Ch.120 Cutaneous Pseudolymphoma 皮膚假性淋巴瘤

1. Definition & Classification（定義與分類）

Cutaneous pseudolymphoma（PSL）：一群在臨床和／或組織學上模擬 cutaneous lymphoma 的良性 lymphoproliferative processes；臨床、病理、免疫表現型各異，病因也不同。p.2108

• Causative factors：spirochetes（Borrelia burgdorferi sp.、Treponema pallidum）、viruses（e.g. parapoxviruses）、infestations（e.g. scabies）、insect bites、疫苗或 hyposensitization 抗原注射、foreign bodies（tattoos、metals）、drugs；找不到原因者稱 idiopathic PSL。p.2108
• 同義詞：pathologist 常用 atypical lymphoid proliferation。p.2108
• 浸潤細胞組成主要由宿主的 genetic 與 immunologic factors 決定，而非致病原本身；同一致病原常可誘發 B-cell PSL 也可誘發 T-cell PSL。p.2108

Table 120-1，p.2109。

Table 120-2，p.2109；內文 p.2108：M. Kaposi 於 1891 年首次提出 PSL（pseudomalignancy）概念；Lever 於 1967 年提出 pseudolymphoma of Spiegler and Fendt；T-cell PSL 中 actinic reticuloid 於 1969 年首次描述（以上三項不在 Table 120-2 內）。

2. Diagnostic Approach & Course（診斷步驟與病程）

• 臨床表現從 solitary nodule、clustered 或 disseminated papules 到 erythroderma；histologic analysis 是診斷關鍵：infiltrate pattern（nodular vs epidermotropic）、細胞大小（多為 small cells，偶有 medium 與 large cells）、immunophenotype（T vs B、CD4 vs CD8、CD30）。p.2108
• Clonality 與感染原（尤其 B. burgdorferi）的分子檢測是輔助工具。偵測到 clonal T-cell 或 B-cell population 本身並不代表 malignant lymphoma，部分 PSL 病例曾報告帶有 clonal T 或 B cells；必須做 clinicopathologic correlation。p.2109
• Workup：病史（arthropods、allergens、drugs 暴露）、理學檢查含 lymph node 觸診、周邊血（lymphocytosis、eosinophilia、B. burgdorferi、syphilis、HIV serology）。p.2109
• PSL 沒有 extracutaneous spread 的潛力，通常不需 staging；若臨床不尋常、多發 nodules、light chain monotypic、T/B clonality 或其他不一致的發現，應考慮 CT 或 PET-CT 排除 lymphoma。p.2109
• Course：變化很大；切片後可能消退，但部分病灶可能持續數月甚至數年；藥物或 allergen 引起者再暴露後可復發。Progression 有報告，但 very rare event, if it exists at all；是否其實一開始就是 lymphoma 仍不清楚。p.2109

3. Nodular PSL：Overview & Treatment（結節型總論與治療）

• 以單一或多發 nodule 表現，臨床與病理都模擬 T-cell／B-cell lymphoma，是 PSL 最常見的形式之一；依主要細胞分為 B-cell、T-cell、mixed PSL（此分類相當人為：B-cell PSL 一定含 T cells，反之亦然）。p.2109
• 避免再暴露於誘發因子（vaccines、allergen injection、drugs、Hirudo medicinalis、acupuncture、tattoo）是預防持續與復發最重要的一步。p.2110
• Solitary lesions：complete surgical excision、topical 或 intralesional corticosteroids、cryotherapy、laser；無效時可考慮 radiation therapy。p.2110
• Multiple lesions（尤其 idiopathic multifocal PSL）：systemic corticosteroids、intralesional interferon-α 或 hydroxychloroquine 可能為治療選擇。p.2110
• Hydroxychloroquine 抑制 plasmacytoid dendritic cells；多數 B-cell PSL 中這些細胞成群位於 T cells 與 plasma cells 旁，可能是誘發與維持 PSL 的驅動力。p.2110

Table 120-3，p.2110。

4. Cutaneous B-Cell Pseudolymphoma（B 細胞假性淋巴瘤）

常又稱 lymphocytoma cutis 或 cutaneous lymphoid hyperplasia。p.2110

Clinical features（臨床）

• 最常為 nodule 或 plaque；好發 face（尤其 nose、cheeks）、upper trunk、arms。p.2110
• 內文：male-to-female ratio 2:1；約 67% 病人 <40 歲，children 與 adolescents <10%。p.2110
• 最常見為 localized form：solitary nodule，最大可達 4 cm；one-third 病人出現 multiple nodules 或 miliarial form（只有數 mm 的 papules）。p.2110

