Ch.113 Merkel Cell Carcinoma 默克細胞癌

1. Overview & History（概論與歷史）

• Merkel cell carcinoma（MCC）是發生率逐漸增加的 neuroendocrine skin cancer，與 UV exposure、advanced age、immune suppression 及 Merkel cell polyomavirus（MCPyV）相關。p.1920
• 比 malignant melanoma 少見 40 倍（原文 "40 times less common"），但預後明顯更差：disease-associated mortality at 5 years 46%，invasive melanoma 為 9%；死於 MCC 的風險是 melanoma 的 2–3 倍106-34 108-19。p.1920
• 1875 年 Friedrich S. Merkel 首次描述人類 Merkel cells，命名為 Tastzellen（touch cells）。2009 年小鼠研究確立：Merkel cells 是 light touch 反應所必需、源自 epidermis、本身不分裂而由 epidermal progenitor cells 補充。p.1920
• 1972 年 Toker 描述 5 例 "trabecular cell carcinoma of the skin"；1978 年電子顯微鏡見 dense core granules；1980 年首次使用 MCC 這個名稱；1992 年發現 cytokeratin-20 抗體可染正常 Merkel cells 與絕大多數 MCC，此後不再用電子顯微鏡診斷。p.1920
• MCC 不太可能源自皮膚內正常的 Merkel cells（postmitotic，無法誘導分裂），較可能源自 epidermal precursor cells。p.1920
• McKee：組織來源（epidermal Merkel cells、dermal neuroendocrine cells 或 pluripotent epidermal stem cells）仍有爭議，免疫組化與超微結構似乎較支持第一種。McKee p.1226

2. Epidemiology（流行病學）

• 1986–2006 年報告發生率增為 4 倍（quadrupled）：0.15 → 0.6 per 100,000，上升速度比其他任何皮膚癌都快。p.1920
• 原因有二：(1) 常規使用 cytokeratin-20 免疫染色與病理醫師辨識能力提升（過去常被誤認為 lymphoma、melanoma 或 undifferentiated carcinoma）；(2) 可能（likely）的第二個因素是危險因子盛行率增加：大量日曬史的 >65 歲人口增加、長期免疫抑制的人變多。p.1920–1921
• 美國病例數：p.1920 寫約 1500 U.S. cases/year，p.1921 寫約 2500 cases per year（同章兩處數字不同）。p.1920–1921
• White 遠多於 black：0.23 vs 0.01 per 100,000，符合 UV 的致病角色；Latino 與 Asian 族群可能介於兩者之間（未有特定報告）。p.1921（McKee 數字相同 McKee p.1225）
• 男性較多（2:1），而且男性預後也傾向（tend to）較差：10-year disease-associated survival 男性 51%、女性 65%112-22。p.1921
• McKee：female sex 似乎（appear to be）是 favorable prognostic factors 之一112-22。McKee p.1226

3. Risk Factors（危險因子）

Age（年齡）

• 診斷 median age 70 years；70 歲以後發生率比 <60 歲高 5–10 倍；年齡是最重要的危險因子（Fig. 113-2）。p.1923
• 只有約 10% 發生在 <50 歲，兒童極罕見（extremely rare）。p.1923
• McKee：年齡範圍 7–104 歲，多數在 seventh decade 或以上，只有 5% 低於 50 歲；兒童 exceptional。McKee p.1225（與 Fitzpatrick 的 10% 不同）

