Ch.154 Gram-Negative Coccal and Bacillary Infections 革蘭氏陰性球菌與桿菌感染

1. Overview（本章總覽：革蘭氏陰性球菌與桿菌感染）

• Gram stain：Gram-positive 菌保留初始 crystal violet 的紫色；Gram-negative 菌被脫色後，再被 safranin 或 carbol fuchsin 染成紅色。Gram-negative 菌的 peptidoglycan 層薄，外層有 outer lipid membrane bilayer，容易被脫色步驟破壞。p.2782
• 臨床檢體中的 Gram-negative cocci 通常是 Neisseria spp.，依 maltose fermenting activity 區分 N. meningitidis 與 N. gonorrhoeae；Gram-negative bacilli 可依形態（coccobacilli、comma-shaped bacilli、fusiform bacilli、rods）細分，rods 還可依 lactose fermenting activity、oxidase positivity 等再分。p.2782
• 本章只談其他章節沒有涵蓋的 Gram-negative 感染之皮膚表現；許多表現來自皮膚或皮下組織的直接侵犯，也可伴隨發燒或低血壓等免疫反應徵象。p.2782

p.2782（Neisseria）、p.2789（Pseudomonas）、p.2797（Bartonella）、p.2806（Salmonella）、p.2808（Klebsiella）、p.2809（Haemophilus）。

2. N. meningitidis: Bacteriology & Epidemiology（腦膜炎雙球菌：細菌學與流行病學）

Bacteriology（細菌學）

• Fastidious，在非生物表面數小時內死亡；可在 blood agar、trypticase soy agar、chocolate agar 與 modified Thayer-Martin agar 生長。Modified Thayer-Martin 是以 chocolate agar 為基底，加入 growth factors 與抗生素，用來篩選 pathogenic Neisseria spp.。p.2782
• Blood agar 上的菌落：淡灰色、nonhemolytic、圓形、有光澤、邊緣清楚。p.2782
• 致病株幾乎都有 capsule，依 capsular polysaccharides 分 serogroups：至少 13 個 serogroups，但只有 6 個（A、B、C、W-135、X、Y）引起危及生命的疾病（life-threatening disease）。Capsule 抑制 antibody-mediated 與 complement-mediated killing 及 phagocytosis。p.2782
• Serogroup B 的 capsular polysaccharides 與人類神經細胞上的成分非常相似（molecular mimicry）；capsular antigen 免疫原性差，疫苗須改用其他抗原。p.2782–2783
• Outer membrane 含 pili、opacity proteins（Opa、Opc）、factor H binding protein 與 lipooligosaccharide（LOS）。Pili 與 opacity proteins 負責貼附宿主細胞，且都會 phase variation 與 antigenic variation。p.2783
• Type IV pili：驅動初期貼附 nasopharyngeal epithelium 並聚集成 microcolonies；進入血流後貼附 endothelial cells、造成血管損傷並協助突破 blood–brain barrier。p.2783
• Factor H binding protein 把 factor H（alternative complement pathway 的下調者）結合到菌體表面，進而降解 complement component C3。LOS 結合 dendritic 與 monocytic cells 上多種受體，包括 lipopolysaccharide binding protein、CD14 與 myeloid differentiation protein 2（TLR-4 complex 的一部分）；LOS 與其他 outer membrane 成分共同促發促發炎細胞激素與 chemokines 的產生、補體活化，並同時活化與抑制凝血路徑。研究顯示血清 LOS 濃度與感染嚴重度呈正相關，高 LOS 與預後差相關。p.2783

Epidemiology（流行病學）

• 全球每年約 1.2 million 例、135,000 例死亡。Sub-Saharan Africa 的 “meningitis belt” 涵蓋 18 個國家（Ethiopia 到 Senegal），自 1905 年起約每 8 to 10 年有以 meningococcal meningitis 為主的大流行；原因仍不太清楚（poorly understood），推測與濕度和灰塵有關。p.2783
• 已開發國家的高峰通常（typically）與冬季病毒性呼吸道疾病同時；非洲則發生在乾季。p.2783
• 人類是唯一自然宿主；每年約 6% 人口出現 nasopharyngeal carriage，持續數週到數月。Carriage 率：嬰幼兒 0.5 to 1%、青少年 5%、年輕成人 20% to 40%。p.2783
• 散發病例最常見於幼兒（母體保護性抗體下降）；流行期則是較大的兒童，尤其住在擁擠環境（如大學宿舍）者感染率較高。男性感染風險較高，女性死亡率較高。p.2783

p.2783。

3. Meningococcal Disease: Clinical Features（臨床表現）

• Disseminated meningococcal infection 可表現為（may present as）三種型式：(a) meningitis alone、(b) acute meningococcemia（可合併或不合併 meningitis）、(c) chronic meningococcemia。p.2782
• Carriage 常無症狀（可有類似上呼吸道感染的症狀）；若突破 nasopharyngeal epithelium，可出現 acute meningococcemia ± meningitis，或單獨 meningitis。p.2783