Histology & Immunophenotype（病理與免疫表現型）

• Dense nodular infiltrate，主要在 reticular dermis，偶延伸到 superficial subcutis；主要為 small lymphocytes，加上 reactive germinal centers with tingible body macrophages；淋巴球無 nuclear atypia。p.2110
• Plasma cells 通常散布、不形成聚集；部分病例可見 eosinophils 與 granulomatous component；T cells 通常 <30%。p.2110
• IHC：多數為 CD19+、CD20+、CD79a+ B cells；reactive follicles bcl-6+／bcl-2−，interfollicular small B cells bcl-2+／bcl-6−；CD21+ follicular dendritic cell networks 界線清楚、排列規則。p.2110
• Plasma cells 的 κ、λ light chains 為 polytypic；PCR 或 Southern blot 無 IgH monoclonal rearrangement。p.2110
• McKee：B-cutaneous lymphoid hyperplasia（B-CLH）幾乎都有 lymphoid follicles；reactive germinal centers 增生率高、常呈 zonation，在其他部位常見的 compressed mantle 在 B-CLH 常缺如，尤其 Borrelia 相關病例。McKee p.1483
• McKee：germinal center B cells 表現 CD10 與 bcl-6、不表現 bcl-2；follicles 可用 CD21、CD23、CD35 標示 FDC networks；light chain 為 polytypic。McKee p.1484

Differential diagnosis（鑑別診斷）

Table 120-4，p.2111。B-cell PSL 的性別比：內文 p.2110 寫 2:1，Table 120-4 寫 3:1；McKee 則寫 idiopathic B-cell pseudolymphoma 以女性為多（3:1），McKee p.1482。

• PCMZL：結構與 B-cell PSL 很像；plasma cells 通常較明顯、呈片狀，尤其在浸潤周邊；最重要的病理發現是 light chain monotypic，比例至少 5:1、最高到 10:1。p.2110
• Eosinophils 的有無與數量不能用來區分 B-cell PSL 與 PCMZL。p.2110
• Clonal B cells 可作為 PCMZL 的輔助線索，但只見於 50% to 70% 的 PCMZL（內文；Table 120-4 列 70% to 80%）。p.2110
• PCFCL：centrocyte-like cells 排成大型 neoplastic follicles；tingible body macrophages 只見於少數；neoplastic follicles 增生率低；CD21+ FDC networks 不規則、斷裂；多數可測到 clonal B cells。p.2110–2111
• 絕大多數 PCFCL 的腫瘤細胞不表現 bcl-2，所以 bcl-2 對區分 PCFCL 與 B-cell PSL 沒有診斷價值；若 centrocyte-like 細胞 bcl-2+，要考慮 nodal follicle center lymphoma 的 secondary skin infiltration（多數有 t(14;18)）。p.2111
• 其他 DDx：B-CLL 或 small cell lymphocytic lymphoma 的皮膚浸潤；small cell lymphocytic lymphoma 的皮膚浸潤通常沒有 reactive germinal centers。p.2111
• B-cell PSL 約 10% to 20% 有 clonal B-cell population，故 clonality 檢測價值有限；浸潤稀疏時要排除 pseudoclonality。p.2111

Etiology（病因）

B. burgdorferi sp. infection、insect bites、vaccine 或 hyposensitization antigen 注射、acupuncture、tattoos、piercing rings 與 earrings 的 metals、drugs。p.2111 McKee：多數病例原因不明。McKee p.1482

5. Borrelia-Associated B-Cell PSL（伯氏疏螺旋體相關 B 細胞假性淋巴瘤）

• 由 B. burgdorferi 引起者，lymphocytoma cutis 與 lymphadenosis cutis benigna 為同義詞。p.2111
• 約 1% 臨床明顯的 B. burgdorferi sp. infection 表現為 B-cell PSL；McKee 寫在有 serological 和／或 clinical 感染證據的病人中盛行率只有 0.6–1.3%。p.2111McKee p.1483
• 部分（非全部）研究有 female preponderance（原文括號寫 male-to-female ratio 2:1）；whites 比 African Americans 多報告；典型影響 children 與 early adulthood，但各年齡層都可能發生，多數 <40 歲。p.2111
• Clinical：通常是 solitary red to violaceous dome-shaped nodule；約 10% to 15% 可見 multifocal 病灶。好發 face、scalp，尤其 earlobes、nipples、scrotum；可有 regional lymphadenopathy。p.2112
• Histology：germinal centers 傾向較大且融合、mantle zone 小，部分缺乏 polarization → 像 PCFCL 的 neoplastic follicles；plasma cells 幾乎都有，尤其位於浸潤周邊。p.2112
• 罕見的 large cell lymphocytoma：以 centroblast／immunoblast 樣 blasts 為主，容易被誤診為 diffuse large B-cell lymphoma。p.2112
• 絕大多數為 polyclonal IgH，但偵測到 monoclonal B cells 並不排除此診斷。p.2112
• Serology：抗體型態不一，可能 IgG 與 IgM 都可測得並上升，或只有一類；serology 陰性不能排除。組織 PCR 偵測 B. burgdorferi DNA 的 sensitivity 約 70%。p.2112
• 診斷依 histology、臨床情境（tick bite 病史、好發部位）、serology 和／或組織 PCR。p.2112
• Treatment：antibiotics 為 first-line，並可預防 arthritis、carditis 等其他 Borrelia 併發症。p.2112

