Ch.152 Gram-Positive Infections Associated with Toxin Production 產毒素革蘭氏陽性菌感染

1. Overview & Classification（總論與分類）

Staphylococcus aureus 與 group A Streptococcus（Streptococcus pyogenes）可藉由表現 toxins 引起特徵性症候群（如 SSSS、TSS）；這些毒素也被認為與感染引發或加重發炎性及腫瘤性皮膚病有關。臨床上除了典型症候群，也有 partial（不完整）形式。p.2757

At-a-glance，p.2757。

Host and organism factors（宿主與菌的因素）

• 是否致病與宿主抵抗力及菌的 virulence 有關；宿主抵抗力包括完整的皮膚黏膜屏障，以及對毒素產生 neutralizing antibodies 的能力。p.2757
• 局部適合生長與產毒的條件（e.g. menstruation 加 tampon 使用、abscess）讓產毒菌得以引發或擴散感染。
• 屏障小缺損（excoriations、toe web fungal infections）或大缺損（surgery、trauma、burns、foreign substances 如 packing、sutures、intravascular catheters、shunts）都增加感染風險。
• Immunodeficiency 無法產生足夠中和抗體，或 chronic granulomatous disease（neutrophils 缺乏 oxidative burst，無法殺死 catalase-positive bacteria 如 S. aureus），都會增加產毒菌 colonization／infection 的風險。

Table 152-1，p.2758（已對照原頁）。

2. Exfoliative Toxins: Etiology & Pathogenesis（脫皮毒素：病因與機轉）

• Exfoliative toxin 由 S. aureus 造成一個水疱病光譜：從局部的 bullous impetigo 到嚴重全身型 SSSS（皮膚壓痛、廣泛表淺水疱與剝脫）。p.2757
• ETs 由某些 S. aureus 菌株產生（usually phage group 2）；ETA 與 ETB 是兩種 serologically distinct proteins。p.2758
• ETs 是 serine proteases，結合並切斷 cell-adhesion molecule desmoglein-1，造成細胞間黏附喪失101-24 102-31 114-09。p.2758
• Desmoglein-1 表現於表皮上層，因此 epidermolysis 通常發生在 stratum spinosum 與 granulosum 之間 → 很薄、鬆弛、易破的水疱，Nikolsky sign 陽性。
• ET 的病理生理類似自體免疫水疱病 pemphigus foliaceus，兩者都以 desmoglein-1 為標的101-24 102-31。推測此毒素讓細菌能在 stratum corneum 屏障下增生、擴散。
• 兩種 ET 疾病：localized bullous impetigo 與 systemic SSSS。研究提示 多數 bullous impetigo 由 ETA、SSSS 等全身型由 ETB 造成，可能因一般族群的 anti-ETB neutralizing antibodies 效價較低。
• 有些報告認為 ETs 除了 epidermolytic 活性也可作為 superantigen，但這點受到質疑。
• 其他章：Desmoglein 1 被 staphylococcal exfoliative toxin 切斷的位置在 extracellular domains 3 與 4 之間；pemphigus foliaceus 自體抗體多結合前 2 個 extracellular domains；desmoglein 1 haploinsufficiency（autosomal dominant mutations）造成 PPK，典型為 striate，也有 focal 與 diffuse 型的報告。p.235（ch15）

3. Bullous Impetigo（水疱性膿痂疹，局部型）

• S. aureus 或 S. pyogenes 感染表皮造成 impetigo contagiosum：erythematous base 上的 honey-colored crusts；impetigo 可能佔所有兒科皮膚問題的 up to 10%。p.2758
• 約 25% impetigo 為 bullous，由局部表現 ET 的 Staphylococcus 造成，沒有 hematogenous dissemination。
• 與 SSSS 一樣傾向是兒童的疾病，但成人也可發生。
• 早期病灶：周圍有紅暈的 cloudy vesicles 或 bullae；水疱常破裂留下表淺糜爛；常可同時看到不同階段的病灶；傾向出現在身體暴露部位與孔口周圍。
• 診斷通常依臨床外觀；與 SSSS 不同，抽水疱液做 Gram stain 與 culture 即可找到 S. aureus111-28。p.2758

