherited Palmoplantar Keratodermas 遺傳性掌蹠角化症

1. Definition, Classification & Epidemiology（定義、分類與流行病學）

Palmoplantar keratoderma（PPK）是一群在臨床與遺傳上都 heterogeneous 的 disorders of cornification，表現為掌蹠 focal 或 diffuse 增厚；可為後天或遺傳。Inherited PPK 的特徵是家族性發生，且多數起病年齡相對早。p.817

傳統分類依據：PPK 形態與分布、是否為 isolated 或 syndromic（合併 ectodermal defects 及／或 extracutaneous manifestations）、遺傳方式（AD、AR、X-linked、mitochondrial）、起病年齡、組織是否有 epidermolysis；新的分類再加入病因。p.817

p.817。

• Transgrediens：角化延伸到手指、腳趾、手背、足背的背側，以及手腕、足跟的屈側。p.817
• Mutilation：由 pseudoainhum（環繞指趾的 constricting bands）形成。p.817

Epidemiology（流行病學）

• 個別疾病罕見，但輕症者不需就醫或可能（may）被誤診，實際盛行率可能被低估；近親婚姻常見的國家或社群，inherited PPK 可能（may）有高盛行率（high prevalence）。p.817
• Northern Sweden：NEPPK 盛行率 0.3% 到 0.55%；Northern Ireland：EPPK 4.4 / 100,000；South India：5.2 / 10,000，其中最常見（most prevalent）的是 Unna-Thost syndrome，約佔 38%。p.817–818
• EPPK 是 diffuse keratoderma 中最常見的形式，全球發生率 2.2 到 4.4 / 100,000 live newborns。p.818
• McKee 也將 epidermolytic PPK（Vörner-Unna-Thost）列為最常見的 PPK，incidence 1 : 100 000。McKee p.86
• Nagashima-type PPK 是亞洲人最常見的 PPK 類型。p.816、p.827

2. Diagnosis & Differential Diagnosis（診斷與鑑別診斷）

Diagnostic algorithm（診斷流程）

Fig. 48-2 的流程用四組資料：(1) 皮膚表現（PPK 形態如 diffuse、focal、punctate、mutilating；hair 如 woolly hair；nail 異常；及其他 genodermatoses 的特徵如 skin fragility）；(2) extracutaneous findings（如 periodontitis、deafness）；(3) 遺傳方式（AD、AR、mitochondrial）；(4) 組織病理（epidermolytic hyperkeratosis、keratinocyte disadhesion、parakeratosis）。依原文，幾乎所有 forms of PPK 都可歸到一組該定序的基因（作為最後確診的定序目標）。p.818

Acquired conditions（後天性鑑別）

後天性 PPK 通常發生在較晚的年齡；Table 48-2 列出：p.818、p.821

• Inflammatory：palmoplantar psoriasis、lichen planus、pityriasis rubra pilaris、chronic dermatitis、reactive arthritis。
• Metabolic：hypothyroidism／myxedema、chronic lymphedema。
• Drugs／chemicals：lithium、hydroxyurea、verapamil、bleomycin、chemotherapeutic agents、chlorinated hydrocarbon、chronic arsenic exposure。
• Infectious：dermatophytes、scabies、verruca vulgaris、syphilis、leprosy、tuberculosis。
• Malignancies：paraneoplastic keratoderma、cutaneous lymphoma。
• Malnutrition（表中獨立一類）。
• Miscellaneous：keratoderma climactericum、pitted keratolysis、punctate porokeratosis。

Genodermatoses with PPK（Table 48-1）

Table 48-1，p.818（本表沒有列 Hailey-Hailey disease）114-01。

Distinctive shared features（共通特徵與鑑別線索）

• PPK 可合併 autoamputation of digits（can accompany）的疾病：loricrin keratoderma、Vohwinkel syndrome、Olmsted syndrome、Sybert PPK、mal de Meleda、PPK Gamborg-Nielsen、PPKCA2。p.818
• 其他可能（may）造成 constricting bands（可伴或不伴 hyperkeratosis）的非遺傳疾病：leprosy、tertiary syphilis、yaws、scleroderma、Raynaud syndrome、amniotic bands、ergotamine poisoning、spinal medulla tumors、syringomyelia，以及 frostbite、burns、trauma 後的疤痕。p.818
• PPK 合併 transgrediens 可見於（may be observed in）：loricrin keratoderma、Nagashima-type PPK、Greither disease、Olmsted syndrome、Papillon-Lefevre syndrome。p.818
• PPK 合併 sensorineural hearing loss（SNHL）要想到 Vohwinkel syndrome、keratitis–ichthyosis–deafness（KID）syndrome 與其他 GJB2 相關疾病，或 mitochondrial inherited PPK with deafness110-39。p.818
• 少數 PPK 合併 gingival 與 dental anomalies：Olmsted syndrome、Papillon-Lefevre syndrome、Haim-Munk syndrome、Kindler syndrome110-39。p.819
• 數種症候群的特徵為 PPK 合併在異常角化區內發生 SCC：Huriez syndrome 與 Unna-Thost syndrome（原文舉例）；dyskeratosis congenita、Rothmund-Thomson syndrome、xeroderma pigmentosum 也有較高的 SCC 絕對發生率。p.819
• 掌蹠皮膚 wrinkling 可為下列疾病的特徵（may be a feature）：aquagenic wrinkling of the palms（CFTR mutations）、PPK Bothnia type（AQP5）、NPPK（SERPINB7）、acrokeratoelastoidosis。p.820
• PPK 合併 sclerosis 局限於手背與 sclerodactyly 可為下列疾病的特徵（may be a feature）：Huriez syndrome、Unna-Thost syndrome（偶見 sclerodactyly 或 nail changes）、PPKCA2、palmoplantar hyperkeratosis with SCC and sex reversal；systemic sclerosis 也可類似。p.820
• PPK 合併類似 pachyonychia congenita（PC）的指甲變化可見於（may be observed in）：Clouston syndrome（GJB6，也可有類似 nail changes 與痛性 keratoderma）、FZD6 homozygous mutations（congenital nail dystrophy）；dyskeratosis congenita 的表現與 PC 重疊（nail dystrophy、PPK、hyperhidrosis、oral leukoplakia）；PPK 合併 nail findings 時要排除 onychomycosis。p.820
• Punctate PPK 的鑑別：verruca vulgaris、corns over pressure points、porokeratosis punctate palmaris et plantaris103-18、keratosis punctate of the palmar creases、Cole disease、Darier disease、Cowden disease、Gorlin syndrome、acrokeratosis verruciformis of Hopf、epidermodysplasia verruciformis、arsenic exposure。p.820
• McKee：clavi（corns）是極常見（extremely common）的痛性 keratotic lesions，長在趾的背側或外側，常因鞋子不合而產生；組織為 deep keratin-filled depression，下方表皮常萎縮，granular layer 常消失並有 parakeratosis；clavus 與 plantar warts 的區別在於沒有 koilocytes 與不規則的 keratohyalin granules103-18。McKee p.107

3. Treatment（治療）

所有 PPK 的處理目標是減輕症狀，重點為機械性措施、止痛、處理 secondary infections，以及各種 walking aids。p.820–821

Topical & supportive（外用與支持）

• Emollients 與 keratolytics（e.g. 10% 到 20% salicylic acid 或 35% 到 70% propylene glycol 加 thick emollient），必要時可 occlusion113-35。p.821
• Topical calcipotriol 對 EPPK 有效；topical tazarotene 對 PLS 有效113-35。p.821
• Dermatophyte 或細菌 secondary infection 與 hyperhidrosis 要積極診斷與治療，以免病情惡化。p.821
• Soaking in water、機械性去除角化（grooming、trimming）可能（may）緩解症狀；疼痛可用 orthotics／insoles、wicking socks、ventilated 或 cushioned footwear，並維持體重以減少足部反覆創傷及形成 callus 與水疱的傾向。p.821