6. Cutaneous T-Cell, Mixed & CD30+ PSL（T 細胞、混合型與 CD30+ 假性淋巴瘤）

T-cell and mixed PSL

• Nodular T-cell PSL：dense dermal T-cell–rich nodular infiltrate，B cells 可達 30%；mixed PSL 的 T、B cells 數量相等。p.2113
• 兩性、各年齡、各族群都可發生；T-cell PSL 約 5% 由 drugs 引起，多數為 idiopathic。p.2113
• Clinical：通常為 solitary 或 multiple red to violaceous nodules，與 B-cell PSL 相似。p.2113
• Histology：多數病例為 dense nodular infiltrate 貫穿整個 dermis 到 superficial subcutis；多為 small lymphocytes，夾雜 eosinophils、histiocytes、plasma cells；germinal centers 罕見；可有 granuloma；可有淋巴球進入毛囊上皮，但通常沒有明顯 epidermotropism。p.2113
• IHC：多數病例中，多數 small lymphocytes 為 CD4+ CD30− T cells，可混有少數 CD30+ blasts；多數為 polyclonal，有 clonal T cells 者稱 clonal PSL，部分可能進展為 lymphoma。p.2113

Differential diagnosis（鑑別診斷）

• Cutaneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder（CD4+ SMT-LPD，WHO 2016）：通常 solitary、多在 head and neck、indolent；與 nodular T-cell PSL 無法以臨床、病理或 phenotype 確實區分，部分作者認為是同一過程。p.2113
• PD-1 原以為可鑑別，實際上沒有診斷價值。p.2114
• Tumor-stage MF：罕見以 small 到 medium-sized T cells 表現，其 nuclear atypia 比 CD4+ SMT-LPD 明顯；臨床上 tumor 前有 patches 與 plaques，T-cell PSL 多為沒有前驅 patch／plaque 的 solitary nodule。p.2114
• AITL 的皮膚浸潤：small CD4+ PD-1+ T cells 伴大量 B cells；靠 B symptoms、serology、nodal involvement、高增生率、部分與 EBV 相關來區分。p.2114
• Lupus erythematosus（尤其 tumidus）：hair follicle 介面 vacuolization 與 interstitial mucin。p.2114

Course：去除病因後可自行消退，也可持續數月到數年；未消退可用 excision、cryotherapy、laser、topical／intralesional steroids 或 interferon；除非刺激持續存在（e.g. drug），通常不復發。p.2114

CD30+ T-cell PSL

• T-cell PSL 的組織學亞型，有 medium-sized 到 large atypical CD30+ T cells。p.2114
• 情境：lymphomatoid drug eruptions、nodular scabies、arthropod bite reactions、viral infections（尤其 parapoxvirus：Orf、milker nodule；molluscum contagiosum、herpes virus）；非感染性：drug eruptions、hidradenitis、corals 造成的傷害。p.2114
• CD30+ blast-like cells 通常單個散布於以 small T cells 為主的浸潤中；多數沒有 clonal T cells。p.2114
• DDx：lymphomatoid papulosis（尤其 Type A）與 cutaneous ALCL。CD30+ PSL 的 CD30+ 細胞通常不成群；大量 B cells 與 plasma cells 支持反應性過程；CD30+ 細胞的 5hmC 表現保留（LyP 則否），可作為輔助 marker。治療針對病因。p.2114

Pseudolymphomatous folliculitis（假性淋巴瘤性毛囊炎）

• 1988 年 Kibbi 等首次描述；臉部 solitary nodule，<1.5 cm，與 CD4+ SMT-LPD 臨床相似或相同；也有 miliarial B-cell 型。p.2114–2115
• 半數具 nodular B-cell PSL 特徵、半數具 T-cell PSL 特徵；浸潤圍繞毛囊、可有 Grenz zone、淋巴球進入毛囊（毛囊上皮常增寬）；半數有 atypical lymphocytes、半數有 histiocyte 聚集；所有病例都有大量 CD1a+、S-100+ dendritic cells；病程與治療和其他 nodular PSL 及 CD4+ SMT-LPD 相似。p.2115
• McKee：head and neck 的 solitary nodule，最大 3 cm；兩性相同，多在 fourth or fifth decade；一歐洲大型研究約 50% 有 clonal TCR rearrangement，clonal 與非 clonal 病例臨床病理無差異。McKee p.1457

7. Other Forms of Nodular PSL（其他結節型：依病因）

單憑臨床無法分辨 T-cell、B-cell 或 mixed PSL；但臨床情境可能提供病因的重要資訊，尤其是 tattoo、metals（piercing、earrings）、leeches 與 acupuncture 引起者。p.2115

Persistent nodular arthropod bite reactions & nodular scabies

• 長期、癢的 papules 與 nodules，好發 elbows、trunk、genitalia、axillary 與 inguinal folds；病灶傾向 red-brown，可有抓痕；表皮罕見 mites 或 scybala；被認為由 delayed-type hypersensitivity 觸發。p.2115
• Histology：表皮常呈 pruriginous reaction（acanthosis、hyperparakeratosis）；wedge-shaped dermal infiltrate，夾雜 eosinophils（多時可見 flame figures）；中央 hypereosinophilic collagen bundles；血管 plump endothelia；多以 T cells 為主，罕見 B-cell–rich 型；可混有 CD30+ 細胞，需與 LyP 區分；無 clonal T-cell rearrangement。p.2115–2116
• DDx：B-CLL 等 leukemia 病人的 exaggerated bite reactions（可考慮血液檢查）；LyP（Type A）、Hodgkin lymphoma、nodular secondary syphilis。p.2116
• 可持續數月；antiscabietic treatment 無效；未自行消退或 topical steroids 無效時，可考慮 excision、intralesional corticosteroids 或 topical immunomodulators。p.2116