Sun exposure（日曬）

• Sunlight、prolonged UV exposure 與 photochemotherapy 都和 MCC 風險增加相關；多數 MCC 長在日曬部位106-34。p.1923
• 但日曬不是必要條件：可發生在 buttocks、inguinal/groin/genital、頭髮覆蓋的頭皮等遮蔽處。p.1923
• Fig. 113-3（195 例，其中 168 例有已知原發灶）：57%（96 例）在 heavily sun-exposed 的 face、neck、arm；37%（62 例）在 partially sun-protected skin；約 6%（10 例）在 completely sun-protected skin108-19。p.1923
• McKee：偏好 sun-damaged skin；head and neck 約 50%（尤其 eyelid 與 periorbital），extremities 約 40%，trunk 約 10%108-19；口鼻黏膜、耳道、vulva、penis 等遮蔽處只有零星病例。McKee p.1225
• McKee：PUVA 治療 psoriasis 的病人發生率據報增加 100 倍106-34；也曾推測與 arsenic ingestion 相關；放射治療後發生則不常見。McKee p.1226

Immune suppression（免疫抑制）

• MCC 與免疫抑制強烈相關：約 8% 病人有 profound immune suppression，是預期值的 16 倍（16-fold overrepresentation）。p.1923
• 相關型態：HIV/AIDS、non-Hodgkin lymphoma（含 chronic lymphocytic leukemia）、solid-organ transplantation 的免疫抑制療法、autoimmune disease 的長期治療。p.1923
• 文獻有 19 例 complete spontaneous regression，以其罕見程度而言遠多於預期，提示免疫系統能辨識並清除 MCC。p.1923
• McKee：器官移植（renal、cardiac、bone marrow）、rheumatoid arthritis 的免疫抑制治療、aplastic anemia、lymphoma；HIV 的 relative risk 134；也與 CLL 相關。McKee p.1226
• McKee：MCC 病人發生 second malignancy 的風險增加（最多 25%），包括 hematologic malignancies、breast 與 ovarian carcinoma 及 cutaneous SCC。McKee p.1226

4. Merkel Cell Polyomavirus & Pathogenesis（病毒與致病機轉）

• MCPyV 於 2008 年由 MCC tumor RNA 大量定序發現；存在於 80% MCC112-22，皮膚對照組只有 7%。p.1923
• MCPyV 是 small、circular、double-stranded DNA virus112-22，與 SV40、BK、JC、KI、WU 等 polyomaviruses 同類。p.1923–1924
• MCPyV 是人類 polyomaviruses 中唯一被證實會 integrate 並導致人類癌症者；monoclonal integration 提示（suggests）病毒在腫瘤生成之前或極早期就已存在。p.1924
• Capsid antibody 盛行率：5 歲約 35%，15 歲 50%；MCC 病人 88%，年齡性別配對對照 53%。暴露幾乎普遍，但 MCC 很少見：病毒必須整合入宿主 DNA 並逃避免疫。p.1924
• 病毒 "oncoprotein"（T-antigen）存在於約 80% MCC，對多數 MCC 生長很關鍵。p.1924

Two distinct mechanisms（兩種致癌機轉）

p.1924–1925；Fig. 113-4（49 例 exome sequencing）、Fig. 113-5。兩型都必須發展出 immune evasion 機制，也都可能對 checkpoint blockade 等免疫治療有反應。

• McKee：病毒感染證據最高可達 90%112-22；北半球最常見的是 viral-associated、low mutational load 型；長期高 UV 地區常以 UV-damage driven（high mutational load，含 TP53 mutations）型為主。兩型都具 immunogenicity，免疫治療在兩型都有效。McKee p.1226
• McKee：clonal MCV integration 造成 retinoblastoma protein sequestration；UV 相關病例有 TP53 mutations 與 RB1 功能喪失。Cytogenetics：1p36 deletion、isochromosome i(1)(q10)、trisomy 6、chromosome 13（RB1 所在）loss of heterozygosity。McKee p.1226

Oncoprotein antibody serology（腫瘤蛋白抗體血清學）

• MCPyV oncoprotein 抗體可用臨床血清學檢測；對新診斷病人，不論是否產生抗體都有臨床用處。p.1924
• 會產生 oncoprotein antibodies 的病人，追蹤抗體效價（titer）可早期偵測 MCC recurrence114-50。p.1924
• 不產生可測得抗體的病人 recurrence 風險較高，需以臨床與影像檢查更密切追蹤114-50。p.1924