Oral retinoids（口服 A 酸）

• Oral retinoids 通常有效；考慮到可能的長期副作用、疾病慢性，以及 skin fragility 加重的風險（可能使數種 PPK 的表現惡化），有時建議低劑量、短期或間歇治療。p.821
• 原文認為 systemic retinoids 有效的疾病：EPPK、MDM、VS、LK，以及 OS、Huriez syndrome、punctate PPK 1、PLS 的病例（in cases of；PLS 對 PPK 與 periodontopathy 都有效）。p.821
• Systemic retinoids 對 KID syndrome 也被認為有效（hyperkeratosis、dissecting cellulitis of the scalp、cancer chemoprophylaxis），但有些報告只有部分反應，且 isotretinoin 後 corneal neovascularization 惡化113-35；因此建議低起始劑量：acitretin 0.5 mg/kg/day 或 alitretinoin 10 mg/day，再依反應與耐受性逐漸增加113-35。p.821
• PC 的 retinoid 療效報告互相矛盾：有些報告 PPK 與 nail dystrophy 都改善，有些沒有改善；許多（many）原本改善的病人因疼痛增加（表皮變薄）與感染傾向而必須停藥。p.840–841
• McKee 提到：epidermolytic 型 PPK 在 systemic retinoid 治療下病灶會變成 inflammatory 與 erosive，所以辨認出 epidermolytic 型有治療上的意義（Fitzpatrick p.821 則列 EPPK 為 systemic retinoids 有效的疾病，兩書說法不同）。McKee p.87

Surgical & other（手術與其他）

• Surgical excision and grafting 可用於 focal PPK 與合併 mutilation 的病例。p.821
• Olmsted syndrome：partial excision 或 full-thickness excision 加 skin grafting 有臨床改善；EGFR inhibitors 可改善 PPK；TRPV3 antagonists 對 gain-of-function TRPV3 mutations 可能有效。p.829
• 各疾病專屬治療見後面各節（EPPK：RNAi，小鼠模型；PC：rapamycin、siRNA；Richner-Hanhart：飲食限制）。p.823、p.841–842

4. Diffuse PPK without extracutaneous features, AD（顯性遺傳、無皮膚外表現的 diffuse PPK）

Epidermolytic PPK（EPPK；Vörner type）

• AD；yellowish、diffuse PPK，掌蹠邊緣有 erythematous sharp margins；多在出生或出生後數週內出現（曾報告最晚到 third year of life 才出現）。起初是邊緣紅斑向中央擴展，之後覆蓋厚鱗屑，終身穩定。p.821
• Transgrediens 與肘、膝、knuckle pads 的角化病灶曾有報告；可併發痛性 fissures、hyperhidrosis、maceration 與有異味的 secondary bacterial／fungal infections；digital mutilation（pseudoainhum）與 camptodactyly 曾有報告。多數病例 PPK 為 isolated finding。p.821–822
• Genetics：EPPK 是 AD，主要為 KRT9（keratin 9）heterozygous mutations；少數為 KRT1（keratin 1）110-39。p.822
• Keratin 9 是 type I keratin，只表現在掌蹠表皮的 suprabasal layers；多數突變在 rod domain 的 1A 或 2B segments，以 dominant-negative 方式作用。KRT9 codon 163（Arg）是 mutational hotspot，p.Arg163Trp 約佔所有 EPPK 致病突變的 30%。p.822
• Keratin 1 是 type II keratin，在掌蹠表皮與 keratin 9 形成 heterodimer，在其他皮膚表面與 keratin 10 形成 heterodimer。p.822
• McKee：KRT9 突變的表現比 KRT1 突變更嚴重；EPPK 與惡性腫瘤無關（某大家族的乳癌卵巢癌被認為是與 BRCA1 的巧合共分離）。McKee p.87–88
• Histology：compact orthohyperkeratosis、hypergranulosis、acanthosis，以及 epidermolytic hyperkeratosis（keratinocyte perinuclear vacuolization、顆粒層內大而不規則的 keratohyaline granules）；dyskeratosis（細胞質與核周嗜伊紅均質化及圓形到卵圓形嗜伊紅 inclusions，對應 EM 的 tonofilament 聚集）。可能需要多於一次切片才能證實，典型變化也可能（may）見於 acrosyringium。p.822
• McKee：spongiosis 與 vesiculation 通常表示 fungal superinfection；PPK 一律要做 PAS stain 排除黴菌重複感染（因為 spongiosis 與發炎可能缺如）。McKee p.88、McKee p.90
• EM：上棘層與顆粒層 intracytoplasmic vacuolization、核周 tonofilament 緻密聚集、tonofibrils 與 desmosomal plaques 分離、large keratohyalin granules。p.822
• Specific treatment：小鼠 EPPK 模型以 RNAi 抑制突變 Krt9 allele 表現；另一個基因轉殖小鼠 EPPK 模型以 mutant-specific shRNA 使突變蛋白 knockdown，並恢復皮膚正常形態與功能。p.823

Unna-Thost PPK（diffuse NEPPK）

• AD；臨床與 diffuse EPPK 相似但常較輕，出生後數月內出現；diffuse、well-demarcated、yellowish、厚的角化，周圍有 erythematous rim；傾向（tends to）比 EPPK 更光滑、蠟質，EPPK 則較厚且有裂隙。p.823
• Hyperhidrosis、難治的 secondary dermatophyte infections 與 pitted keratolysis（造成 maceration 與 desquamation）在 NEPPK 比 EPPK 更常見。p.823
• EPPK 與 NEPPK 臨床上有 substantial overlap，常需 histopathologic evaluation 才能區分110-39。p.823
• NEPPK 病理為非特異性（hyperkeratosis、orthokeratosis、acanthosis、hyper- 或 hypogranulosis），沒有 epidermolytic hyperkeratosis110-39；需仔細檢視與重複切片才能排除小範圍 EH（那樣就是 EPPK）。p.823
• Gene：Table 48-4 與 At-a-glance 寫 KRT1 heterozygous mutations；單一家族為 keratin 1 head domain 的 V1 variable subdomain missense mutation；NEPPK 沒有其他 PC 特徵者曾報告 KRT6C 與 KRT16 mutations。p.816、p.823、p.845
• 兩書的差異：Fitzpatrick 內文指出，Kuster 等重新檢查 Unna 與 Thost 的原始家族，發現組織有 epidermolytic hyperkeratosis 且 KRT9 coil-1A 有突變；此突變與 Vörner 原始家族的突變位置接近，提示（suggesting）Unna-Thost 與 Vörner PPK 是同一疾病（p.823）；McKee 同樣主張不應分開，統稱 epidermolytic PPK（keratosis palmoplantaris diffusa Vörner-Unna-Thost），把 non-epidermolytic 的 Kimonis 型 NEPPK 另列（KRT1 V1 domain）。McKee p.86–89

Greither syndrome（transgrediens et progrediens PPK）

• AD，intra- 與 interfamilial variability 很大；典型（characteristically）在 second year of life 之後開始出現（也有出生不久、兒童晚期或青春期出現的記錄）；diffuse、增厚、鱗屑、yellowish PPK 加 erythematous rim 與 transgrediens；典型為 Achilles tendon 上方皮膚受侵犯，並逐漸擴展到小腿前側、膝、大腿、knuckles、手腕、肘與 flexural areas 的片狀角化、紅斑、色素沉著 papules 與 plaques。p.823
• 傾向（tends to）在第五個十年後 involute；常有 hyperhidrosis，可有 pitted keratolysis；嚴重者可併發 spontaneous autoamputation 與指趾變形；曾有一例 malignant melanoma 發生在 Greither PPK 的角化蹠面。p.823
• Gene：KRT1 missense mutation，位於 keratin 1 central rod domain 胺基端的 helix initiation motif。p.824
• Pathology：acanthosis、marked hyperkeratosis、hypergranulosis；曾有一例呈 epidermolytic hyperkeratosis。p.824
• McKee：Greither 型遺傳上 heterogeneous，有 epidermolytic（keratin 突變）與 non-epidermolytic 兩種變異，並不是所有病例都有 keratin 突變。McKee p.87、McKee p.89
• Sybert PPK：另一種進行性、diffuse、AD、有 transgrediens 與 autoamputation 的 PPK，角化比 Greither 更嚴重；致病基因未知。p.823–824