Leeches（Hirudo medicinalis）therapy

病灶分布對應 leech 使用部位（常在 lower back，或外傷／手術後 hematoma 治療處）；有 diffuse form；T-cell 與 B-cell 為主的型都有；推測是水蛭體內細菌在吸血時傳入。p.2116

Nodular PSL caused by drugs

• Anticonvulsants 等可誘發 nodular PSL（圖例為 phenytoin）；solitary 或 multiple nodules。p.2116
• T-cell 型淋巴球可有輕微 atypia、增生率低（約 10%）、以 CD4 為主並混有 CD30+；未觀察到 pan-T-cell markers 喪失；多數無 monoclonal TCRγ 或 IgH rearrangement。p.2116
• 用藥到發病的 latency 可很長（數月到數年）。p.2116
• DDx 依 phenotype：B-cell 型要與 cutaneous marginal zone lymphoma、follicle center lymphoma 區分；CD4+ T-cell–rich 型要與 cutaneous CD4+ SMT-LPD、MF、Sézary syndrome 區分。p.2116
• 停藥是第一步；自行消退延遲時可考慮 surgical excision 或 intralesional corticosteroids；停藥後仍可能持續數月；再暴露可能復發。p.2116

Drug and vaccine injection sites

疫苗或 hyposensitization allergen 注射後可出現 solitary 或 multiple PSL，典型位於注射處 subcutaneous tissue：B-cell–rich、有 reactive germinal centers，中央聚集 histiocytes，細胞質呈 granular gray-blue，似乎代表 aluminium hydroxide–bound vaccines。p.2116–2117 McKee：aluminum granuloma 中有含藍色顆粒物質的 histiocytes，沒有 epithelioid endothelial cells。McKee p.1842

Tattoos or metals（刺青與金屬）

• 刺青與 earrings／piercings 金屬引起的 PSL 特徵相似。p.2117
• 刺青的淋巴球浸潤多數發生並侷限在 red tattoo dye 區域；red tattoo 最常用的染料是 cinnabar（mercuric sulfide）105-11 108-12；blue 或 green 刺青（使用 cobalt 與 chrome salts）也有 PSL 報告。p.2117
• 被視為 delayed-type hypersensitivity reaction；臨床多為 papules、nodules 或 plaque-like infiltrates，限於刺青的一個區塊，通常無症狀；latency 從數月到數年。p.2117
• Histology：lichenoid component（band-like superficial infiltrate、interface changes、exocytosis）加上 mid／deep dermis 的淋巴球浸潤伴 eosinophils，形成 pseudolymphomatous 外觀108-12；淋巴球小、無明顯 atypia。p.2117
• Patch test（mercury 或其他染料成分）可能顯示 delayed type hypersensitivity，但也可能陰性。p.2117
• 治療困難：intralesional corticosteroids、laser therapy，小的 papulonodular lesion 可 excision。p.2117
• McKee：tattoo PSL 以 B-cell 型較常見，也可為 T-cell 型；最常見誘因是 red pigment，blue、green、black 也有報告；可見 tattoo pigment 位於細胞外與 macrophages 內105-11，罕見 lichenoid infiltrate。McKee p.657、p.659
• McKee：red tattoo 使用的 mercuric sulfide（cinnabar）可引起 lichenoid 與 granulomatous reactions105-11 108-12，也有對 mercury 的 pseudolymphomatous reactions；mercury 顆粒位於 macrophages 內與細胞外，分布在 superficial vasculature 周圍並與 connective tissue elements 相伴105-11。McKee p.664
• McKee：tattoo 處偶可見 foreign body 與 sarcoidal responses。McKee p.338

Infections simulating lymphoma

• Cutaneous leishmaniasis：nodular infiltrate（lymphocytes、plasma cells、histiocytes），臨床偶像 B-cell PSL；靠無 atypia 及以特殊染色、IHC 或分子方法找到 parasite 區分。p.2118
• Herpes incognito：HSV、VZV 感染偶見沒有典型上皮變化的淋巴球浸潤，可有輕度 atypia 與 enlarged CD30+ lymphocytes；以 IHC 偵測病毒抗原或 PCR 偵測 viral DNA 確認。p.2118
• Parapoxvirus：可誘發細胞形態變化並使浸潤 T cells 表現 CD30，需與 ALCL 區分；線索是 inclusion bodies、未失去 T-cell markers、無 monoclonal TCRγ；但診斷要靠 IHC、electron microscopy 或 PCR 偵測病毒。p.2118