5. Clinical Presentation（臨床表現）

AEIOU features（Table 113-1）

Table 113-1，p.1921（2008 年 195 例系統性分析）。

• 89% 病例至少具 5 項中的 3 項；符合 ≥3 項時應提高警覺並切片。尤其 red 或 purple、快速生長、不痛的病灶要注意。p.1921
• 超過一半病例臨床醫師的初步印象是良性病灶，最常是 cyst 或 acneiform lesion；nonmelanoma skin cancer 也是相對常見的臆斷。p.1921
• 超過 90% 病例在病理結果出來前沒有預料到是 MCC。p.1921–1922
• McKee：臨床沒有特異表現，為 firm raised painless nodule，通常 ≤2 cm，緩慢（slowly）增大；有報告 giant variants 達 23 cm；表面可為 erythematous、violaceous 或 purple；ulceration uncommon；偶有多發。McKee p.1225（Fitzpatrick 強調 "expanding rapidly"）

Noncutaneous findings（皮膚外表現）

• 可能（may）以 regional lymph node 或 distant metastasis 表現，可有或沒有已知皮膚原發灶。p.1921
• 報告指出（reports indicate），沒有可辨識原發灶（"unknown primary"）的病人，預後比分期相似、有已知原發灶的病人更好109-26 114-50；原發灶消退可能是 immune mediated。p.1921
• McKee：原發皮膚腫瘤罕見消退，這可能解釋無皮膚病灶的淋巴結侵犯；MCC 也可表現為原發於 lymph node 或內臟的腫瘤。McKee p.1225

Table 113-2 Differential diagnosis（鑑別診斷）

Table 113-2，p.1921。

6. Clinical Course & Recurrence（病程與復發）

• MCC 可致命，應及早開始治療：一項澳洲研究中 45% 病人在等待 adjuvant radiation 時（median wait 41 days）病情進展。p.1922
• 一項研究中，初診為 local 或 nodal disease 的病人約一半在初次治療後復發；first recurrence 部位：local 21%、nodal 27%、distant 52%。p.1921
• 復發的病人中，約 80% 在診斷後 2 years 內復發112-22；3–5 years 無復發者，復發風險大幅下降。p.1922
• 過去內臟轉移代表無法治癒，但 immune therapy 試驗報告晚期 MCC 有高比例的 durable responses。p.1921
• 對低風險疾病做極度積極的切除、截肢或化療，併發症往往（tend to）較多而結果沒有改善。p.1922
• McKee：cutaneous MCC recurrence rate 約 40%；regional spread（主要 lymph nodes）55%；distant metastases 約 35%，尤其 liver、bone、lung、skin。McKee p.1225

7. Histopathology（病理）

• 典型：sheets of small basophilic cells、scant cytoplasm、fine chromatin、no nucleoli；mitotic figures 多，偶見 individual necrotic cells。p.1925
• Lymphovascular invasion 非常常見，刻意尋找時常可找到，即使在 "negative" margin；這有助於解釋未給 adjuvant radiation 時，窄或甚至相對寬的切除邊緣仍有高 local recurrence。p.1925