McKee 補充

• Bullous impetigo 主要由 staphylococcus 造成，只見於 phage group II S. aureus；初期為最大可達 2 cm（up to 2 cm）的表淺水疱，內容物先清澈，很快變混濁並形成薄的 seropurulent crust。McKee p.859
• 致病菌為 serotype II、主要為 phage type 71，產生 exfoliative toxins A 與 B。McKee p.860–861

4. Staphylococcal Scalded-Skin Syndrome: Clinical Features（SSSS 臨床表現）

• 1878 年 Ritter von Rittershain 描述近 300 例「dermatitis exfoliativa neonatorum」；Ritter disease 仍用來指新生兒的 generalized SSSS。p.2759
• Outbreaks 傾向群聚發生（cross-infection），典型來源是帶有或感染產 ET 葡萄球菌的新生兒室或產科醫院工作人員。
• 較常見於嬰幼兒與兒童，成人也可發生；成人風險因子：免疫反應受損（讓 S. aureus 生長），以及可能的 toxin-neutralizing antibodies 不足或 renal insufficiency（毒素清除減少）。
• 起初為淡 orange-red macular exanthem，不侵犯黏膜，伴隨 purulent conjunctivitis、otitis media、nasopharyngeal infection，偶爾為 pyogenic skin infection（如臍帶殘端或 boil／carbuncle）。
• 皮疹常見 periorificial 與 flexural 加重；早期皮疹外觀不具特異性，但此時通常已有 cutaneous tenderness，常嚴重到嬰兒拒絕躺下或被抱。
• 1–2 days 內由 scarlatiniform exanthem 進展為水疱：非常表淺、tissue-paper-like wrinkling，於 flexural 與 periorificial 處形成大型 flaccid bullae；撫摸皮膚可引出 Nikolsky sign。p.2759
• 典型會大片表皮脫落，露出濕潤紅色基底，外觀像全身燙傷；雖然常發燒，嬰幼兒通常看起來不 toxic。p.2760
• 皮膚病程通常在使用抗生素後緩解，表淺脫屑與癒合於 5–7 days 內完成。p.2760
• 由完整水疱取得的 culture 通常是無菌的，符合「遠處感染灶產生的毒素經血行散播」的致病機轉111-28。p.2760

Intermediate (abortive) forms（中間型）

• Localized bullous impetigo 可演變成區域性 bullae 與剝脫區，這些區域可能有、也可能沒有 S. aureus。p.2760
• 可能是 SSSS abortive form 的 scarlatiniform variant：有早期 erythrodermic 與最後 desquamative 期，但水疱很少（見 staphylococcal scarlet fever）。p.2760–2761
• 因 S. aureus 可同時產生 exfoliative 與其他 superantigenic toxins，罕見情況可見兼具 toxic shock 與 scalded skin 特徵的重疊症候群。p.2761

McKee 補充

• SSSS 幾乎都（但非全部）發生於新生兒與幼童；常伴 fever、irritability、skin tenderness；皮疹常由 face、axillae、groins 擴散。Conjunctivitis 常見，但黏膜不受侵犯。McKee p.862
• 水疱後脫屑，皮膚常在 2–3 weeks 內恢復正常，通常不留疤。
• 成人病例許多為 immunocompromised（含 HIV）或 renal failure；也是 hematopoietic stem cell recipients 的潛在併發症。

5. Diagnosis, Histopathology & Differential Diagnosis（診斷、病理與鑑別）

• 所有形式的 SSSS 都是 intraepidermal cleavage，裂隙位於 stratum granulosum 之下與之內；裂隙內可有部分或完全脫離的 acantholytic cells。p.2761
• 其餘表皮通常無特殊變化，真皮只有少量發炎細胞；局部型 bullous impetigo 則常可見較多發炎細胞，包括 neutrophils。p.2761；Fig. 152-5，p.2760
• 主要診斷難題是區分 generalized SSSS 與 TEN（見 Chap. 44）：Lyell 最早描述的 TEN 病例中，有些可能其實是 SSSS。p.2761
• SSSS（新生兒、兒童）與 TEN 的年齡分布傾向不同，但重疊很多。
• Frozen sections 可快速區分 SSSS 的表淺 subgranular epidermolysis 與 TEN 的 full-thickness epidermal necrosis 及 dermal–epidermal separation，可能非常有幫助。