8. Pseudo-MF：Histologic Simulators of Mycosis Fungoides（組織學上模擬 MF 者）

• 共同點：dermal band-like 或 perivascular 浸潤，多為 small lymphocytes，進入表皮（exocytosis），可有輕微 atypia；CD4+ 或 CD8+ 為主，部分 CD30 表現；多數為 polyclonal。p.2118
• PLEVA 等病可有相當比例 clonal T cells，但不代表惡性或進展風險。p.2118
• 支持 CTCL 的發現：profound nuclear atypia、medium-sized 到 large cells 為主、loss of pan T-cell markers、monoclonal TCR rearrangement。p.2118
• CD8+ 為主時的 DDx：CD8+ MF、Sézary syndrome、cutaneous CD8+ aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma、LyP（Types D and E）。p.2118
• 治療：避免致病因子；topical corticosteroids 或 immunomodulators、UV light；嚴重者可能需要 systemic steroids 或 cyclosporine 等 immunosuppressive drugs。p.2118

Lymphomatoid contact dermatitis（LCD）

• 組織學像 MF 的 chronic contact dermatitis；culprits：nickel sulfate、gold、zinc、paraphenylenediamine、textile dye 等；多為成人，兩性都有。p.2118
• Clinical：eczematous erythematous、scaly papules、patches、plaques，罕見 erythroderma；會癢。p.2118
• Histology：superficial band-like infiltrate、程度不一的 exocytosis，表皮可有 spongiosis 或 spongiotic vesicles；可見表皮內 Langerhans cells 聚集（pseudo-Pautrier collections）；混有 eosinophils；CD4:CD8 比例不顯著異常，可混有 CD30+ 活化淋巴球。p.2118–2119
• 與 MF 區分：spongiosis、無明顯 atypia、CD4:CD8 比例不突出、未失去 T-cell markers。LCD 也曾報告有 monoclonal T cells，不代表 lymphoma。p.2119
• Patch test 證明致敏是診斷 LCD 的必要條件（essential diagnostic criterion）。p.2119
• 病程慢性，尤其無法避開 allergen 時；治療同 contact dermatitis：避開 allergen、主要用 topical corticosteroids 或 immunomodulators；UV 或 systemic immunosuppression 也可能有效。p.2119

Lymphomatoid drug reaction

• 除了結節型，藥物相關 PSL 常表現為 maculopapular 或 papular eruptions。p.2119
• Histology：upper dermis band-like infiltrate、exocytosis，可有 vacuolar alteration 與 apoptotic keratinocytes；淋巴球可有不規則核輪廓（atypia）；eosinophils 常見但也可沒有；CD4+ 或 CD8+ 為主，混有 CD30+；未觀察到 pan T-cell markers 喪失。p.2119
• 支持 MF／Sézary：淋巴球沿 junctional zone 排列（lining up）、atypia、loss of pan T-cell markers、monoclonal TCRγ；Sézary syndrome 多數淋巴球表現 PD-1 與 TOX，inflammatory erythrodermas 則否。p.2119
• CD8+ 且有 exocytosis 者需與 CD8+ MF、CD8+ LyP（Type D 或 E）、PLEVA 區分；drug-related CD30+ PSL 模擬 LyP（Type A 或 B）。p.2119
• 偶爾淋巴球有明顯 nuclear atypia，單靠組織學很難甚至無法與 lymphoma 區分；drug-related PSL 必須靠 clinicopathologic correlation 與病史確診。p.2119
• 停藥為必要步驟；可持續數月，再暴露可能復發；可用 systemic、intralesional 或 topical steroids。p.2119
• McKee：相關藥物包括 antihypertensives、antidepressants、tranquilizers、beta blockers、calcium channel blockers、diuretics、NSAIDs、antibiotics、tyrosine kinase inhibitors、ciclosporine；B-cell lymphomatoid contact reaction 可見於 gold 與 nickel earrings。McKee p.657

Actinic reticuloid（光化性網狀細胞增生症）

• Chronic multifactorial dermatitis，對廣波段光線嚴重光敏感，組織學模擬 epidermotropic CTCL。p.2119
• Clinical：多為 middle-aged 與 older men；光照部位（尤其 face、neck）持續性紅色 lichenoid papules 與 plaques；部分病人臉部浸潤呈 facies leonina-like；可進展為 erythroderma；隨時間通常出現 lichenification 與 erosions；伴劇烈搔癢。p.2119–2120
• Histology：psoriasiform hyperplasia、輕度 spongiosis、compact orthokeratosis 伴 focal parakeratosis；upper dermis perivascular 與 interstitial 浸潤（small lymphocytes、eosinophils、plasma cells）；papillary dermis 有垂直排列的粗膠原束；可有 multinucleated fibroblasts；淋巴球可有輕度 atypical nuclei 並進入表皮（exocytosis）；IHC 以 CD8+ T cells 為主。p.2120
• Diagnosis：光照部位持續性 infiltrated plaques 與 papules、對廣波段光線光敏感、組織以 CD8+ 輕度 atypical 淋巴球為主伴不等程度 exocytosis，以及周邊血有循環 CD8+ 淋巴球。p.2120
• 周邊血 CD8+ T cells 增加（reversed CD4-to-CD8 ratio）具特徵性，尤其 erythrodermic 病人；循環 atypical lymphocytes 核有凹陷；phototesting 與 photo patch tests 顯示對一種或多種 allergens 致敏。p.2120
• DDx：CD8+ MF 的 epidermotropism 與 atypia 較明顯，且通常在 UV-protected 部位；Sézary syndrome 為 skin 與 blood 的 clonal CD4+ atypical lymphocytes，伴 lymphadenopathy、alopecia、palmoplantar hyperkeratosis。p.2120
• Treatment：長期慢性；防曬、topical steroids、topical immunomodulators（效果不一）；systemic 藥物中 cyclosporine 可能有效；UV-B photohardening 誘導 photo tolerance，曾有一個系列報告反應良好。p.2120
• McKee（chronic actinic dermatitis，CAD）：主要見於 middle aged 或 elderly males；對 UVB、UVA 與部分 visible light 敏感；erythrodermic 病人常有 reversed helper/suppressor ratio。McKee p.1458
• McKee：早期病灶 CD4+ 較多，隨嚴重度增加 CD8+ 通常占優勢；最大系列 231 位 CAD 病人都沒有合併 lymphoma。McKee p.1459