p.1925–1926；三種型態都沒有明確與預後好壞相關。

McKee 補充

• 主要位於 dermis，常延伸到 subcutaneous fat；最多 10% 有 intraepidermal spread（可有 Pautrier-like microabscess），因此 CTCL 與 superficial spreading melanoma 進入鑑別。McKee p.1226
• 表皮偶有 actinic keratosis、SCC in situ；罕見合併 SCC、BCC 或 atypical fibroxanthoma。合併 SCC 者 recurrence 風險增加，但 metastasis 與 overall survival 不受影響。McKee p.1226
• Trabecular：最少見，delicate ribbons，常（often）見 nuclear molding。Intermediate：最常見，vesicular（watery）nuclei 含小 nucleoli，常見 necrosis 與 apoptosis。Small cell：hyperchromatic "oat cell–like"，常有 crush artifact。McKee p.1227
• 罕見 ductal/eccrine、sarcomatous、melanocytic differentiation；同時有 SCC 與 MCC 特徵的腫瘤（以及 adnexal、glandular、sarcomatous 分化者）傾向（tend to be）MCV negative，有人暫稱 cutaneous squamous and neuroendocrine carcinoma。McKee p.1227–1228
• Lymphatic 與 vascular infiltration 常見且是重要預後指標；Fig. 24.211 稱 lymphovascular invasion 為 almost constant histological finding。McKee p.1227–1229
• 不良預後組織特徵：tumor size >5 mm、thickness >5 mm、diffuse infiltrative growth pattern、侵犯 subcutis 或更深、lymphovascular invasion；tumor-infiltrating lymphocytes 在後續研究與較佳存活相關。McKee p.1228
• Argyrophil（Grimelius）常陽性，argentaffin 一律陰性。McKee p.1228
• Ultrastructure：membrane-bound neurosecretory granules（多位於細胞膜周邊與 dendritic processes，石蠟包埋後仍可見）、paranuclear aggregate of intermediate keratin filaments（對應免疫染色的 globules）。McKee p.1230

8. Immunohistochemistry（免疫組織化學）

• 最有用的單一染色是 cytokeratin-20（CK20）。CK20 也表現於 colon、stomach、pancreas 的 adenocarcinoma，但在皮膚中 CK20 只表現於 Merkel cells；"perinuclear dot" pattern 幾乎可確診 MCC（essentially pathognomonic）111-50。p.1926
• 但有 10%–20% MCC 是 CK20-negative114-50。p.1926
• CAM5.2：多種 cytokeratin 抗體 cocktail，通常（typically）MCC 與 small-cell lung carcinoma 都陽性；可作偵測 squamous origin 腫瘤的初篩工具，但選擇性不如 CK20，不能用來確診。p.1926
• TTF-1：MCC 陰性、small-cell lung cancer 陽性，用於區分兩者（常規組織學可能完全一樣）。CK7 染色型態同 TTF-1（MCC 通常陰性、SCLC 陽性），也表現於 lung、ovary、breast 上皮。p.1926
• CM2B4 抗體可偵測 MCPyV oncoprotein，對 MCC 具特異性，可判斷是否為病毒誘發；只由 UV 誘發（無病毒）者 CM2B4 陰性，約 20%109-26。p.1926

Table 113-3，p.1926（已對照原頁）。

McKee 補充

• 最具特徵的是 low molecular weight keratin（CAM 5.2）與 CK20，常呈 paranuclear globule；CK7、MASH-1、TTF-1 通常陰性，可與 bronchial small cell carcinoma 皮膚轉移區分。但 CK7 或 TTF-1 可能（may）表現，罕見（rare）病例只表現 CK7 不表現 CK20；CK20-negative 者可能較少與 MCV 相關。McKee p.1230
• Neurofilament protein 常陽性，同樣呈 paranuclear dot-like（bronchial tumors 不表現）。也常表現 NSE、chromogranin A、synaptophysin、CD56、CD57、EMA；vimentin 與 S100 negative。McKee p.1230
• 其他：Ber-EP4；常見 bcl-2、Fli-1、CD99、MAP-2 陽性；PAX-5 在多數 MCC 與 SCLC 都表現，不能用來鑑別；曾有 CD117 表現的報告，但沒有證據顯示 KIT 有 gain-of-function mutation，不應據此用 imatinib。McKee p.1230
• Survivin 陽性，p63 表現於部分 MCC；nuclear survivin 與 p63 染色可能代表較具侵襲性的行為。MCV 可用 PCR 偵測，但臨床不常規做；MCV large T antigen 免疫染色也未常規使用。McKee p.1230