p.2782–2785。

Acute meningococcemia: cutaneous findings（皮膚）

• Petechiae 是典型表現，但不一定出現：荷蘭 752 位病人中，601 位有皮膚檢查資料，其中 363 位（60%）就診時有 petechiae。Petechiae 在 1 to 18 歲兒童（74%）比嬰兒（48%）或成人（45%）常見。p.2783
• Petechiae 小而不規則，呈 “smudged” 外觀；可出現在全身，包括手掌、腳掌、黏膜與 conjunctiva，但以四肢最常見。可發展為中央壞死或 bullae 的廣泛 petechiae。p.2783–2784
• Petechiae 的出現不預測死亡風險，但其數量與大小快速增加與 fulminant 疾病進展相關。p.2784
• Purpura fulminans：可發生於（may occur with）敗血症造成的嚴重 DIC，特徵是 retiform purpura 與皮膚壞死，可延伸到皮下組織，偶爾到肌肉與骨頭；DIC 與 purpura fulminans 病人的 protein C 濃度傾向偏低。p.2784
• 部分病人可出現類似 viral exanthem 的暫時性 macular 或 papular 皮疹。p.2784

Chronic meningococcemia: cutaneous findings（皮膚）

• 皮疹多形性，可隨間歇發燒消退又復發，常出現在疼痛關節或受壓處。由最常見到最少見依序為：(a) rose-colored macules and papules、(b) 稍硬且有觸痛的 erythema nodosum-like nodules、(c) petechiae、(d) 中央為水疱或膿疱的 petechiae、(e) 周圍有較淡紅斑暈的微小出血、(f) 中央為淡藍灰色的大片出血區。p.2784

Noncutaneous findings（非皮膚表現）

• Acute meningococcemia 病人可出現（may present with）：lethargy、anorexia、headache、nausea/vomiting、myalgias、arthralgias、四肢冰冷或變色、hypotension、altered mental status、renal failure、ARDS 與 DIC。p.2784–2785
• Waterhouse-Friderichsen syndrome：嚴重 DIC 時病人有發生風險（at risk）的危及生命狀況，特徵是 adrenal hemorrhage 與隨後的 adrenal crisis，常合併 purpura fulminans。p.2785
• Meningococcal meningitis：meningism（nuchal rigidity、headache、photophobia）、發燒、nausea/vomiting、altered mental status；Kernig 與 Brudzinski signs 可轉為陽性。p.2785
• 少見（rarely）情況下 meningococcemia 可在其他部位造成 septic foci，包括 septic arthritis、purulent pericarditis 與 bacterial endocarditis。較常見的是恢復期可發生的 delayed immune complex-mediated syndrome，可能包括由 sterile arthritis、vasculitis、pleuritis、pericarditis 或 episcleritis 引起的各種症狀。p.2785

Complications（併發症）

• 嚴重 meningococcemia 可能需要指（趾）或肢體截肢與大範圍植皮；purpura fulminans 常導致截肢與疤痕，兒童甚至可能出現異常骨骼生長。嚴重 meningococcemia 的存活者可能需要數週的機械通氣或透析。p.2785
• Meningitis 最常見的後遺症是 sensorineural hearing loss 或 deafness；也可有 seizures、motor problems、hydrocephalus、mental retardation，以及認知與行為問題。p.2785
• 案例報告：一位被認為是 Sweet syndrome 的病人接受 corticosteroids 治療後發生 meningococcal meningitis；事後以 PCR 與 silver staining 檢查皮膚切片，才確認為 chronic meningococcemia。p.2785