McKee 補充：Histopathology

McKee p.861–863

• Bullous impetigo 可能與 pemphigus foliaceus 混淆：可有少數 acantholytic cells，且可能測到 pemphigus-like pattern 的抗體；通常大量 neutrophils 與 Gram-positive cocci 足以確認 impetigo（acantholytic cells 很少）。McKee p.861–862
• 與 subcorneal pustular dermatosis、pustular psoriasis 鑑別時，缺乏 acanthosis 雖非決定性，應指向 impetigo。McKee p.862
• ETA 與 chromosomal gene 相關，ETB 為 plasmid encoded；兩者活性無法區分，選擇性辨識並水解 desmosomal proteins（notably desmoglein 1）。McKee p.862
• 毒素作用取決於產生部位：黏膜或手術傷口感染 → 進入循環（toxemia）→ SSSS；同一菌直接感染皮膚 → 局部釋放 → bullous impetigo。McKee p.862
• SSSS vs TEN（frozen section）：TEN 為 subepidermal blister、necrotic epidermal roof、真皮中等強度 lymphocytic infiltrate；SSSS 為 granular cell layer 分離。Tzanck smear：TEN 見 necrotic keratinocytes 伴發炎細胞，SSSS 見 viable acantholytic keratinocytes、無發炎細胞。臨床上 TEN 黏膜侵犯常見，SSSS 由臉與皺摺處擴展、不侵犯黏膜。McKee p.863

6. Bullous Impetigo & SSSS: Treatment & Prognosis（治療與預後）

• Bullous impetigo：可只用 topical mupirocin ointment 及／或 oral antibiotics；預後極佳。p.2761
• SSSS：目標是清除 S. aureus，一般需住院並給 intravenous antistaphylococcal antibiotics；uncomplicated cases 通常數天後可改口服。
• 合適抗生素加上 supportive skin care、處理屏障破壞造成的 fluid 與 electrolyte 異常，通常足以快速恢復。
• 新生兒用 incubators 維持體溫與濕度；表淺水疱區覆蓋 nonadherent dressings（含 petrolatum-impregnated gauze）有幫助；每天數次於明顯 impetiginized 區（含原發感染源）塗 mupirocin，常是全身抗生素的有用輔助。
• 主要併發症是嚴重的 fluid and electrolyte disturbances。
• Mortality：uncomplicated pediatric SSSS 非常低（2%），且通常與 sepsis 無關；成人較高（約 10%），因合併症與 sepsis 可能性增加。p.2761

McKee 補充

• 新生兒（Ritter disease）通常 self-limiting，但死亡率 less than 10%（generally 2–4%），來自感染進展或剝脫併發症；成人罕見，死亡率 40%–63%。antistaphylococcal antibiotics 與注意 fluid balance 有助恢復（facilitated）。McKee p.862

7. Superantigens: Pathogenesis（超抗原機轉）

• 不像一般蛋白抗原需經 antigen-presenting cells 處理，superantigens 以完整的 globular extracellular proteins 作用。p.2761
• 同樣涉及 MHC class II，但不與 peptide antigen-binding groove 作用，而是結合 groove 外壁的保守胺基酸；因此 superantigen 的辨識通常不受 MHC restriction。p.2761–2762
• 主要辨識並結合 T-cell receptor β chain 的 variable region（Vβ）；一般 peptide antigen 需要 Vβ、Dβ、Jβ、Vα、Jα 五個 variable elements。p.2762
• 對 resting T cells 的 responding frequency：superantigen 最高可達 up to 30%，一般 peptide antigen 為 0.01%–0.1% → polyclonal T-cell activation。p.2762；Fig. 152-6，p.2761
• Superantigen 活化的 T cells 傾向產生較多表現 skin homing receptor cutaneous lymphocyte antigen（CLA） 的 T cells，被認為是皮膚表現高度傾向的原因。p.2762
• 大量釋放 TNF-α、IL-1、IL-6；這個 cytokine「storm」很大程度造成 capillary leak syndrome，也是多數臨床表現的來源。
• 原型疾病為 TSS；個別臨床表現是毒素量與種類及反應細胞種類的總和，因此臨床表現可有異質性，也有 overlap syndromes。
• ET 相關症候群通常沒有明顯全身症狀；superantigen 相關症候群則以全身表現為特徵。Predominantly systemic：scarlet fever 與 TSS（最凶險）；intermediate cutaneous and systemic：REDD 與 toxin-mediated erythema，分別是 TSS 與 scarlet fever 較不全身性的版本。
• 所有 superantigen 疾病都依 clinical findings 診斷，可由 S. aureus 或 group A Streptococcus 的毒素造成。p.2762