McKee Table 24.4，McKee p.1231（已對照原頁；Cyt = cytoplasmic，Mem = membranous）。MCC 缺乏 LCA 或 S100 表現，可藉此輕易排除 lymphoma 與 small cell melanoma；一項比較研究中，bombesin、leucine/methionine enkephalin、β-endorphin 表現較支持 secondary neuroendocrine carcinoma。

9. Staging（AJCC 8th 分期）

• MCC 診斷後的存活高度取決於初診時的分期，有淋巴結侵犯與轉移時明顯下降。p.1926
• AJCC 7th edition（2010）取代原本 5 套互相矛盾的分期；8th edition 於 2018 年採用，使用 TNM。p.1927
• 主要改變：臨床可見淋巴結侵犯的病人依有無可偵測／已知原發灶分兩組，沒有已知原發灶者存活顯著較好，歸為 stage IIIA；有已知原發灶者為 stage IIIB109-26 114-50。p.1927

Table 113-4，p.1927（已對照原頁）。In-transit metastasis：與原發灶分開、位於原發灶與引流淋巴結之間或原發灶遠端的腫瘤。

Overall survival by stage（Fig. 113-7，9387 例）

Fig. 113-7，p.1928（已對照原頁圖）。尤其 stage I 的高齡病人，多數死亡不是死於 MCC。

• McKee：存活率 1 年 88%、2 年 72%、3 年 55%；5-year survival：distant 14–25%、regional 59%、localized 75%。McKee p.1226
• McKee：favorable prognostic factors 似乎（appear to be）包括原發於 limbs、tumor size ≤2 cm、localized disease、較年輕、female sex。McKee p.1226

10. Sentinel Lymph Node Biopsy & Imaging（前哨淋巴結與影像）

• 多項研究指出（several studies have indicated）SLNB 也是偵測 MCC 淋巴結轉移的 sensitive test。MCC occult lymph node involvement 遠多於 melanoma：平均 1.7 cm 的 MCC 約 30%，Breslow 平均 0.63 mm 的 melanoma 約 1%。p.1927
• SLNB 通常 1–3 個淋巴結，morbidity 明顯低於 elective lymph node dissection（通常 >20 個）。p.1927–1928
• SLNB 理想上（ideally）應在 wide resection 的同時做，不要等切除後局部淋巴管已被擾動才做112-22。p.1928
• 臨床檢查認為只有局部疾病者，有 one-third 其實有 occult nodal disease，經顯微評估後會改為 stage III。p.1928
• Imaging：免疫治療時代較頻繁影像檢查的理由可能更強，因新療法有時（sometimes）可治癒，且在早期、腫瘤負擔較低時較可能有效。因此 baseline scans 適用於多數病人，例外是 very-low-risk disease（e.g. primary ≤1 cm 且 SLNB 陰性）或因年齡、共病不適合 systemic treatment 者。某些情況下 PET/CT 可能（may）sensitivity 較好，常用於 baseline；追蹤因成本通常用 CT。p.1928
• 早期 MCC 時 CT、MRI、PET 的 sensitivity 與 specificity 差，但可用於評估與追蹤轉移性疾病。p.1920
• McKee：positive sentinel lymph nodes 是短期 recurrence/metastasis 風險的強烈預測因子；CK20 免疫染色可能有助偵測常規染色看不到的淋巴結微轉移。McKee p.1226

11. Prognostic Findings on Histology（組織學預後因子）

p.1928–1929。原文稱有 6 項組織學發現可能（may）與 MCC 預後相關。

• CM2B4 與預後的關係有爭議，但 viral positivity 可能（likely）與 MCC recurrence 風險中度降低相關109-26。p.1926