CD8+ T-cell PSL in immunodeficiency

• 主要見於 HIV；報告 fewer than 50 例；發生在 advanced HIV、CD4+ 很低時；disseminated、常會癢的 papules 或 diffuse mildly pruritic papular eruption，也有 palmoplantar hyperkeratosis 與 erythroderma。p.2120–2121
• CD8+ 淋巴球浸潤並進入表皮，可有輕微 atypia，polyclonal。p.2121
• 本身多為 indolent，但被視為整體預後不良的徵象（主要由 CD4+ 嚴重低下決定）；多數接受 HAART 後緩解；中度免疫抑制者 methotrexate 有效；似乎不只限於 HIV，近期一位腎移植病人也有類似描述。p.2121

Borrelia-associated T-cell PSL

除 erythema migrans 外，Borrelia 皮膚感染最常是 B-cell 為主的浸潤；近年也有 T-cell–rich 浸潤：band-like 或 diffuse、focal epidermotropism、沿 junctional zone 排列、輕微 atypia；臨床可有像 MF 的 patches，或 erythema migrans、acrodermatitis chronica atrophicans；抗生素治療可緩解。p.2121

Papuloerythroderma Ofuji（大藤氏丘疹紅皮症）

• Rare pruritic erythrodermic dermatosis114-33，臨床可模擬 CTCL；曾報告與 drugs、Hodgkin lymphoma、visceral malignancies、immunodeficiency syndromes 有關；部分病人是 MF 的表現，部分伴隨 MF。p.2121
• 最初描述於日本病人；median age 70 歲；男性較女性常見114-33。p.2121
• Clinical：disseminated solid papules；融合的 brownish flat-topped papules，主要在四肢 flexor surfaces；axillae、inguinal regions、antecubital 與 popliteal fossae、腹部大皺摺不受侵犯（“deckchair” sign）114-33。p.2121
• Histology：eczematous（acanthosis、spongiosis、hyperparakeratosis），dermal lymphocytic infiltrate 夾雜 plasma cells、eosinophils、neutrophils；IHC 有大量 dendritic cells 與 mature T cells。p.2121
• 最常見的實驗室異常：eosinophilia 與 elevated serum IgE；應找 immunodeficiency，尤其 HIV。p.2121
• 與 Sézary syndrome 區分：Ofuji 沒有淋巴球 nuclear atypia，也沒有 circulating atypical lymphocytes。p.2121
• 若無潛在惡性腫瘤，預後良好；有效治療：PUVA、bath PUVA、UV-B 合併 topical steroids、etretinate、Re-PUVA、oral steroids、cyclosporine。p.2121
• ch40：好發 elderly males，病灶通常會癢114-33；許多病例在 eighth or ninth decades；約 20% 合併 hematologic 或 visceral malignancies。p.671–672（ch40）
• McKee：老年人（mean age 73 歲），明顯男性傾向（似乎在亞洲族群最明顯）；疾病會癢（pruritic）114-33；合併惡性腫瘤 22% to 54%；病理相當非特異，可呈 subacute spongiotic dermatitis，浸潤含 eosinophils。McKee p.216

Inflammatory disorders as CTCL simulators & clonal dermatitis

• 易被誤認為 epidermotropic CTCL：lichen planus、lichen sclerosus et atrophicans、pigmented purpuric dermatitis、pityriasis lichenoides；LE（尤其 tumid type）與 lupus panniculitis 要與 subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma 等區分。p.2121–2122
• 高敏感度方法可偵測只占浸潤細胞 1% 的 clonal T cells；clonal T cells 見於 lichen planus 6%、lichen sclerosus et atrophicans 13%；pityriasis lichenoides 最多可達 60%。p.2122
• 偵測到 clonal T-cell population 不足以診斷 CTCL；發炎性疾病的 T-cell clones 是暫時的、會隨時間改變，lymphoma 則同一 clone 持續存在。p.2122
• Clonal dermatitis：慢性非特異 dermatitis 帶 T-cell clones；約 25% 在 5 years 內進展為 overt CTCL，部分可能是 CTCL precursor。p.2122

Lymphocytic infiltration of the skin（Jessner-Kanof）& palpable arciforme migratory erythema（PAME）

