Ch.114 Paget’s Disease 佩吉特氏病

1. Definition & Classification（定義與分類）

• Mammary Paget's disease（MPD）：nipple 和／或 areola 的 intraepidermal adenocarcinoma，通常合併 underlying breast carcinoma。p.1934
• Extramammary Paget's disease（EMPD）：臨床上獨立的疾病，侵犯乳房以外的部位，例如 vulva、penis、scrotum、perineum、anus。p.1934
• 兩者臨床與組織學可能相似，但 pathogenesis 與合併 underlying malignancy 的頻率不同。p.1934
• 歷史：1874 年 Sir James Paget 首先報告 MPD（15 位 chronic nipple/areola dermatitis 的女性，之後都診斷出 breast carcinoma）；1889 年 Henry Radcliffe Crocker 首先描述 scrotum 與 penis 的 EMPD。p.1934

p.1934、p.1936。

2. Epidemiology（流行病學）

• MPD 約占 breast cancers 的 1%–3%；peak incidence 在 50–60 歲，多數是女性。p.1934
• EMPD 是 anogenital region 的罕見惡性腫瘤，incidence 報告範圍為 0.6 per 1,000,000 person-years 至 0.11 per 100,000 person-years；多數在 sixth through eighth decades，女性較常受侵犯。p.1934
• 與 MPD 相反，多數 EMPD 不合併 underlying adnexal carcinoma 或 visceral malignancy，多數研究報告約 20%–30% 的風險105-05 110-21。p.1934
• At-a-glance：uncommon intraepithelial adenocarcinoma，發生在 apocrine gland-bearing skin、年齡 >50 歲的病人；常被誤診為 inflammatory 或 infectious dermatitis。p.1934

McKee p.1539–1540 補充：MPD 主要是第五或第六個十年的女性疾病，罕見於男性；EMPD 通常（usually）在第六至第八個十年、女性較多，在亞洲人男性較常見，Caucasians 較常受侵犯；perianal EMPD 男女發生率相當，男性最常見部位是 scrotum。

3. Clinical Features（臨床表現）

History（病史）

• MPD 與 EMPD 都有長期的 erythematous、scaly 或 velvety patches/plaques（分別在乳房與 anogenital skin）。最常被報告的症狀（most commonly reported symptom）是 pruritus；也可有 pain、bleeding、burning sensation、serosanguinous discharge。p.1934
• 外觀缺乏特異性，常延誤診斷數個月：初始治療常用 topical steroids（當作 inflammatory dermatitis）或 antifungal agents（當作 infectious dermatitis）。p.1934

Cutaneous findings（皮膚表現）

• MPD：常為 unilateral、erythematous、scaly plaque，侵犯 nipple 和／或 areola；搔癢可造成 lichenification 與 excoriations；常有 ulceration、weeping、crusting；可有 nipple erosion 與 discharge；晚期可見 nipple/areola retraction。p.1934
• EMPD：常表現為 well-defined、moist、erythematous、scaly plaques，通常（usually）侵犯 apocrine gland-bearing skin（genitoperineal region、axilla）；可有 hypopigmentation 與 hyperpigmentation；常見 lichenification 與 excoriations。p.1934
• Vulva 是最常受侵犯的部位，占 EMPD 的 65%，但占所有 vulvar neoplasms 不到 2%；perineum、scrotum、perianal skin、penis 較少見。p.1934
• 罕見情況下（in rare cases），曾有 ectopic EMPD 報告於相對少 apocrine glands 的部位：chest、abdomen、thigh、eyelids、face、external auditory canal。p.1934

McKee p.1539–1540 補充：MPD 偶爾（occasionally）可呈 pigmented lesion（尤其男性）而貌似 melanoma；EMPD 罕見表現為 hypopigmented macules、可貌似 lichen sclerosus；有學者提出 「underpants」pattern of erythema 通常預後不佳（淋巴侵犯，常伴 regional lymph node involvement 與 distant metastases）。

Noncutaneous findings（非皮膚表現）

• MPD：約 one-half 的就診病人同時有 palpable underlying breast mass107-13，其中 one-half to two-thirds 有 axillary lymph node metastases。p.1935
• EMPD：與 underlying carcinoma 的關聯較不確立，理學檢查時 palpable mass 或 lymph node 的發現率遠低於 MPD（much less frequently）107-13。p.1935
• 外生殖器 EMPD 可能合併 bladder、urethra 與（男性）prostate 的腫瘤；perianal EMPD 可能合併 colorectal cancer。p.1935
• 所有 MPD 與 EMPD 病例都需要完整身體檢查與全身皮膚檢查。未能辨識與適當治療可進展、轉移，預後差。p.1935

4. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

MPD

• Epidermotropic theory：malignant Paget cells 來自 underlying breast adenocarcinoma，經 lactiferous ducts 與 ductules 直接延伸進入 epidermis。多篇報告中，多數（majority）病例的 Paget cells 與 underlying breast carcinoma 在 immunohistochemistry 上有顯著相似（significant similarities），進一步提示（suggesting）MPD 源自 ductal carcinoma 的 intraepidermal extension。p.1935
• 一項研究中 HER2/neu（又稱 CD340、c-erbB-2）overexpression 見於 80% 的 MPD，Paget cells 與 underlying ductal carcinoma 完全一致；正常 epidermis 不會 overexpress HER2/neu。p.1935
• 另一研究提出：正常 epidermal keratinocytes 產生的 heregulin-alpha motility factor 作用於 Paget cells 的 HER2/neu receptors，誘發 chemotaxis 往上方 nipple epidermis 移動。p.1935–1936
• Transformation theory：nipple 的 epidermal keratinocytes 轉變或退化成與 underlying breast carcinoma 無關的 malignant Paget cells，起初為 in situ carcinoma，之後可能進展。p.1936
• Epidermotropic theory 由「幾乎所有 MPD 都有 underlying breast carcinoma」支持；transformation theory 由少數沒有 underlying ductal carcinoma 的病例支持；目前文獻傾向 epidermotropic theory。p.1936

EMPD

• Primary EMPD（占多數，無 underlying malignancy）：惡性細胞被認為來自 apocrine glands 的 intraepidermal 部分，或 epidermis 中的 pluripotent cells；被認為（thought to）起初為 in situ carcinoma，可侵犯 dermis 後經 lymphatic spread 轉移。p.1936
• Secondary EMPD：約 20%–30% 來自 underlying adnexal carcinoma 或 internal malignancy，由 underlying tumor 的 epidermotropic spread 造成。常見相關內臟惡性腫瘤：colon、rectum、bladder、urethra、cervix、prostate。p.1936

McKee p.1541 補充：

• MPD 無 underlying breast carcinoma 的極少數病例，有人推測（postulated）可能來自 Toker cells（約 10% 組織學正常的 nipple epidermis 可見）。
• EMPD 發病機轉仍有爭議：多數是 intraepidermal adenocarcinoma，最可能來自 intraepidermal sweat duct；少數是 epidermotropic metastasis 或 sweat gland carcinoma 的擴散；通常 apocrine derivation。
• Perianal 病灶有 associated rectal adenocarcinoma 的比例可高達 one-third；與 internal carcinoma 合併的整體發生率約 15%；vulva Paget disease 合併 underlying vulval adenocarcinoma 為 4%。（與 Fitzpatrick 的 20%–30% 數字不同，兩本分別標示。）
• Eyelid Paget disease 與 Moll gland carcinoma 相關；external auditory meatus 與 ceruminous gland carcinoma 相關。
• 其他提出的來源：Toker cells（vulva 的 mammary-like glands）、adnexal stem cells（Paget cells 表現 CK15、CK19）；EMPD 曾有 PIK3CA mutations 與 mismatch repair genes germline mutations 的報告。

5. Diagnosis & Workup（診斷與檢查）

• MPD 與 EMPD 的診斷需要高度警覺，以 full-thickness punch、wedge 或 excisional biopsy 做病理確認；所有病人都需要完整 review of systems、全身皮膚檢查（含 lymph nodes 觸診）與 underlying malignancy 的徹底搜尋。p.1936

MPD

• 過去少數研究提出 nipple scrapings 的 cytology，但因 processing artifact 可能（potential）造成 false-positive 與 false-negative，未被廣泛接受。p.1936
• Bilateral mammography is required in all cases107-13，對任何可偵測到的 breast mass 做 biopsy。p.1936
• 各研究中，biopsy-proven MPD 約 35%–65% 的 mammography 有疑似 underlying breast carcinoma 的發現。p.1936
• 沒有 palpable breast mass 且 mammography 陰性的病人，invasive breast carcinoma 的可能性低（~5%），但 ductal carcinoma in situ 可能存在而 mammography 偵測不到；一項研究中 68% 這類病人有 DCIS。p.1936
• MRI 比 mammography 敏感，但仍有小的可能（small possibility）漏掉 underlying cancer（false negative）；因特異性不高，也可能 false positive 而導致不必要的檢查。p.1936–1937