12. Management（治療）

共識治療以 NCCN guidelines 為準（每年更新）；由有經驗的團隊進行多專科處理時，結果明顯較好（"best outcome"）。p.1929

Surgery at the primary site（原發部位手術）

• 多數病例的初始處置是手術切除；只開刀不加 adjuvant radiation 時，復發率可能相對高（取決於邊緣與風險）。p.1929
• Mohs：surgery alone local recurrence 16%，加 adjuvant radiation 0%（差異未達統計顯著）。p.1929
• 沒有資料顯示極寬邊緣能改善 overall survival；取 2–3 cm 邊緣依部位可造成明顯 morbidity。多項研究顯示單靠手術的復發率顯著高於加上放射治療。p.1929
• Excision with narrow but clear margins（與 SLNB 同時做）followed by adjuvant radiation therapy，是許多病例（many cases）合理的處置108-19 112-22 114-50。p.1929
• 過度積極的手術（含截肢）或在外觀敏感處取很寬邊緣，會降低生活品質、增加 morbidity、延遲 adjuvant radiation，且似乎沒有改善存活或局部控制。p.1929
• McKee：wide local excision 合併 adjuvant radiotherapy 可能改善 locoregional control 與 relapse-free survival。McKee p.1226

Surgery at the draining node bed（引流淋巴結）

• 臨床上明顯的淋巴結侵犯通常做 completion lymphadenectomy，但其角色有爭議。p.1929
• 2010 年一項研究提示（suggests）：nodal MCC 做 complete lymphadenectomy 與只做淋巴結區放射治療的結果相近109-26，兩者 control rates 都很好。p.1929
• Microscopic nodal disease 只應擇一：兩種方式 regional control 都是 100%，合併手術與放射會大幅增加 chronic lymphedema 風險。p.1929

Radiation therapy（放射治療）

• MCC 是 unusually（especially）radiosensitive tumor；adjuvant radiation 非常有效，應避免過度積極的手術；對不適合手術的病人，radiation monotherapy 是重要且有效的選擇109-26 108-19。p.1920、p.1929
• Radiation monotherapy：43 位無法手術者 infield control rate 75%；另一 cohort 9 人無復發。多數原本是 palliation，但通常（typically）帶來長期局部控制。p.1929–1930
• Adjuvant radiation 在 surgical margins positive 或顯微邊緣相對窄（<0.5 cm）時很關鍵（critical）；加上放射可顯著改善 local 與 nodal control，cancer registry 研究也顯示存活改善。p.1930
• 典型劑量（typical doses）：negative margins 原發部位 50–56 Gy，通常每次 2 Gy，每週 5 次，共 4–6 weeks。p.1930
• 急性副作用：照射部位 erythema、mild-to-moderate fatigue（療程末期最明顯，通常 1–2 個月內緩解）。慢性：照射區 alopecia、epidermal atrophy、adnexa 流失造成乾燥；預期餘命 >20 年者有 secondary skin cancer 風險。p.1930
• 或許（perhaps）最重要的潛在副作用是 lymphedema，以下肢較常見，尤其 inguinal nodes 照射且該區已開過刀時；高風險者應早期轉介 lymphedema 物理治療師。p.1930
• Single-fraction radiotherapy（8 Gy）：2015 年研究 26 人、93 個腫瘤，反應普遍極佳、毒性低；可能是 palliation 時取代 systemic chemotherapy 的方便替代選擇（may represent）。p.1930

Immune therapy（免疫治療）

• Virus-positive 與 virus-negative 兩型都具 immunogenicity，部分 immune evasion 機制已可作為治療標的；部分病人可有 durable（甚至 curative）response，包括對標準化療有抗性的腫瘤。p.1930
• Immune therapies（含 checkpoint inhibition 與 T-cell therapies）現為 advanced disease 的 treatment of choice108-19。p.1920
• 2016 年 Phase II 試驗：anti–PD-1 的 pembrolizumab 使超過一半病人達 complete 或 partial response；NCCN 建議盡可能參加 clinical trials。p.1931
• Adjuvant immune therapy 仍在研究中。p.1920