8. Toxic Shock Syndrome（毒性休克症候群）

• TSS 為 fever、rash、hypotension 與 multiorgan involvement 的發炎反應，是 superantigen 疾病光譜的嚴重端。1978 年首次描述於一系列 S. aureus 感染的兒童；1980 年代初因月經期使用 highly absorbent tampons 的流行而廣為人知。p.2762
• 推測 tampon 為感染 nidus，血液提供蛋白並中和原本具殺菌力的酸性陰道 pH。

Staphylococcal TSS

• 最常與 TSS 相關的葡萄球菌毒素是 TSST-1，也是 menstrual-associated cases 的主要毒素114-09；TSST-1 在 superantigens 中似乎獨具穿越黏膜表面的能力。p.2762
• Highly absorbent tampons 下市與衛教後，menstruation-associated TSS 持續下降，目前 nonmenstrual TSS 的發生率已超過 menstrual。
• Nonmenstrual TSS 相關：postsurgical wounds、sinusitis、osteomyelitis、influenza、intravenous drug use、burn wounds、gynecologic infection（尤其 postpartum）。
• SEB 與 SEC 約佔 nonmenstrual TSS 的 50%。p.2762
• 沒有 anti-TSST-1 neutralizing antibodies 的人易感性增加。p.2763
• 症狀：急性發燒、sore throat、myalgia；diarrhea 常見，也可能嘔吐。
• Rash 最常為 macular erythema，有時可見 scarlatiniform；通常始於軀幹再擴展到四肢，可侵犯手掌腳底；尤其低血壓時，皮疹傾向軀幹比四肢明顯。
• Nonpurulent conjunctival hyperemia、pharyngeal inflammation 與 strawberry tongue invariably present；也可出現意識變差；皮疹於開始後 1–2 weeks 內脫屑。
• 未符合完整定義的較輕病例可能經常發生，尤其早期辨識與治療時。
• Nonmenstrual（尤其術後感染）病例可能沒有局部感染的典型徵象（erythema、pain、purulence），這點常與 streptococcal TSS 不同。p.2763

Table 152-2（CDC 2011 Case Definition of Staphylococcal TSS），p.2763（已對照原頁）。Probable TSS：符合 laboratory criteria 且 5 項 clinical criteria 中有 4 項；Confirmed TSS：符合 laboratory criteria 且 5 項全符合，包括 desquamation（除非病人在脫屑前死亡）。

Streptococcal TSS

• 1980 年代晚期描述，類似 staphylococcal TSS，但由 invasive group A Streptococcus 造成。p.2763
• 比 staphylococcal TSS 常見：2–4 vs 0.3–0.5 cases per 100,000 population。
• 多數由 SPEA 造成；也有 SPEB、SPEC 與其他 non–group A Streptococcus 的報告。
• 與 tampon 無關，幾乎任何 group A streptococcal infection 都可引起；最常見的感染類型似乎是 wounds；已知是 varicella 與 influenza A 的併發症；但許多病例無法確定感染途徑。
• 初始表現為常局限於一肢的 skin pain，常在數天內進展為局部紅腫，再到合併 necrotizing fasciitis、myositis 與菌血症的 cellulitis。
• Blood cultures：streptococcal TSS more than half 陽性，staphylococcal TSS 只有 10%。TSS 加上局部 cellulitis 應想到 streptococcal TSS，因 staphylococcal TSS 通常沒有 soft-tissue infection。
• 極年幼、年長、糖尿病或免疫低下者較易感，但多數病例發生於原本健康的成人。p.2763