EMPD

• 需要 punch 或 excisional biopsy 做病理確認；因發生率低，目前沒有標準化診斷流程，workup 針對 underlying GI 或 genitourinary neoplasm。p.1937
• Colonoscopy、cystoscopy，女性加做 pelvic examination、Papanicolaou test 與 colposcopy，皆應考慮作為 first-line studies114-46（評估 underlying malignancy）。後續影像依初始檢查結果、病人性別與受侵犯部位決定；其他影像視臨床需要：pelvic ultrasound、PET、chest radiography、MRI、mammography、intravenous pyelogram。p.1937
• 其他檢驗的臨床效用仍不清楚。兩篇報告中 serum CEA 明顯升高者死於 EMPD 的風險較高，CEA 的值與病程平行（paralleled disease course）105-05 114-46。p.1937
• 其他研究提示（suggest）PET-CT 可能對 invasive EMPD 評估 lymph node 與 metastases 有用，但即使是 PET-CT 也可能偵測不到 microscopic metastases114-46。p.1937

Table 114-2 列出 EMPD 的建議 workup（sigmoidoscopy、cystoscopy、Pap test、colposcopy、pelvic ultrasound、PET、chest radiography、MRI、mammogram、IVP、serum CEA、PET-CT），應依初始檢查結果、病人性別與受侵犯部位決定，p.1937。治療流程見 Figure 114-7，p.1940。

6. Histopathology & Immunohistochemistry（病理與免疫染色）

Histology（Fitzpatrick）

• EMPD 與 MPD 的 intraepidermal adenocarcinoma 組織學相似：epidermis 內有 groups、clusters 或 single cells，核增大且有 atypia、prominent nucleoli，細胞質豐富且界線清楚；無 intercellular bridges。p.1937
• 細胞可出現在 epidermis 各層，壓迫但保留 basal layer，沒有 junctional nest formation；可延伸到毛囊與汗腺導管的上皮。常見 acanthosis、hyperkeratosis、parakeratosis。p.1937
• 呈 pagetoid 外觀，可模仿其他 intraepidermal malignancies：melanoma、pagetoid SCC、mycosis fungoides、cutaneous adnexal carcinomas、Merkel cell carcinoma、Langerhans cell histiocytosis、epidermotropic cutaneous metastases。Paget cells 可有色素，不一定代表 melanocytic。p.1937
• Paget cells 含 intracellular mucopolysaccharides，EMPD 的 mucin 量比 MPD 多107-13；因此 PAS、mucicarmine、Alcian blue、colloidal iron 呈陽性，且 diastase resistant；可有局部缺乏 mucin 的 「skip areas」。p.1937

Immunohistochemistry（Table 114-3，p.1938）

Table 114-3，p.1938（1° = primary，2° = secondary）。

• Low-molecular-weight cytokeratin stains CK7 與 CAM 5.2 是 MPD 與 EMPD 的 sensitive markers111-50，染 Paget cells 但通常不與 epidermal 或 mucosal keratinocytes 反應，有助於與 pagetoid SCC 區分；並非完全特異，Toker cells 與 Merkel cells 也表現 CK7。p.1937–1938
• MPD 與 EMPD 的細胞也常染 CEA 與 EMA，但這些染色也不特異。p.1938
• HER2/neu 曾用於部分研究（select studies），在 MPD 比 EMPD 更常呈陽性。p.1938
• S100、Melan-A（MART-1）、HMB-45 可用來排除 melanoma，在 MPD 與 EMPD 通常為陰性。p.1938
• CK20 positivity 在 secondary EMPD（合併 underlying carcinoma）比 primary EMPD（CK7+/CK20−）更常見105-05 109-33 110-21 114-46 115-08。p.1938
• GCDFP-15 是 apocrine epithelium 的 marker，在 primary EMPD 較常陽性，在合併 malignancy 的 secondary EMPD 為陰性109-33 110-21 114-46 115-08。p.1938
• MUC1 在 MPD 與 EMPD 都陽性；MUC2 在 primary EMPD 通常陰性，但在合併 underlying colorectal adenocarcinoma 的 secondary EMPD 可能表現110-21 114-46 115-08。MUC5AC 在 invasive 與 metastatic EMPD 比 noninvasive EMPD 更常陽性。p.1938
• Androgen receptor 與 5α-reductase：一項研究中 5α-reductase level 升高在 invasive（81%）比 purely intraepidermal（45%）更常見；invasive 病例中男性 AR 與 5α-reductase 陽性比例顯著高於女性（70% vs 17%）。相關研究中 Ki-67 與 cyclin D1 在 invasive EMPD 較常表現，兩者同時表現時 invasive disease 的可能性比單一表現更高。p.1938