Loricrin keratoderma（LK；Vohwinkel Camisa type）

• Rare AD；honeycomb-like PPK、starfish-like hyperkeratoses、背側手 prominent knuckle pads、pseudoainhum 造成 digit autoamputation。這些表現合併聽力障礙時稱 Vohwinkel syndrome；LK 是 Camisa 與 Rossana 於 1984 年報告的變異，沒有聽力障礙，但有明顯 generalized ichthyosis。p.824
• 建立診斷的兩個必要（essential）臨床特徵：honeycomb-like keratoderma 與 generalized ichthyosis。出生或幼兒期發病，並在整個成年期（throughout adulthood）逐漸進展；約 35% 可見出生時 collodion membrane。p.824
• Gene：LOR（loricrin）heterozygous frameshift insertion／deletion；多數導致 frameshift、延遲終止與異常蛋白延長；mutant loricrin 形成 arginine-rich nuclear localization sequences，被帶入細胞核，改變核功能並干擾終末分化 keratinocytes 的 apoptosis；基因轉殖小鼠實驗提示（suggest）LOR 突變具 gain of function 的有害作用。Loricrin 在顆粒層合成，之後在細胞膜下與 involucrin 等交聯形成 cornified cell envelope。p.824
• Pathology：hyperkeratosis、明顯 parakeratosis、acanthosis、hypergranulosis（顆粒層也可能看似正常）、diffuse vacuolar changes、focal cytolytic changes、necrotic suprabasal keratinocytes；EM 見顆粒層含 loricrin 的電子緻密 intranuclear inclusions（immunogold 證實）。p.825
• McKee：keratinocyte 細胞核對 loricrin 呈特徵性免疫反應，其他 PPK 都看不到；組織可見 transitional cells；與 Vohwinkel 的差別是邊緣模糊、cicatricial bands 較不致殘，且 ichthyosis 為恆定特徵。McKee p.92–93

PPK Bothnia type（PPKB）

• AD diffuse NEPPK；Northern Sweden（Gulf of Bothnia 兩個省）盛行率 0.3% 到 0.55%；通常（usually）在嬰兒或兒童期出現 diffuse、均勻、帶黃色的角化，延伸到指趾背側。p.825
• 即使表現很輕，患者的病灶遇水都會出現典型 white spongy appearance；hyperhidrosis、maceration、secondary fungal infection 常見，指甲異常（彎曲且 cuticle 破碎）也常見。p.825
• 對照 aquagenic wrinkling of the palms（常與 cystic fibrosis 同時出現，often found in conjunction with CF）：短暫接觸水就出現半透明白色 papules、過度皺褶與手掌水腫。p.825
• Gene：AQP5（aquaporin 5，水通道蛋白）gain-of-function mutations（Blaydon 等 2013 年發現）；正常掌蹠皮膚中 AQP5 位於 stratum granulosum keratinocytes 的細胞膜，PPKB 病灶中表現保留，但受影響的 keratinocytes 水分攝入增加；有人推測（speculated）PPKB 的掌蹠 hyperhidrosis 與 hyperkeratosis 是 AQP5–TRPV4 複合體 gain-of-function 的結果，表示 PPKB 是 skin channelopathy。Histopathology 為非特異性（orthohyperkeratosis、mild upper dermal lymphocytic infiltrate）。p.825
• McKee 同樣寫 AQP5 AD missense mutations、gain-of-function 使 keratinocyte 水分攝入增加。McKee p.89

5. Diffuse PPK without extracutaneous features, AR（隱性遺傳）

Mal de Meleda（MDM）

• Rare AR；最初描述於克羅埃西亞 Meleda（Mljet）島居民；founder effect 使地中海與 Adriatic 地區盛行率較高；台灣、中國、日本、印尼與印度也有少數報告。p.825
• 嬰兒或幼兒期發病：diffuse transgressive 黃色蠟質角化斑塊，邊緣有紅色鱗屑，事先有明顯且持續的紅斑；隨年齡進展，延伸到手足背側呈 glove and stocking 分布，也到手腕與腳踝屈側、Achilles tendon、前臂、肘、膝；腹股溝受侵犯也曾有描述（has been described）。p.825–826
• 其他：knuckle pads、關節上的 lichenoid 或 keratotic plaques、perioral erythema、hyperhidrosis 合併 superinfection、惡臭 maceration、痛性 fissures、指甲異常（koilonychia、clubbing、onycholysis、nail thickening、dystrophy、subungual hyperkeratosis）、sclerodactyly、brachydactyly；指趾 circumscribed 角化斑塊造成 cone-shaped 外觀、digital constrictions、pseudoainhum 與進行性功能受損。p.826
• 外顯率完全，但表現隨地理與族群背景而異；沒有明確 genotype–phenotype correlation；機械性創傷與熱似乎會影響病程。p.826
• MDM 的角化病灶上已有數例 malignant melanoma 的報告，也有一名病人在蹠部出現 Bowen disease（合併掌蹠不規則色素沉著斑點）110-39；因此建議定期篩檢 MM 與其他腫瘤110-39。p.826
• McKee：Mal de Meleda 的 knees 與 elbows 角化病灶高度特徵；hyperpigmented macules、melanoma 與 Bowen disease 曾在角化區發生。McKee p.89
• PPK Gamborg-Nielsen（PPK-GN）：AR，描述於瑞典最北部；表現類似但較輕，沒有 nail deformities 或遠端角化，可有 knuckle pads 與錐形手指；近來已證實是 MDM 的 allelic variant（SLURP1 c.43T>C），原文稱此支持（supporting）PPK-GN 是 MDM 的輕型變異而非獨立疾病。p.826
• Gene：SLURP1（secreted LY6/PLAUR domain containing 1）biallelic mutations；SLURP-1 被認為是分泌型 epidermal neuromodulator，可能（likely）對 epidermal homeostasis 以及傷口癒合時抑制巨噬細胞釋放 TNF-α 都必要。Homozygous SLURP1 突變的病人較易有病毒感染與 MM；MDM 病人 MM 發生率較高，不只歸因於 T-cell activation 缺陷與角化皮膚的長期發炎，也可能（may）來自 apoptosis 缺陷與巨噬細胞 TNF-α 釋放的調控缺陷。p.826–827
• MDM 病人的掌蹠切片與汗液中 SLURP-1 缺如或幾乎測不到；用診斷 CF 的 pilocarpine 汗液收集檢測 SLURP-1 可能是快速篩檢方法。p.827
• Pathology：hyperkeratosis、orthokeratosis、foci of parakeratosis、marked acanthosis、較明顯的 stratum lucidum、perivascular lymphohistiocytic infiltrate。McKee 補充：依作者經驗（in our experience），prominent papillomatosis 是 MDM 的特徵性所見。p.827、McKee p.89–90