Chemotherapy（化學治療）

• 最常用 etoposide 合併 cisplatin（可能較有效）或 carboplatin（腎毒性較低）；對無法手術的症狀性疾病，化療常有助於（often useful）palliation。p.1931
• 首次化療通常明顯縮小，但幾乎所有病例都會再長回來且對化療產生抗性，即使換完全不同的藥物108-19。p.1931
• Chemotherapy has very limited utility；adjuvant chemotherapy is not beneficial108-19。p.1920

p.1931–1932。

13. Optimal Treatment Summary（治療原則總結）

• 以手術取得病理上清楚的邊緣，可能的話通常 1–2 cm（依部位）；較窄甚至陽性邊緣常可用局部放射有效處理，照射範圍通常超出 tumor bed 3–5 cm。p.1932
• High-risk disease（positive SLNB、immune suppression、tumor >2 cm）建議也治療引流淋巴結區，可能以放射治療。p.1932
• 雖仍有爭議，作者不建議 adjuvant radiation 的情況，須同時具備 5 項 good prognostic features112-22：p.1932
  1. Primary tumor diameter ≤1 cm
  2. Microscopic margins confidently negative
  3. No lymphovascular invasion
  4. No profound immune suppression（e.g. HIV、CLL）
  5. SLNB negative（with proper immunohistochemistry）

Fig. 113-9 Simplified evaluation and treatment（流程摘要）

• 切片證實 MCC → 考慮 baseline MCPyV serology（預後意義、追蹤疾病）。p.1931
• Nodes clinically negative → SLNB and excision of primary site → SLNB negative → radiotherapy to primary site ± draining lymph node basin；radiotherapy is indicated in most patients112-22，例外為 low-risk disease（e.g. primary ≤1 cm 且位於 extremities 或 trunk、no lymphovascular invasion、negative margins、no immunosuppression）。SLNB positive → 考慮 PET-CT 或 CT → scan negative 時原發部位放射，加 completion lymphadenectomy 和／或淋巴結區放射。p.1931
• Nodes clinically positive → FNA、core 或 excisional biopsy 加原發部位切除。p.1931
• Scan positive for distant lesion：clinical trial preferred；immune checkpoint inhibitors（PD-1、PD-L1 inhibitor，若 immune competent 且無 active autoimmune disease）；可考慮 radiation、surgery、chemotherapy（e.g. etoposide + carboplatin）單用或合併；pazopanib 與 sandostatin 為替代選項。p.1931

Fig. 113-9 footnote 的 low-risk 例外（含部位 extremities/trunk，未列 SLNB）與 p.1932 內文 5 項條件（含 SLNB negative，未列部位）寫法不同，兩者並列。

14. Surveillance（追蹤）

• 可據以制定全國指引的資料不足；現行指引：診斷後頭 2 years 每 3–6 months 臨床檢查，之後每 6–12 months；影像 "as clinically indicated"。p.1932
• 早期疾病進展風險較低，追蹤可較快減少（by year 3 or 4）。p.1932
• 會產生 MCPyV oncoprotein 抗體的病人，以 serology 監測疾病負擔可能是一種方式（may be an approach），成本較低、輻射暴露較少114-50。p.1932

15. Other Associations（其他關聯，McKee 補充）

• 罕見 paraneoplastic presentations：myasthenia（Eaton-Lambert syndrome）、ACTH 產生造成 hyponatremia，類似 small cell carcinoma of the lung。McKee p.1226
• MCC 常與 synchronous 或 metachronous squamous cell carcinoma 同時發生；個別病例有 UVB-induced TP53 mutations。McKee p.1226
• 少見現象：MCC 合併 trichilemmal 或 follicular cysts 發生。McKee p.1228
• MCC 早期被認為進展緩慢，隨著更多臨床資料累積，現在已知死亡率高。McKee p.1225