McKee 補充（McKee p.1541–1544）

• MPD 與 EMPD 組織學：epidermis 常有 acanthosis、hyperkeratosis、parakeratosis 或 ulceration；大細胞有豐富 clear 或有時（sometimes）eosinophilic cytoplasm 與 prominent vesicular nuclei；細胞單顆或成群，通常散布於 epidermis 全層；可侵犯 skin adnexae；偶見 glandular differentiation 與 signet ring cells。
• 罕見情況下（in rare cases）腫瘤細胞有明顯 cytological atypia（anaplastic variant），此時若不用 special stains 與 immunohistochemistry，與 Bowen disease 區分可能很困難。
• Anogenital Paget disease 常伴 epidermal hyperplasia（squamous hyperplasia、papillomatous hyperplasia、fibroepithelioma of Pinkus-like hyperplasia）；後者較常見於 perianal Paget disease。
• Diastase-PAS、mucicarmine、zirconyl hematoxylin 常（但非必然）陽性，代表 neutral mucopolysaccharides；Alcian blue（acid mucopolysaccharides）陽性遠較少見（much less often）。McKee 認為 immunohistochemistry 是比較可靠的確診方法。
• Paget cells 通常陽性：CK7、CAM 5.2、AE1/AE3、EMA；CEA 表現不一；GCDFP-15 被報告約 50% 病例陽性，典型為 primary EMPD 陽性、secondary 陰性110-21 115-08；GATA3 被報告為 sensitive marker。
• Secondary EMPD（尤其合併 colonic carcinoma）的腫瘤細胞通常 CK7 與 CK20 皆陽性；primary EMPD 的腫瘤細胞傾向 CK7 陽性、CK20 陰性114-46 115-08。CK20 並非完全特異。
• Pagetoid Bowen disease 與 actinic keratosis 也可 CK7 陽性。有人提出（suggested）p63 可用於區分：pagetoid Bowen disease 標記 p63，Paget disease 不標記111-50（Mammary Toker cells 也是 p63 陰性）。也有人提出 RANKL（而非 PD1）有助於區分：Paget cells 陽性、pagetoid Bowen 陰性。McKee p.1544
• MUC1 在 MPD 與 EMPD 的腫瘤細胞恆定陽性（正常 Toker cells 也表現）；MUC5AC 在 primary EMPD 常陽性、在 secondary 較少，invasive 時表現下降或消失；MUC2 在 primary EMPD 通常不表現，但可能表現於合併 rectal adenocarcinoma 的病例110-21 114-46 115-08。McKee p.1543
• S100、HMB-45、SOX10、MART-1 通常陰性；多數病例 PR 陰性、ER 低表現；AR、Her-2/neu、COX-2 常表現，但一項研究發現 Her-2/neu 在 vulva EMPD 不是一致表現。Uroplakin III 在 urothelial carcinoma 相關的 secondary EMPD 陽性；PSA 見於合併 prostatic adenocarcinoma 的病例。
• CD23 在所有已發表的 MPD 與 EMPD 病例皆陽性，在 melanoma in situ、pagetoid Bowen disease、sebaceous carcinoma 為陰性。Claudins 3 與 4 持續標記 nipple Paget disease。
• Nuclear p53 overexpression 與 vulva 病例的 stromal invasion 相關；Ki-67 與 cyclin D1 合併高表現與 invasive EMPD 強烈相關（strongly associated）；一項研究中 D2-40 顯示的 lymphatic invasion 是 nodal metastasis 的 strong predictor。

7. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 114-1，p.1936。

• 病理上 pagetoid 細胞可模仿 melanoma、pagetoid SCC、mycosis fungoides、adnexal carcinomas、Merkel cell carcinoma、Langerhans cell histiocytosis 等。p.1937
• McKee：診斷通常不難，偶爾與 superficial spreading melanoma（尤其 pigmented 病例）或 carcinoma in situ（actinic keratosis、Bowen disease，尤其 pagetoid 型）混淆；Bowen disease 中腫瘤細胞通常 CAM 5.2、GCDFP-15、c-erbB-2 陰性。McKee p.1543–1544

8. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

MPD

• 預後取決於是否有 clinically palpable breast mass 與 nodal metastases。有 palpable mass 者傾向（tend to）病情較晚期、較可能為 invasive（而非 in situ）與 multifocal ductal carcinoma。p.1938

p.1938。

• 復發率在各研究間差異極大。一項研究發現約 one-third 的 underlying breast carcinoma 位於 areolar margin 外 >2 cm，只做有限切除而非 mastectomy 時，相當數量的 underlying carcinoma 可能治療不足。p.1939

EMPD

• Primary EMPD 經適當治療預後極佳，多項研究中 5-year overall survival 72%–91%。p.1939
• 似乎預後較差的危險因子：lymphovascular invasion 與 tumor invasion depth 增加；一項研究提出 dermal invasion >1 mm 預後較差109-33。p.1939
• Lymph node metastases 明顯降低 overall survival，預後非常差：5-year survival 在病例系列中為 0 至約 20%109-33。p.1939
• 兩項研究發現 serum CEA 升高的病人較可能預後較差；其中一項研究中，所有 CEA 升高的病人都有 metastatic disease，但並非所有 metastatic disease 病人的 CEA 都升高105-05 109-33 114-46。目前測 serum CEA 的用處不明；但對有 metastatic disease 病史且 CEA 升高的病人，追蹤 CEA 的變化趨勢（trending）可能有助於 surveillance。p.1939
• EMPD 常為 multifocal，因此定期 surveillance 以早期發現 local recurrence 至關重要（critical）。p.1939
• Secondary EMPD（underlying adnexal carcinoma 或 visceral malignancy）的預後一般比 primary EMPD 差，且取決於 underlying cancer 的預後109-33 114-46。p.1939

McKee p.1540–1541 補充：

• MPD 的預後取決於 underlying breast carcinoma 的大小與特性；有 MPD 但 breast mass 摸不到者預後較好。McKee p.1539
• EMPD 預後差與以下相關（associated with）：invasive disease、underlying dermal adenocarcinoma、合併 internal carcinoma、lymphovascular invasion、lymph node metastasis；invasive EMPD 病人有較高風險發生 non-synchronous secondary malignancies（主要是 colon、rectum、anus），initial site 通常預測 secondary malignancies 的部位。
• Local recurrence 常見：vulva 34%–40%（合併 underlying adenocarcinoma 時達 50%）；perianal 37%；penoscrotal 22%。
• CXCR4 和／或 CXCR7 高表現與 regional lymph node metastasis、lymphovascular invasion、較短的 progression-free survival 相關。

9. Management of MPD（乳房 Paget 的處理）

• 傳統標準治療是 mastectomy；新證據提示（suggests）部分選擇性病例可用 breast-conserving therapy（BCT）+ radiotherapy，結果極佳（excellent results）、復發率低107-13。但因為缺乏 mastectomy vs BCT + radiotherapy 的直接比較研究，沒有標準化的、有證據的治療建議。p.1939
• 有 clinically palpable breast mass：多數研究建議 mastectomy 或 BCT（切除 nipple 與 areola，加上 breast mass 的 wide local excision）後做 whole-breast radiotherapy。p.1939
• Underlying invasive ductal carcinoma 且沒有 clinically palpable pathologic nodes：通常建議切除時做 SLNB；若有 clinically pathologic lymph nodes，手術前應做 lymph node biopsy，確認轉移則考慮 axillary lymph node dissection；若 lymph node biopsy 陰性，則於 wide local excision 時考慮 SLNB。p.1939–1940
• 沒有 palpable mass 且 mammography 陰性：多數研究建議 mastectomy 或 BCT + whole-breast radiotherapy；這類病人多為 DCIS，許多研究不常規建議 SLNB，但一項研究發現約 20% 無 breast mass 的病人有 axillary lymph node metastases，建議即使是 DCIS 也考慮 SLNB。另一項針對找不到 underlying breast carcinoma 的 MPD 研究發現 11% 有 axilla 轉移，建議所有病人做 SLNB。p.1940
• 所有 MPD 診斷都需要有乳癌專長的 surgical oncologist 處理。p.1940
• 輔助治療（Figure 114-6）：radiotherapy、chemotherapy、hormonal therapy。p.1939