Nagashima-type PPK（NPPK）

• AR；Nagashima 於 1977 年首次描述；原稱 Meleda-type PPK，1989 年創用 NPPK 以和真正的 MDM 區分，因為表現較輕、青春期後 nonprogressive。p.827
• 多數病例在日本與中國；估計盛行率日本 1.2 / 10,000、中國 2.3 到 3.1 / 10,000，是亞洲人最常見的 PPK。p.827
• 典型（typically）在出生後頭幾年發病（from birth through the fourth year），逐漸進展到青春期，之後不再進展；diffuse、well-demarcated、erythematous 的掌蹠角化，延伸到手足背側、內側手腕、腳踝與 Achilles tendon 區；肘與膝常受侵犯；常併發 hyperhidrosis、dermatophyte superinfection、特殊氣味與 maceration。p.827
• 沒有 constricting bands、spontaneous amputation 或 flexion contractures（MDM 與 PPK-GN 則是較嚴重的 AR transgressive diffuse PPK）。p.827
• 紅斑角化區浸水 10 分鐘內出現 whitish spongy appearance（原文認為提示 NPPK 病灶角質層的水分滲透增加）；曾有一例 MM 發生在 NPPK 病灶。p.827
• Gene：SERPINB7（serine protease inhibitor 家族 serpin B7）biallelic mutations，多為 loss-of-function（aberrant splicing 或 nonsense／frameshift）；中國與日本患者常見 recurrent nonsense mutation c.796C>T（原文：probably reflecting a founder effect），原文提到有人建議以此突變篩檢作為中國與日本 diffuse nonmutilating PPK 患者的診斷策略。NPPK 皮膚 SERPINB7 免疫反應明顯下降。p.827–828
• Pathology：orthohyperkeratosis、acanthosis、hypergranulosis、mild to moderate perivascular lymphocytic infiltrate；真皮浸潤以 CD4+ T cells 為主。p.828
• McKee：Nagashima variant 為 AR，幾乎只見於亞洲，SERPINB7 nonsense mutations；其作用的目標 protease 在皮膚中尚未確認。McKee p.89

6. Diffuse PPK with extracutaneous features, AD（顯性遺傳、合併皮膚外表現）

Olmsted syndrome（OS）

• 盛行率 <1 / 1,000,000；多在出生、新生兒期或幼兒期出現，逐漸惡化；男性佔報告病例的 60%。p.828
• Symmetric、sharply demarcated diffuse PPK（yellowish-brown、痛性 fissures、erythematous borders）合併 periorificial keratotic plaques（口、鼻孔、外耳道、肛門、會陰周圍；也可延伸到頸、上胸、下腹、手臂、肘膝、大腿與腹股溝）。PPK 通常先局部出現於 pressure points，漸擴展到大部分掌蹠，最終造成指 flexion deformity、pseudoainhum 與指或手的 spontaneous amputation。p.828
• 其他：嚴重搔癢、onychodystrophy、abnormal dentition（缺少 premolars、periodontal disease 與早期掉牙）、oral leukokeratosis；毛髮異常常見（alopecia、hypotrichosis、毛髮細捲或易斷等；顯微鏡下可見 pili torti、trichorrhexis nodosa 等）；SCC（verrucous carcinoma 或 epithelioma cuniculatum）與 MM 可在 PPK 內發生；extracutaneous manifestations 不常見（聽力障礙、眼部異常等）；也有 erythromelalgia 的報告。p.828
• Gene：多為散發；TRPV3（AD、semidominant、AR）與 MBTPS2（X-linked recessive）。兩種基因的臨床並無明顯差別。MBTPS2 突變最早在 IFAP syndrome 發現（與 X-linked recessive OS allelic，見 Chap. 49）。p.828–829
• McKee：OS 的 TRPV3 突變為 gain-of-function；組織為 massive hyperkeratosis，常（often）合併垂直排列的 parakeratosis 病灶，淺層真皮 lymphohistiocytic infiltrate 含許多 mast cells。McKee p.95
• Pathology（Fitzpatrick）：非特異性，psoriasiform epidermal hyperplasia、orthohyperkeratosis、focal parakeratosis、上層真皮發炎浸潤（可含 mast cells）。p.829

Connexin-associated PPK（GJB2 Cx26 相關）

• Gap junction 由 connexons 組成（六個 connexins 形成一個 hemichannel／connexon，兩個相對細胞的 connexons 對接形成通道）；表皮、附屬器與內耳、角膜等外胚層上皮共同表現 Cx26、Cx30、Cx31、Cx43。p.830
• GJB2 編碼 Cx26；complete loss 的 recessive mutations 是人類 nonsyndromic SNHL 最常見的單一原因。與聽力障礙及皮膚表現相關的 dominant-negative GJB2 突變，目前報告多數位於 Cx26 的細胞質 N-terminal 或第一個 extracellular loop。p.830–831

Vohwinkel／KID／BPS／PPK with deafness，p.829–831；Table 48-4，p.845。KID 另見 Chap. 47。

• KID 的所有致病突變都集中在 Cx26 第一個 extracellular domain 與 cytoplasmic amino-terminal domain；Asp50 是 pore-lining residue，p.Asp50Asn 使突變蛋白表現於細胞內，提示（suggesting）往細胞膜的運送異常、缺乏 gap junction plaques；p.Gly45Glu 見於致命型 KID。p.831
• Hystrix-like ichthyosis–deafness（HID）syndrome 與 KID allelic。p.831
• GJB6 突變所致 KID 報告於一名兒童，有典型 KID 特徵，包括 follicular spiny hyperkeratosis、congenital atrichia 與 nail abnormalities。p.831
• Pathology：VS 為 compact hyperkeratosis、orthokeratosis、acanthosis、顯著 hypergranulosis（大而不規則的 keratohyaline granules）、papillomatosis 與真皮纖維化；KID 的 PPK 可見 epidermal hyperplasia、compact orthokeratotic hyperkeratosis、focal parakeratosis、keratotic plugging；BPS 為 massive orthokeratotic hyperkeratosis，EM 的 gap junctions 看起來正常。p.831–832
• 治療：VS 的 constriction band 曾描述（have been described）的方法有 cross finger flap、Z-plasty、全層切除加 full-thickness skin graft，以及第五指 constriction bands 用 distant abdominal skin flap；KID 眼部曾報告的治療有 keratolimbal allograft、keratoplasty、topical corticosteroids 與 cyclosporine 等。p.832
• McKee：Vohwinkel 的 high-tone SNHL 可能自出生即有；Bart-Pumphrey 為 allelic，聽障為 mixed sensorineural and conductive；PPK 合併聽力障礙時應詳問家族史，因為母系遺傳提示 mitochondrial 型。McKee p.91

PPK–congenital alopecia syndrome（PPKCA）

• 兩型：AD 較輕（PPKCA1，Stevanovic type）；recessive 型有 pseudoainhum、sclerodactyly、contractures，有時有白內障（PPKCA2，Wallis type）。p.832
• 出生時毛髮正常或稀疏，嬰兒早期出現 noncicatricial alopecia；毛髮顯微鏡可能（may）可見 trichorrhexis nodosa；PPK 在嬰兒晚期出現，顯性型為 well-defined、focal 或線狀、nonmutilating、transgrediens。p.832
• PPKCA1：GJA1（Cx43）heterozygous missense mutation（gain-of-function），與 oculodentodigital dysplasia（ODDD）allelic；PPKCA2 致病基因未知。p.832
• 書內不一致：內文（p.832）寫 GJA1/Cx43，但 Table 48-4 該列的基因欄寫 GJB6／connexin 30。p.845

Hidrotic ectodermal dysplasia（HED；Clouston syndrome；見 Chap. 131）

• HED 是 autosomal dominant ectodermal dysplasia，由 GJB6（編碼 connexin 30）heterozygous mutations 造成110-50。p.832–833
• French-Canadian 族群因 founder effect 特別常見；主要特徵為 nail dystrophy、hair loss、palmoplantar hyperkeratosis，且汗腺與牙齒正常。p.832
• 指甲異常通常存在，近 30% 病人指甲是唯一表現；毛髮可從 hypotrichosis 到 atrichia；PPK diffuse，velvet-like 或 cobblestoned，延伸到指尖與 knuckles，有 fissures。p.832
• 罕見合併：strabismus、cataract、photophobia、hearing impairment、mental deficiency、bone abnormalities。p.832
• Pathology：少毛皮膚表皮正常、汗腺與皮脂腺分布正常、毛囊缺如或殘留；PPK 為 hyperkeratosis 合併不規則 reticulated acanthosis。p.833
• McKee：Clouston syndrome（hidrotic ectodermal dysplasia 2）內文寫 autosomal dominant，PPK 有 pebbled appearance；組織可見 verruciform hyperplasia 與 papillomatosis（不要誤診為 verruca vulgaris）；丘疹病灶（papular lesions）可能（may）呈 eccrine syringofibroadenomatosis。McKee Table 3.7 則把 Clouston 的 inheritance 標為 AR，與同書內文 AD 不一致。McKee p.87、McKee p.93–94