Differential diagnosis（鑑別診斷，Table 152-3）

• Septic shock、staphylococcal exfoliative syndromes、Rocky Mountain spotted fever、viral hemorrhagic shock、measles、leptospirosis、Stevens-Johnson syndrome、Kawasaki syndrome。p.2763–2764
• Kawasaki syndrome 有許多相似處（肢端腫脹、恢復期手掌腳底脫皮），但發燒病程延長，且沒有 diarrhea 與 hypotension。p.2764
• Scarlet fever，尤其 streptococcal TSS，可模仿 staphylococcal TSS。
• Fever、rash、hypotension 的病人必須徹底尋找感染部位：即使無感染徵象也要仔細檢查手術傷口；做陰道檢查、移除 tampon 或其他異物，並有建議以 saline 或 povidone-iodine 做 vaginal irrigation。

Treatment & prognosis（治療與預後）

• Supportive（通常在 ICU）並清除 S. aureus。過去使用大劑量 beta-lactamase–resistant antistaphylococcal antibiotic（e.g. nafcillin）；因其在 in vitro 會增加 TSST-1（可能因細胞溶解），常併用 clindamycin 或 linezolid（兩者皆抑制細菌蛋白毒素生成）。p.2764
• 因社區 MRSA 增加，常建議 vancomycin；beta-lactamase–resistant penicillins 價值較低（抗藥性出現，且對高菌量效果較差）。Todd 建議疑似嚴重葡萄球菌感染時，在培養與藥敏結果出來前併用 vancomycin 與 clindamycin。
• IVIG（推測部分藉由中和毒素）似乎很有前景，目前用於 severe 或 recalcitrant cases；禁忌：曾對 IVIG 過敏或 IgA deficiency。
• Systemic corticosteroids 有爭議，影響可能較小，可能與 superantigen 活化免疫細胞會造成 corticosteroid resistance 的報告有關。
• Staphylococcal TSS 死亡率只約 5%（可能因多數病例為原本健康的年輕人，且較早辨識與介入）；recurrences 可達 up to 20%。曾患 TSS 的女性月經期應避免 tampons；也應避免 diaphragms 與 contraceptive sponges。
• Streptococcal TSS 治療類似；合併 necrotizing fasciitis／myositis 時，必須迅速辨識並做 conservative surgical debridement。IVIG 越來越被視為重要治療，因死亡率可 >30%；一項研究證實 IVIG 使 streptococcal TSS 死亡率顯著下降。p.2764

9. Recalcitrant Erythematous Desquamating Disorder（REDD）

• 1992 年首次描述；臨床有 fever 與 hypotension；皮疹為 diffuse macular erythema 伴 delayed desquamation。p.2764
• 與 TSS 共有：ocular 與 oral mucosal injection、strawberry tongue。
• 產生 TSST-1、SEA 或 SEB 的 staphylococci 曾從 nasal sinuses、soft tissues、blood 分離出。
• 目前描述的病例多數有 AIDS，但也有部分非 AIDS 病例。
• 與 TSS 不同，病程延長（數週到數月），只符合部分 TSS criteria；診斷常靠在易感者身上仔細尋找 occult colonization／infection。

10. Streptococcal Scarlet Fever（鏈球菌猩紅熱）

• 以 exudative pharyngitis、fever、scarlatiniform rash 為特徵；最常由產 pyrogenic exotoxin 的 group A Streptococcus 造成，葡萄球菌也可產生類似疾病。p.2764
• 機轉不明；Schlievert 研究顯示 scarlatiniform eruption 只能在事先對毒素致敏的小鼠誘發，提示同時有 conventional delayed type 與 superantigen 機轉。
• Streptococcal toxins（尤其 SPEA）與 collagen 有顯著同源區，可能是罕見 autoimmune sequelae（renal failure、rheumatic fever）的機轉。p.2765
• Scarlet fever 已不再是重大公衛威脅：除抗生素外，多數致病株表現較不具 virulence 的 SPEB 與 SPEC，而非 SPEA。p.2765