4. Meningococcemia: Pathogenesis & Risk Factors（致病機轉與危險因子）

• 傳播：經 respiratory droplets，或直接接觸（direct contact，如 kissing）；發生 invasive disease 時，通常在獲得細菌後 2 weeks 內。p.2785
• 附著在 nasopharyngeal epithelium 的菌經歷 Type IV pili 與 opacity proteins 的 phase variation；以 parasite directed endocytosis 穿過上皮細胞，進入底下 submucosal 組織的 capillaries 與 small veins。p.2785
• 進入血流後優先貼附 microvessel endothelium 並快速增殖形成 microcolonies；細菌貼附與 LOS 誘發 IL-6、IL-8、TNF-α 等促發炎細胞激素，這些細胞激素也參與（also contribute to）endothelial damage。p.2785
• 血管損傷改變 endothelial 的抗血栓特性 → 廣泛血栓；水腫、上方皮膚梗塞與紅血球外滲造成 acute meningococcemia 的皮膚表現。p.2785
• 即使細菌緊密貼附 endothelial cells，血流中不一定有大量細菌，所以有些病人 blood culture 可能（may）為陰性，但微血管上仍有大量細菌。p.2785
• 進入腦部：在某些病人（in some patients）會與 brain microvasculature 的 endothelial cells 形成 “cortical plaques”（細菌下方的 actin 等蛋白），亦由 Type IV pili 介導，破壞 blood–brain barrier，感染 subarachnoid space；CSF 中的菌量可達血中的 10³ to 10⁵ 倍。p.2785
• 與 Streptococcus pneumoniae 等其他細菌性腦膜炎病原不同，N. meningitidis 通常不造成 focal neurologic signs。p.2785
• Chronic meningococcemia：細菌貼附微血管 endothelium；nonpurpuric lesions 在光學顯微鏡下看不到微血管破壞，但 purpuric 與 nonpurpuric lesions 都可在 extravascular space 找到 N. meningitidis；機轉與細菌重塑 interendothelial junctions、經 paracellular route 做 perivascular invasion 有關。p.2785

Risk factors（危險因子）

• Disseminated disease 單一最大的危險因子：缺乏 bactericidal antibodies。p.2785
• Anatomic 或 functional asplenia、HIV infection、terminal（C5 to C9）或 alternative complement pathway 缺陷；properdin（alternative pathway 的正向調節者）缺乏造成易感性增加。p.2785
• 其他族群：住在擁擠環境的青少年與年輕成人（軍營、大學宿舍）、托兒所的嬰幼兒，以及暴露於菸煙者。p.2785–2786

5. Meningococcemia: Diagnosis, Pathology & Differential（診斷、病理與鑑別診斷）

Diagnosis approach（診斷原則）

• 初步診斷通常是臨床診斷：系統性感染是醫療緊急狀況，不應等檢驗結果才治療；應迅速抽 blood cultures 並立刻給予經驗性抗生素。Lumbar puncture 也有必要，另外採集其他疑似播散部位的體液，但這些檢查絕不應延誤治療。p.2786
• Gold standard：從 blood、CSF、synovial fluid、pleural fluid、pericardial fluid 或 skin biopsy tissues 做 culture 分離 N. meningitidis，可確認病因並決定抗生素感受性。p.2786

p.2786。

• Blood 與 CSF 的 PCR 用於 cultures 無法提供資訊（uninformative）時，通常不是初始診斷工作的一部分；皮膚切片 PCR 仍在研究，可能比 blood 或 CSF PCR 更敏感，可能（may）對 chronic meningococcemia 尤其有用（皮疹不具特異性，且細菌量起伏使培養陽性可能較難取得）。至少 4 例 chronic meningococcemia blood culture 陰性，只靠皮膚切片 PCR 確診。Silver staining 與 immunohistochemical staining 在 acute 與 chronic 病例都可能有用。p.2786
• Latex agglutination assay：偵測 serogroups A、C、W135、Y，對 serogroup B 敏感度顯著較低；由於美國與歐洲 serogroup B 感染比例高，latex agglutination 不常規施行。Rapid dipstick test（為偵測 CSF 中的 A、C、W135、Y 而開發）在尼日以 PCR 為對照，可偵測 90% 的 A 與 W135 腦膜炎，且非專業人員即可操作，對開發中國家特別有價值。p.2786

Histopathology（病理）

• Fitzpatrick：皮膚切片的常規病理可見（may reveal）符合 necrotizing vasculitis 的發現，包括 neutrophils 與 monocytes 的 perivascular infiltrate、microvascular thrombosis 與 perivascular hemorrhage；Gram stain 可能（may）可見 Gram-negative cocci。Chronic meningococcemia 的 perivascular infiltrate 為 lymphocytes 與 neutrophils，petechial lesions 可能（may）可見 leukocytoclastic vasculitis。p.2786
• McKee：組織學基本上是 leukocytoclastic vasculitis，可疊加 DIC；出血性皮膚病灶與血管血栓歸因於 tissue factor 上調導致凝血，以及 plasminogen activator inhibitor 抑制 fibrinolysis；protein C anticoagulation pathway 受損也扮演重要角色。Gram-stained sections 可能（may）可見 diplococci，尤其（especially）取自紫斑病灶的切片；皮膚切片可用 PCR 確認。McKee p.869