Huriez syndrome（sclerotylosis）

• 多為 AD，也有散發病例；特徵為 diffuse PPK、手與手指的 scleroatrophy、萎縮皮膚內發生 SCC，以及造成 contractures 的 sclerodactyly。出生或前幾年出現，之後不再進展。p.833
• PPK 為 diffuse、yellowish-grey、nonerythematous、well-confined 的角化斑塊，主要在手掌並延伸向手指，掌紋加深；蹠部較少受侵犯。Scleroatrophic 變化包括手與手指 pseudosclerodermoid 外觀、dermatoglyphs 消失，且沒有 Raynaud phenomenon。可有 hypohidrosis 與指甲變化。p.833
• 惡性轉變：先在手部萎縮皮膚出現潰瘍，到第三到第四個十年時（by the third to fourth decade）發生 SCC；估計 SCC 風險 13%（原文：greater than 100-fold higher risk），傾向（tend to）分化差、轉移率高，計算死亡率 5%；曾有合併內臟惡性腫瘤（gastric、pharyngeal carcinoma）的個案，但內臟惡性腫瘤似乎沒有比一般人口更常見（原文：do not seem to be more frequent）。p.833
• 致病機轉未知；基因定位於 chromosome 4q23；病灶皮膚幾乎完全缺乏 epidermal Langerhans cells；atypical keratinocytes 見 p53 染色陽性。p.833
• Pathology：PPK 皮膚為 marked acanthosis 與 papillomatosis、hypergranulosis、orthokeratotic hyperkeratosis，真皮與汗腺無異常；scleroatrophic 區有網狀真皮緻密 collagen fibers 與細的 elastic fibers。p.833–834
• McKee：aggressive SCC 約見於 15% 病例，早發（early onset），且在第三到第四個十年轉移風險高（with a high risk of metastasis in the third to fourth decades）；描述 PPK 為 diffuse mild。McKee p.90–91

7. Diffuse PPK with extracutaneous features, AR／mitochondrial（隱性與粒線體遺傳）

Papillon-Lefevre syndrome（PLS）

• Rare AR；palmoplantar hyperkeratosis + 嚴重進行性 periodontitis，造成乳牙與恆牙脫落、牙槽骨 periosteal changes；牙周病嚴重度在青少年期達高峰，之後隨年齡下降。p.834
• 盛行率 1 到 4 / 1,000,000，carrier rate 2 到 4 / 1000；約半數病例有 consanguinity；PPK 可在出生或出生後數月出現，但多數病例 PPK 與 periodontitis 都在 sixth month 到 fourth year of life 之間發生（常始於第一批牙齒萌出）；皮膚與牙齒表現的嚴重度沒有相關。p.834
• PPK：diffuse、erythematous、sharply demarcated 的角化斑塊，有 transgrediens；可合併 hyperhidrosis、異味、指甲異常；膝、肘、踝可有 psoriasiform 斑塊；易感染（pyogenic skin infections、hepatic 或 cerebral abscesses、pneumonia）；可合併 intellectual disability 與 dura mater calcification；曾有報告與 atopic diathesis、IgE 升高有關；acral lentiginous melanoma 可能較常見（至少日本患者）。p.834
• Gene：CTSC（cathepsin C，又名 dipeptidyl peptidase I）loss-of-function homozygous 或 compound heterozygous mutations；PLS 與 Haim-Munk syndrome（pes planus、arachnodactyly、acroosteolysis、onychogryphosis，多見於印度 Cochin；無腦鈣化與細菌感染證據）allelic，也與無皮膚表現的 prepubertal periodontitis allelic。p.834–835
• 尿液中缺乏 active CTSC 是可靠的篩檢指標；PLS 患者成熟 neutrophils 缺乏 azurophilic granule proteins（elastase、cathepsin G、proteinase 3），但沒有明顯 immunodeficiency；有 Th2 phenotype；數例（several cases）PLS 有 IgE 升高。p.835
• Pathology：irregular hyperkeratosis、hypergranulosis、marked acanthosis、真皮 perivascular lymphocytic 與 histiocytic infiltrate。p.835
• 治療：topical tazarotene 對 PLS 有效；systemic retinoids 對 PPK 與 periodontopathy 都有效。p.821
• McKee：retinoid 治療不只改善角化，也減少口腔與感染併發症；有發生 melanoma 或 SCC 的風險；易有 furunculosis、cerebral 與 liver abscesses。McKee p.95

Naxos disease（ND）

• AR；JUP（plakoglobin）mutations；最早描述於希臘 Naxos 島家族。三聯：diffuse PPK、cardiomyopathy、woolly hair112-01。p.835
• Woolly hair 出生時即有（稀疏、易斷，有時色淡）；PPK 在第一年出現，diffuse、well-demarcated、nontransgredient，周圍可有紅色邊緣；可有 hyperhidrosis 與指甲異常。p.835
• 心臟：arrhythmogenic right ventricular dysplasia／cardiomyopathy（ARVD/C）通常到青春期時（by adolescence）出現症狀，syncope 是多數病例的第一個表現；ventricular tachycardia 與心律不整所致猝死是常見併發症，後者是主要死因之一（a major cause of death；三分之一（one third）病人早死，平均死亡年齡 32 歲）；病程進展後也可有 left ventricular involvement。p.835
• 最常見突變是 homozygous 2-bp deletion，產生缺少 C-terminal 56 個殘基的 truncated plakoglobin；plakoglobin 是 armadillo protein family 成員，存在於 adherens junctions 與 desmosomal junctions（心肌與表皮）。p.835
• 類似表型：Naxos-like phenotype（ARVC 合併嚴重 left ventricular involvement、PPK、woolly hair）與 DSC2（desmocollin 2，desmosomal cadherin）homozygous mutations 有關（associated）112-01；類似 ND 的 woolly hair 與 PPK 但無 cardiomyopathy 者與 KANK2 homozygous missense mutation 有關。p.835–836
• Pathology：掌蹠皮膚符合 NEPPK 的所見。p.836
• McKee：Naxos 心臟為 right ventricular cardiomyopathy，青春期出現心律不整與猝死，penetrance 100%；與 Carvajal-Huerta 的臨床與組織特徵相似、無法清楚區分；完全缺乏 plakoglobin 的 homozygous nonsense mutations 可造成 lethal epidermolysis bullosa；另有 autosomal dominant 的 JUP 突變造成 isolated ARVC 與合併 leukonychia、oligodontia 的 Naxos-variant（McKee Table 3.7 把 Naxos 的 inheritance 標為 AR or AD）。McKee p.98、McKee p.87

PPK with SCC of skin and sex reversal

• AR；南義大利病人；sclerodactyly、PPK 合併多發皮膚 SCC、牙周病早期掉牙、nail hypoplasia、hypogenitalism、gynecomastia、hypospadias、性荷爾蒙異常，以及 sex reversal（46,XX karyotype 但男性表型）。p.836
• Gene：RSPO1（R-spondin1，Fzd–LRP receptor complexes 的 ligand，與 β-catenin 穩定有關）homozygous mutations；掌蹠皮膚為符合 NEPPK 的 orthokeratotic hyperkeratosis。p.836