• 有人視為 T-cell PSL，有人視為 lupus-like eruptions。p.2122
• PAME：infiltrated annular erythema 發展為大片移動性病灶，好發 trunk；dense perivascular 與 periadnexal 淋巴球浸潤，沒有 plasma cells、也沒有 LE 那樣的 interstitial mucin；T cells 為主、polyclonal。LIS 的組織很相似，phenotype 多為 CD8+。p.2122
• 作者視兩者為同一過程；可能對 topical steroids、oral antibiotics、UV-A1 有反應；有復發傾向。p.2122

9. Other Disorders with Lymphocyte-Rich Infiltrates（其他富含淋巴球的疾病）

Acral pseudolymphomatous angiokeratoma（APA／APACHE）

• 原描述於兒童（acral pseudolymphomatous angiokeratoma of childhood），後發現成人也會；有人認為是 persistent arthropod bite reaction，有人歸為帶明顯淋巴球浸潤的良性血管性病變（PSL 的一種），因此提出 papular pseudolymphoma 一詞。p.2122
• Clinical：unilateral 成群 red to violaceous angiomatous papules（1 to 5 mm），在 acral sites（hands、feet），可融合；可有指甲縱裂、onycholysis、nail deformities。p.2122–2123
• Histology：small lymphocytes、eosinophils、plasma cells、histiocytes（含 histiocytic giant cells）；thick-walled vessels lined by plump endothelia；polyclonal T 與 B cells。DDx：lymphomatoid drug eruptions、arthropod bite reaction。p.2123
• Benign；治療後沒有復發報告；未治療可消退、時好時壞或維持數月至數年；curettage、intralesional corticosteroids、封包 high-potency topical corticosteroids 可完全緩解。p.2123
• T-cell–rich angiomatoid polypoid PSL（TRAPP）：組織類似但臨床為 solitary polypoid erythematous papule，與 APACHE 的關係未定。p.2123
• McKee：APACHE 為單側、無症狀、紅色 angiomatous papules／nodules，兩性相同，好發手足尤其手指；背景有許多 small、thin-walled vascular channels；與 angiolymphoid hyperplasia（epithelioid hemangioma）無關；成人罕見的類似病例（分布較廣）可能是 TRAPP。McKee p.1455
• McKee：TRAPP 為 solitary、<1 cm 的 polypoid angiomatous papule，好發 head 與 trunk，多為年輕成人、稍偏女性，臨床像 nonulcerated pyogenic granuloma；血管為 high endothelial venules 樣（plump 但非 epithelioid）。McKee p.1456–1457

Lymphoplasmacytic plaque（LPP）

• 原報告於兒童、好發 pretibial（isolated primary cutaneous plasmacytosis in children、pretibial LPP）；後來發現成人也會、可侵犯 trunk 與 arms；female preponderance。p.2123
• Clinical：長期存在的 plaque，或常呈線狀排列的紅褐色 papules 與 plaques。p.2123
• Histology：dense dermal lymphohistiocytic infiltrate，polyclonal plasma cells 最多占 25%；可見圍繞 sclerotic collagen bundles 的 histiocytic granulomas（pseudorosettes）、giant cells、血管增加。p.2123
• DDx：primary cutaneous plasmocytosis、lymphocytoma cutis、cutaneous marginal zone lymphoma、cutaneous plasmocytoma、infections（fungal、mycobacterial、treponemal）——一定要排除感染。p.2124
• LPP 與 APA 有重疊（女性為多、好發四肢尤其腿、polyclonal plasma cells），被推測屬同一光譜。病程可達數年；surgical excision 為 first-line（其他治療無效）。p.2124

Cutaneous plasmocytosis

• 罕見，報告於亞洲國家，尤其 Japan；多為成人；全身多發 brownish small plaques 與 nodules；dermal infiltrates 以 mature polyclonal plasma cells 為主。p.2124
• 部分有 systemic involvement：lymphadenopathy、hepatosplenomegaly、hypergammaglobulinemia、serum IL-6 上升、ESR 上升；治療：PUVA、steroids、chemotherapy。p.2124
• McKee（cutaneous and systemic plasmacytosis）：triad＝cutaneous lesions、superficial lymphadenopathy、polyclonal hypergammaglobulinemia；男性為多（約 2.8:1），median age 49 歲；plasma cells polyclonal、HHV8 陰性；無 monoclonal serum immunoglobulin。McKee p.1485

Cutaneous inflammatory pseudotumor

• 原指兩種現已分開的疾病：plasma cell granuloma 與 inflammatory myofibroblastic tumor；病因不明的良性過程；臨床為長期、硬的 dermal 或 subcutaneous nodules。p.2124
• Plasma cell granuloma：界線清楚的 nodular infiltrate，small lymphocytes、成片 plasma cells、histiocytes，可有 germinal centers。Inflammatory myofibroblastic tumor：明顯 spindle-cell myofibroblasts 表現 ALK，伴淋巴球與 plasma cells。手術切除可完全緩解。p.2124

Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia（ALHE）& Kimura disease（KD）