10. Management of EMPD（乳房外 Paget 的處理）

Surgery（手術）

• 手術通常視為 EMPD 的標準治療；其他治療用於 poor surgical candidates 與 adjuvant therapy。p.1940
• 即使用 wide excision margins，local recurrence 仍常見，報告的比率約 30%–60%105-05；invasive disease 的復發率高於 in situ disease（一項研究為 67% 與 35%）。p.1940
• 高復發率很可能（likely）與 EMPD 的特性有關：clinical margins ill-defined、multifocal、臨床上正常的鄰近皮膚也被侵犯。更廣泛的手術復發率較低，但也可能技術較困難且毀容。p.1940–1941
• 一項 primary vulvar EMPD 研究：radical vulvectomy、radical hemivulvectomy、wide local excision 的復發率分別為 15%、20%、43%。p.1941
• 輔助技術：intraoperative frozen-section analysis 在部分研究中降低復發，其他研究則否；術前 multiple scouting biopsies 被報告有助於界定範圍與規劃手術；Mohs micrographic surgery 中使用 intraoperative CK7 immunostaining 也被報告有助於界定 tumor margins。p.1941

Mohs micrographic surgery

• 因局部復發率高、radical 與重複手術的 morbidity 大，Mohs micrographic surgery 被用來提高治癒率並保留重要的 genitourinary 解剖結構。p.1941
• Mohs 的復發率在近年研究中，primary EMPD 為 16%–28%，recurrent EMPD 為 50%105-05 107-13。p.1941
• 同一研究：97% 以 Mohs 治療的病例需要距 clinical margin 5 cm 才能清除腫瘤；2 cm 的 surgical margins 只能清除 59% 病例，與 wide local excision 約 40% 的復發率一致；提示 frozen horizontal sectioning 繪製完整 peripheral 與 deep margin 的潛在好處。p.1941
• McKee p.1540：wide local excision 可降低局部復發風險，但復發率仍高，約 33%–60%；Mohs micrographic surgery 的局部復發風險為 12.2%。

Sentinel lymph node biopsy（SLNB）

• SLNB 已用於 EMPD，但報告病人數少，且多數 EMPD 為 in situ disease；SLNB 可能有助於轉移風險增加（例如 invasive disease 或 elevated serum CEA levels）病人的預後判斷與處理110-21 115-08。p.1941
• 一項研究（in situ、microinvasive 到 papillary dermis、deeply invasive 到 reticular dermis 或更深）：sentinel lymph node metastasis 的總發生率 16.9%；依侵犯深度：intraepidermal 0%、microinvasive 4.1%、deeply invasive 42.8%。p.1941
• 有些作者主張對所有 high-risk EMPD 使用 SLNB 和／或 regional lymph node dissection，即使 PET-CT 陰性，因為 micrometastases 無法被這種影像偵測。p.1941
• McKee p.1541：SLNB 只在少數研究中評估，多數分析的病例數有限、追蹤短；一項 151 位病人的最大回溯研究中，sentinel lymph node positivity 與 lymphovascular invasion、dermal invasion 相關，但存活不受 SLN 狀態影響；另一項 45 位 microinvasive 或更深的病人研究，SLN 陽性率 microinvasion 4.1%、reticular dermal invasion 42.8%，SLN 陽性者 5-year survival 為 24%，且 SLN status 是 invasive disease 存活的重要預測因子。

Radiotherapy（放射治療）

• 可用於 poor surgical candidates，或擔心大範圍手術損害 genitourinary function 的病人115-08。p.1941
• 早期研究顯示作為主要治療成效不佳，後續 case series 報告可接受的結果，復發率 <35%；但樣本數只有數位病人，難以類推。一項研究中 7 位 intraepidermal disease 病人無復發，2 位 invasive disease 病人中 1 位復發。p.1941
• Radiotherapy 對手術後 local recurrence，或高復發風險病人的 adjuvant therapy 有益。目前沒有 surgery vs radiotherapy 的 randomized controlled study。p.1941

Other modalities（其他治療）

p.1941。外用藥物與 PDT 的理想用法與頻率未知，需要更大族群與長期追蹤。