PPK with deafness, mitochondrial inheritance（粒線體遺傳）

• 母系遺傳；mtDNA 突變；見於 New Zealand、Japan、France、Portugal 家族。PPK 在 5 到 15 歲出現，橙黃色、diffuse、well-demarcated、紅斑極少或沒有，主要在 pressure points；懷孕期間曾有 PPK 消退。p.836
• 聽力障礙多在 5 歲前出現，bilateral、輕到重度、可進展；不完全外顯常見，聽力 60% 高於皮膚 37%；兩性均等。p.836
• Gene：mitochondrial tRNA 的 MTTS1 基因 homoplasmic point mutation（c.A7445G），使 serine tRNA 量明顯下降。p.836
• McKee：PPK 合併聽力障礙時，母系遺傳提示罕見的 mitochondrial 型。McKee p.91

8. Focal PPK（局灶型）

Striate PPK（SPPK）— desmosomal genes

• Rare AD；致病基因可為 DSP（desmoplakin）、DSG1（desmoglein 1）或 KRT1（keratin 1）。Desmoglein 1 突變造成 striate PPK101-24 113-38 114-22，desmoplakin 突變也造成 striate PPK113-38 114-22。p.836–837
• 特徵：掌部線狀、增厚的角化斑塊，沿手指 volar aspect 延伸；蹠部有局限增厚區。第一或第二個十年出現，典型會（typically）因體力勞動加重。罕見（rarely）指甲異常（onycholysis、變色），無其他皮膚、毛髮或皮膚外表現。p.836–837
• Subtypes：type I（DSG1）、type II（DSP）、type III（KRT1 tail domain 的 frameshift，V2 domain glycine loop 部分喪失）。p.837
• SPPK 由 DSG1 或 DSP 的 nonsense 與 frameshift heterozygous mutations 引起，機轉是 haploinsufficiency101-24 113-38 114-22：蛋白量減少 50% 對非掌蹠皮膚的表皮功能足夠，但在掌蹠這種承受主要機械創傷的部位則不足。p.837
• DSG1 的 SPPK 突變是 semidominant：biallelic DSG1 mutations 造成 SAM syndrome（severe dermatitis, multiple allergies, metabolic wasting）；因此 SPPK 病人的遺傳諮詢要考慮這點。p.837
• Desmoglein 1 是 desmosomal cadherin 家族的 transmembrane protein，表現於表皮上層，對 cell–cell adhesion 與調控增生分化的 signal transduction 重要；Dsg1 缺失導致 proapoptotic signaling 下降、keratinocyte 增生、抑制分化（unopposed ERK signaling）；desmoplakin 是將 intermediate filaments 錨定到 desmosomal cadherins 的 plaque protein，缺失使細胞增生與 G1-to-S 進入增加。p.837
• Pathology：orthohyperkeratosis、acanthosis、papillomatosis、widening of intercellular spaces 與上層表皮 keratinocyte disadhesion；後兩者雖不完全特異或敏感，是由 desmosomal protein 基因突變造成 PPK 的線索。IHC：keratin filaments 核周異常聚集、KRT16 上調、involucrin 異常表現。EM：細胞間連結鬆散、desmosome–keratin intermediate filament 交互作用破壞、keratin 在核周聚集。p.837–838
• McKee：SPPK type 1 最常見，由 DSG1 突變所致；DSG1 突變也可造成 diffuse PPK；heterozygous 帶因者只有 striate PPK，兩個帶因者的子代可有 SAM syndrome；EM 中 DSG1-related type 1 的 desmosomes 似乎縮小，DSP-associated type 2 的 keratin filaments 核周聚集似乎更明顯。McKee p.97–98

Hereditary keratosis palmoplantaris variant of Wachters（PPK varians）

• Rare AD、外顯率完全、男性較多，通常（normally）在第一或第二個十年出現；yellowish、nontransgredient、symmetric、nummular 角化斑塊，位於蹠部 pressure points，隨時間可融合；可有 hyperhidrosis、痛性橫向 fissures、指甲 ridging 與 cuticle hyperkeratosis。p.838
• 基因未知；免疫染色可見 filaggrin 與 involucrin 提早表現；無 epidermolytic changes 與 dermal inflammatory infiltrate。原文也說明：Wachters variant 與 hereditary painful callosities 是否為真正獨立的疾病，或其實是較常見 PPK（如 PC〔KRT16〕或 EPPK〔KRT1〕）的突出病例，目前仍不清楚。p.838
• McKee 提到 SPPK 歷史上被視為同一疾病而有不同名稱（含 keratosis palmoplantaris varians Wachters、keratosis palmoplantaris areata et striata、Brünauer-Fuchs-Siemens syndrome），但這些在遺傳上不同（genetically different）；hereditary painful callosities 在 McKee 被視為臨床症狀而非獨立疾病。McKee p.97–98

Pachyonychia congenita（PC）

• 一組 rare AD 角化疾病；致病基因是五個 keratin 基因之一：KRT6A、KRT6B、KRT6C（type II keratins）、KRT16、KRT17（type I keratins）。西方盛行率 0.9 / 百萬，全球 PC 人口估計 5000 到 10,000。p.838–839
• 歷史分型：PC-1（Jadassohn-Lewandowski）：oral leukokeratosis，KRT6A 或 KRT16；PC-2（Jackson-Lawler）：cysts 與 natal teeth，KRT6B 或 KRT17。International PC Research Registry 超過 1000 位突變確認病人顯示兩型重疊很多，因此改依突變基因分類；臨床疑似但找不到突變者稱 PC-U。p.838
• 超過 90% 的 PC 病人有三個臨床特徵：thickened toenails、plantar keratoderma、plantar pain110-39。指甲呈 inverted U 或 V 形，subungual hyperkeratosis 明顯；平均 9 個趾甲受侵犯，KRT6A 突變最可能 10 個趾甲都受侵犯；手指甲（fingernails）雖在許多病人受侵犯（KRT6A 突變者為 100%），但可能不受侵犯，尤其是 KRT6B 突變。p.838
• 蹠部最常見是 focal PPK（FPPK）：承重處 calluses，blistering、fissures 與開放傷口常見；PPK 平均 4 歲發病（可出生或延遲到 30 歲），常在小孩開始走路時出現；KRT16 與 KRT6A 突變者較早發病；典型為 nontransgredient。p.838–839
• Plantar pain 被認為（considered）是最重要、最影響生活品質的特徵，天氣暖時可更嚴重；原文以高頻超音波說明劇痛來自厚 callus 下方形成的水疱；約 60% 有 neuropathic pain 特徵。p.839
• 其他：oral leukokeratosis（70%）110-39（常被誤診為 candidiasis；可影響吸吮造成 failure to thrive）；epidermal inclusion cysts 約 40%（多為 KRT17：steatocystomas、vellus hair cysts）；follicular keratosis 約 50%；natal teeth 有 15% 的報告（幾乎都是 KRT17）；KRT6A 突變的嬰兒與兒童曾見 laryngeal leukokeratosis，造成 hoarseness 與危及生命的呼吸窘迫。p.839