• ALHE：血管增生、內皮明顯，伴 T cells、B cells 與 eosinophils 的 dense infiltrate；1969 年 Wells 與 Whimster 首次描述；因 epithelioid endothelia 又稱 epithelioid hemangioma；多數作者認為是對組織損傷與 vascular shunts 的 hyperplastic process。p.2124
• 與 KD 的關係有爭議，多數專家視為不同疾病；KD 病灶傾向較大、較深，並有 peripheral blood eosinophilia 與 lymph node 腫大102-26 112-26。p.2124
• 本章：ALHE 與 KD 兩性皆可，無性別傾向；多在 third or fourth decade；arteriovenous shunts 可能是血管形成的基礎。p.2124
• ALHE clinical：angiomatous pink 到 red-brown papules 或 nodules，最常在 head and neck，尤其 face 與 ears，也見於四肢與 genital area；可無症狀，或伴 pruritus、pain、bleeding。p.2124
• Histology：postcapillary vessels 增生，內皮細胞圓或橢圓核、豐富 eosinophilic cytoplasm，呈 epithelioid 或 hobnail；浸潤含 small lymphocytes、reactive germinal centers、eosinophils。p.2125
• IHC：內皮 CD31、ERG 陽性，podoplanin/D2-40 陰性；淋巴球多為 T-cell lineage，B cells 可形成 lymphoid follicles。KD 以帶 germinal centers 的 lymphoid component 為主，勝過血管增生112-26。p.2125
• ALHE 與 KD 都曾偵測到 clonal T cells；ALHE 中這些病例多數病程延長、治療抵抗且會復發。p.2125
• DDx：pyogenic granuloma（lobular 血管增生伴混合浸潤）；AITL 也有血管增加與 T、B cells，但其 T cells atypical、增生活躍，表現 follicular helper T-cell markers（PD-1、ICOS、bcl-6、CD10、CXCL-13）。p.2125
• Course：ALHE 不會自行消退；復發常見，尤其手術切除後；治療：surgery、cryotherapy、laser ablation、methotrexate、interferon-α；若找到 arteriovenous shunt 應移除（e.g. embolization）。p.2125

ch40 p.667–668（ALHE／KD AT-A-GLANCE 與 Diagnosis）；Table 40-9，p.669（ch40）。

• McKee（epithelioid hemangioma）：較可能是 neoplasm，而非與外傷相關的反應性過程；third and fourth decades，稍偏男性（但純皮膚病灶以女性較多）；最多 10–15% 病例有 blood eosinophilia；單純切除常復發，不轉移，自行消退極少見。McKee p.1839
• McKee：ALHE 浸潤以淋巴球、numerous eosinophils 與 histiocytes 組成104-30，部分有 lymphoid follicles，久病灶有 stromal sclerosis。McKee p.1840
• McKee：KD 較常見於 Orientals 的 first and second decades，也發生在 trunk 或 limbs、病灶常 tender；多數有 lymphadenopathy、circulating eosinophilia 與 raised IgE，部分合併 renal disease。McKee p.1841
• McKee：KD 組織有大量 lymphoid follicles、eosinophil microabscesses、eosinophils 浸潤 germinal centers、high endothelial venules 增生（非 epithelioid endothelium）與大片 stromal sclerosis104-30 112-26 114-33。McKee p.1842

Castleman disease

• 良性 lymphoproliferative disorder，分 hyaline vascular type 與 plasma cell variant；plasma cell variant 可合併 POEMS syndrome（polyneuropathy、organomegaly、endocrinopathy、M protein、skin changes）。p.2125
• 最常在 lymph nodes（mediastinal 或 generalized），罕見侵犯皮膚。p.2125
• Hyaline vascular type 較常見，small lymphocytes 以同心圓 whorled 方式圍繞 germinal centers，較常見於年輕病人；plasma cell type 有大型 follicles，interfollicular zone 富含血管與 plasma cells。p.2125
• 侷限性 extranodal 病灶預後良好；治療依範圍：surgical excision、radiation、chemotherapy。p.2125

10. Benign Intravascular Proliferation of Lymphocytes（良性血管內淋巴球增生）

• Lymphoid blasts 的良性血管內增生，可表現或不表現 CD30；發生於 inflammatory skin diseases 或皮膚外傷處。p.2125
• 機轉：lichen sclerosus 造成 lymphatics 阻塞、免疫細胞運輸受阻，可能導致活化的 CD30+ 淋巴球堆積。p.2125
• 細胞大、blast-like，表現 T-cell markers（CD3、CD4），部分 CD30+；與 EBV 無關；polyclonal。p.2126
• 最重要的 DDx：intravascular lymphoma（aggressive；B、T 或 NK/T）；也要與 intralymphatic histiocytosis 區分（rheumatoid arthritis 或 orthopedic metal implants 病人 lymphatics 內的反應性 histiocytes）。p.2126
• McKee（intravascular pseudo-T-cell lymphoma）：見於外傷或 lichen sclerosus、hidradenitis suppurativa、hemangioma 等；行為似乎為良性，已報告病例均無不良後果；B-cell markers 陰性。McKee p.1455

11. Summary（總結）

• PSL＝臨床和／或組織學上模擬 cutaneous lymphoma 的淋巴球豐富浸潤；clinicopathologic correlation 是確診與區分 lymphoma 的關鍵。p.2126
• 管理第一步：去除感染原（antibiotics、antiviral drugs）或避開致病因子（e.g. LCD、drug reactions）；再加上 immunomodulating agents（corticosteroids、UV light）或 ablative approaches（surgical excision、cryotherapy）。p.2126