Clinical features（臨床表現）

• 兒童疾病，winter 與 early spring 最常見；估計 group A streptococcal pharyngitis 兒童中最多 up to 10% 發生 scarlet fever。p.2765
• 暴露後約 12 hours to 5 days 突發前驅症狀：pharyngitis、headache、vomiting、abdominal pain、fever。
• Rash 在發病後 1–2 days 出現，先在頸部，再擴展到軀幹與四肢，但不侵犯手掌腳底115-48。
• 皮疹質地通常粗糙如細砂紙（sandpaper），壓之褪色；可輕微癢，通常不痛。
• 全身化數天後，皺摺處更明顯，可見因微血管脆性增加形成的融合 petechiae 線（Pastia sign）。
• 皮疹於發病後 3–4 days 開始消退並進入脫屑期，通常由臉開始；約一週後手掌、手指（有時腳底）脫皮115-48，可持續長達 1 month。
• 口腔：tonsils 水腫發紅，有時覆蓋黃、灰或白色 exudate；常見壓痛的 anterior cervical lymphadenopathy；soft palate 與 uvula 有 petechiae 與點狀紅斑（Forchheimer spots）115-48；也常見 flushed face 伴 circumoral pallor。
• Tongue：發病頭 2 days 舌有白苔、紅腫乳頭穿出（white strawberry tongue）；2 天後舌苔脫落成為乳頭明顯的紅舌（red strawberry tongue）115-48。p.2765

Diagnosis & complications（診斷與併發症）

• 依特徵性臨床徵象診斷，以 rapid streptococcal test 或 throat culture 確認。p.2766
• 通常病程良性；不尋常的 morbidity／mortality 可能來自 suppurative complications（peritonsillar abscess、sinusitis、pneumonia、meningitis），或免疫相關的 nonsuppurative complications（rheumatic fever、glomerulonephritis）。
• 未治療 group A streptococcal infection 後 acute rheumatic fever 風險估計約：epidemics 3%、endemic 0.3%；nephritogenic strain 感染後 glomerulonephritis 風險可達 up to 15%。
• 除 pharyngitis 外，group A Streptococcus 也可由皮膚（常為手術傷口）或子宮感染造成 scarlet fever–like eruptions。

Treatment（治療）

• 抗生素（penicillin 或 erythromycin，療程 10 days）加 supportive care；開始抗生素後 12–24 hours 內通常退燒115-48。Recurrences 常見。p.2766

11. Staphylococcal Scarlet Fever（葡萄球菌猩紅熱）

• 又稱 scarlatiniform erythroderma／rash，1927 年首次描述，直到近年仍被視為 SSSS 的較輕或 abortive form。p.2766
• 通常出現全身 erythroderma，質地粗糙如砂紙；皮疹傾向比 streptococcal scarlet fever 壓痛更明顯（more tender）；malaise、fever 等全身徵象 invariably present。
• 皮疹開始數天內出現厚片脫屑，接下來一週全身脫皮；與 generalized SSSS 不同，沒有 bullae 或表淺剝脫，可能很難與 TSS、streptococcal scarlet fever 等感染性紅皮症區分。
• 與 streptococcal 型的差別：沒有 pharyngitis。
• Wang 等研究 20 名兒童：感染全部來自皮膚（16/20 為 furuncles／carbuncles，abscesses 與 wound infections 各 2 例）；所有 S. aureus 菌株都表現 SEB（SEB 與 SPEA 蛋白序列有顯著同源性）。其他研究則牽涉其他 staphylococcal enterotoxins。
• 可能是 TSS 的不完整形式：毒素由皮膚擴散，活化 skin-associated 而非 mucosal-associated lymphoid tissue。
• 有典型皮疹與其他 scarlet fever 徵象但沒有 pharyngitis 時，應尋找局部感染 nidus（e.g. furuncle）並培養以確立診斷。p.2766

Differential diagnosis & treatment（鑑別與治療）

• Scarlet fever 依臨床診斷，輔以陽性細菌培養；鑑別包括 SSSS 等其他毒素疾病。p.2766
• Kawasaki syndrome 有類似表現（strawberry tongue 等黏膜侵犯、肢端腫脹、恢復期手掌腳底脫皮），但發燒病程延長且培養預期為陰性。
• Atypical drug hypersensitivity reactions 可有部分皮膚表現但較少黏膜表現，通常有致病藥物史與 peripheral eosinophilia。
• Streptococcal scarlet fever 的 nidus 通常是 pharyngitis，staphylococcal 型通常在皮膚。
• 治療：抗生素清除致病菌；若 nidus 是 abscess 或 furuncle／carbuncle 應引流。Acute rheumatic fever 或 glomerulonephritis 與 staphylococcal scarlet fever 無關。出現類似 TSS 的全身徵象時，治療可比照 TSS。p.2766