Table 48-3，p.840。

• Pathogenesis：多數為 missense 突變（其餘為 small in-frame deletion、frameshift、nonsense、splice-site），可能（likely）以 dominant-negative 方式作用；多數突變位於 α-helical rod domain 兩端高度保守的 helix boundary domains。病灶皮膚的 KRT6、KRT16、KRT17 表現明顯上升；機械壓力可能（may）使野生型與突變型 keratin 都上調，並因突變 keratin 併入而干擾 intermediate filament 形成，引發 PC 表型；這又與傷口癒合反應中更多突變 keratin 的異常表現有關，形成逐漸惡化的惡性循環。與疼痛相關的基因（KLK10、SPRR1A）也上調。p.840
• Pathology：PPK 病灶為 NEPPK 所見，可有顆粒層減少與毛囊 outer root sheath cytolysis；EM 為 suprabasal keratinocytes 的 keratin filament bundles 密集聚集於核周，desmosome 減少、細胞間隙變寬、keratohyaline granules 減少。曾有一例 KRT16 突變（合併 striate palmar hyperkeratosis 與 diffuse sole PPK）觀察到 epidermolytic hyperkeratosis。p.840
• McKee 補充：suprabasal 表皮與口腔黏膜的 keratinocytes 呈 pale cytoplasm 合併 eosinophilic inclusions（對應 perinuclear 凝聚的突變 keratin filaments）；相同組織型態也見於 white sponge nevus（KRT4、KRT13 突變）；PC 在 McKee 組織型態表（Table 3.8）中與 oculocutaneous tyrosinemia 同屬一類。McKee p.87、McKee p.101
• 鑑別：Clouston syndrome（GJB6）可有類似 PC 的指甲與痛性角化；FZD6 homozygous mutations 造成 congenital nail dystrophy（p.820）。McKee 寫法：FZD6 autosomal recessive mutation 造成 twenty-nail dystrophy；只有 PC 樣指甲變化、無其他 PC 症狀者曾證實 connexin 30 heterozygous missense mutations。McKee p.101
• 治療：指甲以 mechanical 處理（filing、grinding、cutting、clipping）與 soaking 最有效，surgical avulsion 有時因再生而無效；oral leukokeratosis 可用口腔衛生、輕柔刷牙與口服抗生素；follicular hyperkeratosis 用 oral／topical retinoids、keratolytics、emollients；cysts 可切開引流、切除、intralesional steroid。新療法：rapamycin（選擇性阻斷包括 KRT6 mRNA 的 translation，口服因副作用受限，topical 試驗進行中）與針對 KRT6A 特定突變的 siRNA（phase Ib 可使 callus 消退與疼痛控制）。p.841

Howel-Evans syndrome（tylosis with esophageal cancer）

• Rare AD、外顯率完全；PPK + mucosal SCC，特別是 esophagus。PPK 通常在 5 到 15 歲間出現（多數病例 7 到 8 歲前已明顯）：focal、yellowish、厚的角化斑塊，位於掌蹠 pressure／friction 處，可有痛性 fissures；可有 follicular hyperkeratosis、cutaneous horns、oral leukokeratosis；也有口咽 SCC 的記錄。p.841
• 食道病灶為數毫米的白色 polypoid lesions；約 95% 病人在 65 歲前發生癌症。篩檢包括 annual gastroscopy。p.841
• Gene：RHBDF2（編碼 iRhom2）gain-of-function missense mutations；iRhom2 調控 ADAM17 的運輸與活化；患者 epidermal keratinocytes 的 ADAM17 活性上調，導致 EGFR 活性增加；皮膚與食道癌病灶 iRhom2 呈細胞質分布。Pathology：acanthosis、orthohyperkeratosis、hypergranulosis，沒有 parakeratosis 或 spongiosis。p.841
• McKee：PPK 在 6 到 15 歲時（by 6 to 15 years of age）出現；長期（prolonged）臥床休息後病灶會消失；指甲不受影響（與 PC 相對）；oral leukokeratosis 通常早於 keratoderma 出現，是家族成員早期診斷線索；最大家族中 28% 發生 esophageal SCC，其中 84% 死於該腫瘤。McKee p.96

Richner-Hanhart syndrome（RHS；tyrosinemia type II）

• AR；incidence <1 / 250,000；三聯：痛性 PPK、雙側 keratitis、mental retardation（源於受累組織細胞內 tyrosine 結晶累積與繼發發炎反應）。p.842
• 眼部表現（photophobia、疼痛、流淚、紅眼、pseudoherpetiform keratitis 合併角膜潰瘍）見於 75%，出生後不久或一歲內出現，通常早於皮膚表現；皮膚通常（usually）在一歲後出現，為 well-demarcated、focal、白黃色角化斑塊周圍有紅斑，位於蹠部承重處，有痛、常有 hyperhidrosis；60%（尤其未治療者）有神經學表現（mental retardation、nystagmus、tremor、ataxia、convulsions）。p.842
• Gene：TAT（tyrosine aminotransferase，肝細胞質酵素）突變，使 tyrosine 累積於組織。p.817、p.842
• Laboratory：serum tyrosine 高（phenylalanine 正常）、尿中 tyrosine metabolites 累積（p-hydroxyphenylpyruvate、p-phenylacetate、p-hydroxyphenylacetate）；原文寫尿 succinylacetone 呈 static level 可與 type I tyrosinemia 區分。p.842
• Pathology：marked acanthosis、hyperkeratosis、顯著 hypergranulosis；可有 parakeratosis、acrosyringium 的 parakeratotic column、棘層多核 keratinocytes。McKee：keratinocytes 含與 PC 相似的 eosinophilic globular inclusions；slit-lamp 可見 tyrosine crystal。p.842、McKee p.102
• 治療：早期診斷並早期開始限制 tyrosine 與 phenylalanine 的飲食以降低長期併發症（特別是眼與皮膚）；newborn tandem mass spectrometry screening 可在無症狀新生兒期發現；retinoids 改善皮膚與眼部病灶，但不能預防 mental retardation，兒童要審慎考慮。p.842

Carvajal syndrome（CS）

• AR；DSP（desmoplakin）突變113-38；三聯：woolly hair、SPPK、cardiomyopathy112-01；left ventricular dilated cardiomyopathy 在兒童期發展，右心室也可受侵犯；病人可能只有皮膚或心臟表現，或完整表型。p.842
• Woolly hair 出生時即有；SPPK 在兒童期出現；其他：flexural folds 線狀 lichenoid keratotic papules、毛囊角化、指甲異常、短暫搔癢水疱、psoriasiform plaques；顯性遺傳的 CS 病例合併 hypo- 或 oligodontia 與 leukonychia 或指甲易碎；也曾報告合併 congenital unilateral deafness、recurrent pharyngitis 與 diarrhea（Table 48-4 的特徵欄亦列 unilateral deafness）。p.842–843、p.846
• 到第二個十年時（by the second decade），>90% 病人的左心室嚴重受侵犯；congestive heart failure 與 ventricular arrhythmia 是青春期最常見死因。p.843
• Desmoplakin：desmosome 的核心成分，N-terminal plakin domain 結合 plakoglobin、plakophilins 與 desmosomal cadherins，C-terminal domain 連接 intermediate filaments，中央 coiled-coil rod domain 負責 homodimerization。p.843
• 最早的 homozygous DSP 突變見於 Ecuadorian pedigree，產生缺少 C-domain tail（intermediate filament 結合區）的 truncated protein。顯性 heterozygous DSP 突變曾報告於（have been reported in）DCWHKTA 病例（dilated cardiomyopathy with woolly hair、keratoderma、tooth agenesis）；heterozygous DSP 突變也和 ARVD type 8 及 isolated SPPK 有關。p.843
• Homozygous 或 compound heterozygous DSP 突變也造成 lethal acantholytic epidermolysis bullosa 與 skin fragility–woolly hair syndrome113-38 114-22。p.843
• Pathology：hyperkeratosis、papillomatosis、spongiosis、epidermolytic hyperkeratosis 與 dyskeratosis；棘層可能（may）可見 acantholysis。p.843
• McKee：Carvajal-Huerta syndrome AR（McKee Table 3.7 寫 AR or AD），PPK 為 striated，不同於 Naxos 通常（usually）的 diffuse；組織為 orthohyperkeratosis、細胞間隙變寬與 suprabasal keratinocytes 部分 dehiscence；一個 null allele 加一個 missense 的 compound heterozygotes 有明顯 skin fragility 與 alopecia 但無心臟異常；desmoplakin tail domain 完全喪失則表現為 lethal acantholytic EB。McKee p.98–99

McGrath syndrome（ectodermal dysplasia–skin fragility syndrome；McKee 補充）

• McKee：McGrath syndrome（ectodermal dysplasia–skin fragility syndrome）為 AR，與 plakophilin-1（PKP1）突變相關（associated），plakophilin 1 完全缺失；無心臟異常114-22（McKee Table 3.7 把 McGrath syndrome 的 inheritance 標為 AD，與同書內文 AR 不一致）。新生兒期脫屑紅皮膚與蹠部水疱，之後出現 diffuse（有時 verruciform）PPK、痛性裂開、perioral fissures、生長遲緩、hypotrichosis 或 alopecia、hypohidrosis、nail dystrophy；皮膚完全沒有 plakophilin-1 免疫染色。McKee p.99、McKee p.87
• Fitzpatrick Table 48-1 把 ectodermal dysplasia–skin fragility syndrome 列在 EB 類（有 PPK 為附帶特徵）。p.818

9. Punctate PPK（點狀型）

Punctate PPK type I（PPKP1；Buschke-Fischer-Brauer）

• Rare AD；incidence 約 1 到 3 / 100,000；第一或第二個十年發病（也可較晚）。p.843
• 多個 hyperkeratotic、中央凹陷、黃到棕色 papules，不規則分布於掌蹠；可痛；隨年齡增大與增多並融合成 plaques，尤其（particularly）在蹠部承重處。Dermoscopy：well-demarcated、無結構的黃橙色區域，周圍有白色 halo，沒有 verruca vulgaris 常見的 dotted vessels；Wood light 下呈 white fluorescence。p.843–844
• Gene：AAGAB（PPKP1A；編碼 α- and γ-adaptin-binding protein p34，可能（might）在 clathrin-coated vesicle trafficking 中扮演重要角色；At-a-glance 寫 AAGAB 突變導致 EGFR 上調）與 COL14A1（PPKP1B；collagen type XIV α1）；AAGAB 已確認超過 30 個 null variants，haploinsufficiency 是可能機轉；曾報告 genetic anticipation。p.817、p.844
• Pathology：marked hyperkeratosis 與 acanthosis、epidermal invagination 合併 focal parakeratosis、hyper- 或 hypogranulosis，上覆 orthokeratosis；EM 可見基底層細胞膜附近小囊泡過多與 Golgi 擴張（vesicle transport 缺陷）。p.844
• McKee：病灶移除後留下凹陷的 pit；組織為 epidermal depression 合併 orthohyperkeratosis，其下可見 hypogranulosis、focal parakeratosis 與延長彎曲的 rete ridges，常被誤診為 verruca vulgaris，但缺乏 HPV 感染的其他細胞學特徵；後天性 punctate PPK 可與內臟惡性腫瘤（colon、kidney、breast、pancreas、Hodgkin lymphoma）有關；arsenic 或 dioxin 暴露也可造成類似病灶。McKee p.102–103

Punctate PPK type 2（PPKP2；porokeratotic type；McKee 稱 spiny keratoderma）

• AD；多個牢固、小、膚色到黃色、無症狀的 keratotic spines，在青春期或 20 歲出頭出現於掌蹠；Wood light 下 white fluorescence，狀似 “stars under the moonlight”。多數病例為後天，也有 AD 家族病例；後天型與內臟惡性腫瘤有關的個案曾報告；致病基因未知。p.844
• Pathology：stratum corneum 內緊密垂直的 parakeratotic columns，下方表皮 hypogranular，類似 cornoid lamellae。p.844
• McKee：spiny keratoderma（music box spine keratoderma）與 porokeratosis 無關，不宜沿用 “porokeratotic PPK” 等舊名；組織中 parakeratotic column 下無 dyskeratosis、pleomorphism 與空泡 keratinocytes，可與 porokeratosis 及 PAON 區分。McKee p.104–105

Punctate PPK type 3（PPKP3；acrokeratoelastoidosis of Costa，AKE）

• AD；多在兒童或青春期出現；無症狀、圓形到卵圓形、白到黃色半透明的 papules（少見 nodules 與 plaques），表面 hyperkeratotic 或臍凹；好發於 thenar 與 hypothenar 及掌蹠壓力處；手的 radial 與 ulnar 邊緣可有線狀或「鋪路石」排列。可合併 aquagenic PPK、nail dystrophy、hyperhidrosis。p.844
• 致病基因未知；初步連鎖分析提示可能（possible）的 locus 在 chromosome 2p25-p12。EM 支持是 elastic material 分泌缺陷與 elastic fiber 合成失敗，而非 elastic fibers 退化（degeneration）；原文寫 keratotic papules 的形成是 filaggrin 過量生成、在併入 CCE 前累積於顆粒層之上的結果。p.847
• Pathology：orthokeratotic hyperkeratosis、acanthosis、hypergranulosis；網狀真皮 elastic tissue 減少與 elastorrhexis（elastic fibers 斷裂、增厚或變細），乳頭真皮不受影響；病灶與外觀正常的皮膚都可見。p.847
• Focal acral hyperkeratosis（FAH）：AD，表型與 AKE 類似（含指甲異常），但沒有 elastic tissue 異常；常被視為 AKE 的變異，但並非所有作者接受。McKee：FAH 與 mosaic acral keratosis 的組織與 AKE 相同，只是 elastic tissue 看起來正常；AKE 以 Weigert elastic staining 可見真皮彈力組織減少（圖 3.131 說明）。p.847、McKee p.105–106

Cole disease

• Rare AD；出生或嬰兒早期發病；punctate PPK + 不規則形 hypopigmented macules（分布於近端四肢，較少在軀幹）；多個器官（tendons、breast、spleen）的 calcifications 曾有描述。p.847
• Gene：ENPP1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1）heterozygous mutations；ENPP1 催化 ATP 水解為 AMP，產生 extracellular inorganic pyrophosphate；Cole disease 的突變位於 SMB domains 內高度保守的 cysteine residues；ENPP1 會透過 SMB domain 與 insulin receptor 作用而抑制 insulin signaling，推測異常 insulin signaling 參與致病（At-a-glance 寫成「impaired insulin signaling」）。p.817、p.847
• Pathology：掌蹠病灶 hyperkeratosis、orthokeratosis、hypergranulosis、acanthosis，真皮可能（may）可見 calcified deposits；hypopigmented macules 中 keratinocytes 黑色素減少，melanocytes 數量正常或減少；EM 見 melanocytes 的 cytoplasm 與 dendrites 內有過多 melanosomes、相鄰 keratinocytes 缺少 melanosomes，提示 melanosome transfer 異常。p.847
• McKee：dominant 突變造成 Cole disease，recessive 突變則造成遺傳性異位鈣化；pyrophosphate 是礦化的主要抑制劑。McKee p.104

10. Quick Reference: Gene & Inheritance（基因與遺傳方式速查）

Table 48-4，p.845–846（原表以 +／– 標示有無 extracutaneous features）。

11. Histopathology Patterns（McKee 補充：PPK 組織型態）

McKee 將 PPK 依組織型態分成七種主要 pattern（Table 3.8）：epidermolytic hyperkeratosis；orthohyperkeratosis／parakeratosis；hypergranulosis；transitional cells；細胞間隙變寬；細胞質嗜伊紅 inclusions；表皮凹陷合併角化 plaques。McKee p.86–87

McKee 分類表（Table 3.6、3.7）

McKee Table 3.6，p.86。

McKee Table 3.7，p.87。Table 3.7 的 Clouston（AR）與 McGrath（AD）和同書內文不一致，已於各疾病段落註明。

McKee 組織型態表（Table 3.8）

McKee Table 3.8，p.87。

• McKee 的分類原則：PPK 依遺傳方式、病灶分布、額外臨床特徵與合併異常分類；三大臨床類別為 diffuse、circumscribed、punctate。McKee p.86
• Fitzpatrick 診斷用的組織線索：epidermolytic hyperkeratosis、keratinocyte disadhesion、parakeratosis（Fig. 48-2 流程的第四組資料）。p.818
• McKee：依作者經驗（in our experience），Mal de Meleda 的 prominent papillomatosis 具特徵性；Loricrin keratoderma 的細胞核 loricrin 免疫反應是其他 PPK 看不到的；Striate PPK 與 Carvajal-Huerta、McGrath 的 keratinocyte disadhesion 是 cell–cell junction 疾病的重要組織線索。McKee p.89–90、McKee p.93、McKee p.97