McKee 補充

• Scarlatiniform variant（staphylococcal scarlet fever）為 SSSS 的 abortive form：初始 erythroderma 在沒有水疱下進入脫屑期；可能特別與 occult bone and joint infections 或 contaminated wounds 相關。葡萄球菌的 TSST-1 與多種 enterotoxins（A–E）較常與 staphylococcal scarlet fever 及 TSS 相關。McKee p.862

12. Toxin-Mediated Erythema（Recurrent Toxin-Mediated Perineal Erythema）

• 1996 年 Manders 等描述 recurrent toxin-mediated perineal erythema：產毒 group A Streptococcus 或 S. aureus pharyngitis 後 24–48 hours 內出現明顯的 diffuse macular perineal erythema。p.2766
• 常見 scarlet fever 的表現：strawberry tongue、erythema、edema，之後 palmoplantar desquamation。
• Fever、hypotension 等 scarlet fever 或 TSS 的全身徵象典型上沒有，但 diarrhea 常見；此局部型較常復發。p.2766–2767
• Manders 提議「toxin-mediated erythema」涵蓋：前驅細菌性 pharyngitis 後的 recurrent erythroderma；無復發的單次發作；以及有陣發性輕度 hypotension、fever 與典型黏膜皮膚表現但未達 TSS 完整標準者。p.2767

13. Other Diseases Initiated/Exacerbated by Superantigens（超抗原引發或加重的其他疾病）

Psoriasis

• Superantigens 至少在兩種情境與 psoriasis 相關：guttate（acute eruptive）form，以及繼發感染時的 flare。p.2767
• Guttate psoriasis 可在 group A streptococcal infection（通常為 pharyngitis）期間或最常在其後立即發生；較常見於兒童與年輕成人；估計最多 up to 20% 病人以此作為 psoriasis 的起始。
• 研究顯示與表現 SPEC 的 group A Streptococcus 以及病灶與病灶旁皮膚相應 TCR Vβ 擴增有關。
• Psoriasis 病人對局部塗抹少量（nanogram）superantigens 的皮膚反應增加，原因是活動性 psoriasis 的 keratinocyte MHC II 表現增加。Guttate psoriasis 與既有 psoriasis 惡化應仔細檢查並治療微生物感染；女性若有疑似月經相關 flare（尤其使用 tampon）應安排相應檢查與治療。

Autoeczematization (id) response

• 對多種刺激的急性全身皮膚反應：既有或新發 dermatitis（最常在小腿），或 fungi、bacteria、viruses、parasites 皮膚感染；紅色丘疹搔癢疹常出現在遠處、傾向對稱，通常沒有全身毒性。p.2767
• 常見情境：stasis dermatitis 病人對小腿使用的外用藥（含 neomycin 的抗生素）過敏。
• Superantigen 可刺激大量表現 CLA 的 T cells 歸巢至皮膚，局部產 superantigen 的 S. aureus 或 group A Streptococcus 感染可能造成 id response，因此應仔細找微生物誘因。

Atopic dermatitis

• S. aureus 或 group A Streptococcus 繼發感染是眾所周知的誘因；估計幾乎所有 AD 病人都可培養出 S. aureus。p.2767
• 活動性 AD 皮膚的 antimicrobial proteins 減少，可能是 flare 時幾乎普遍有細菌感染的一個解釋。
• 許多 AD 病人有辨識這些毒素的 IgE 抗體，因此毒素在此族群除了是 superantigen 也可作為 allergens。
• Staphylococcal delta-toxin 可誘發 mast cell degranulation；impetiginized atopic skin 上有高量（mcg/cm²）lipoteichoic acid，可作用於 toll-like receptor 2 與 platelet-activating factor receptor。

Cutaneous T-cell lymphoma

• CTCL 病因仍不明，但有觀察提示 staphylococcal toxins 可能影響疾病進展：CTCL 病人 S. aureus colonization 高；據報 S. aureus 感染與疾病嚴重度相關，抗生素治療據報可改善受感染病人的疾病活性。p.2768
• Duvic 團隊報告：erythrodermic CTCL 中培養出表現 TSST-1 之 S. aureus 者，與 TSST-1 相關的 β pattern（T-cell receptor β 2.1）過度表現。
• 最可能的解讀：superantigens 不是 CTCL 的病因，但可加重疾病活性；CTCL 病人需密切監測並適當治療繼發感染。p.2768