Differential diagnosis（鑑別診斷）

Acute meningococcemia

Chronic meningococcemia

Table 154-1，p.2787。

6. Meningococcemia: Prognosis, Treatment & Prevention（預後、治療與預防）

Clinical course & prognosis（病程與預後）

• 未治療的 acute meningococcal infection 通常致命，原本健康的兒童與成人可在短至 12 hours 內死亡。在已開發國家，死於 acute meningococcal infection 的病人中，9 of 10 的直接死因是 shock 與 multiple organ failure；死於 meningitis（腦水腫與 herniation）者少得多。p.2787
• Chronic meningococcemia：部分病人可自行恢復，但未治療時較可能惡化，並可能影響生命功能而致死；治療後的 chronic meningococcemia 預後極佳（excellent）。p.2787
• 截至 2012 年（as of 2012），美國死亡率 10 to 15%；存活者中 11% to 19% 有長期後遺症（limb loss、hearing loss、cognitive dysfunction、visual impairment、educational difficulties、motor nerve deficits、seizure disorders、behavioral problems）。p.2787
• 荷蘭 752 位病人（28 個月）：case fatality rate 整體 6.7%，>50 歲成人達 16%；約一半死亡發生在到院後 12 hours 內，三分之二在 24 hours 內。p.2787

Management（處置）

• Acute meningococcal infection 治療上單一最重要的因素是早期給抗生素；理想上，從初步診斷到靜脈治療的間隔不超過 30 minutes。診斷性檢查絕不應成為延遲治療的理由。p.2787
• Chronic meningococcemia 較不緊急，使用類似的抗生素；有效治療後應給所有病人完整的 immunologic workup，包括 complement pathway deficiencies。p.2787
• 取得感受性結果前：third-generation cephalosporin（如 ceftriaxone 或 cefotaxime）。若 penicillin MIC <0.1 µg/mL，可用 penicillin G 或 ampicillin；對 penicillin 與 cephalosporin 過敏者，chloramphenicol 為替代。p.2787
• Sub-Saharan Africa 流行期可用單劑 intramuscular long-acting chloramphenicol 或 ceftriaxone；因明顯抗藥性，ciprofloxacin 與 sulfonamides 不再被建議。標準療程 7 days。p.2787–2788
• Septic shock 可能需要大量輸液與 vasoactive drugs；purpura fulminans 病人可能受益於 protein C concentrate（小型研究中改善存活並減少截肢，但不易取得）。p.2788
• Dexamethasone 雖然對 pneumococcal meningitis 有用，但在 meningococcal meningitis 沒有顯示益處，這些病人不應給予。p.2788
• 嚴重壞死與肢體缺血：可能需要 surgical debridement、skin grafting、muscular flap coverage（保肢）和／或截肢。p.2788

Prevention（預防）

• Droplet precautions：從臨床懷疑診斷起，到有效抗生素開始後至少 24 hours。p.2788
• Close contacts：與病人近距離（<3 feet）長時間接觸（>8 hours），或從發病前 7 days 到有效抗生素開始後 24 hours 之間直接暴露於病人口腔分泌物者；可包括（may include）家人、朋友、伴侶、室友、同事、學校或托兒所接觸者、宿舍或軍事訓練中心接觸者，以及長途飛行中坐在病人正旁邊的旅客。短暫接觸者不需 chemoprophylaxis，因此多數醫療人員不需要預防性治療，除非曾經由 suctioning 或 intubation 直接暴露於呼吸道分泌物。p.2788
• Chemoprophylaxis 理想上於確認 index patient 後 24 hours 內開始；暴露後超過 14 days 才給不被建議。建議藥物包括：rifampin（兒童與成人；2 days 內共 4 劑）、ciprofloxacin（成人；單劑）、ceftriaxone（兒童、成人與孕婦；單劑肌肉注射）；rifampin 與 ciprofloxacin 不建議用於懷孕。p.2788
• Vaccination（美國）：ACIP 建議 11 to 18 歲所有病人接種 conjugate quadrivalent vaccine（Menactra 或 Menveo）；理想為 11 or 12 歲接種、16 歲追加；若第一劑在 16 歲或以後，不需追加。青少年接種 Menactra 的免疫效果估計約 80% to 85%。p.2788
• Serogroup B 疫苗 Bexsero 與 Trumenba（FDA 核准年分分別為 2015 與 2014）建議用於 10 歲以上的某些高風險病人；非高風險者不建議常規接種，但 16 to 23 歲可依臨床判斷選擇性接種，偏好年齡 16 to 18 歲。p.2788
• ACIP 對高風險族群另有特別接種指引，高風險族群包括：asplenia、complement deficiencies（C3、C5 to C9、properdin、factor D、factor H）、HIV、常規接觸 N. meningitidis 的微生物學者、軍事新兵、住宿舍的大學新生，以及前往或居住於流行或 hyperendemic 地區者（如乾季的 meningitis belt、每年 Hajj 期間的 Mecca）。p.2788

Table 154-2，p.2788。

7. P. aeruginosa: Bacteriology, Epidemiology & Pathogenesis（銅綠假單胞菌）

Bacteriology（細菌學）

• Pseudomonas aeruginosa 是 oxidase-positive、non-lactose fermenting、obligately aerobic Gram-negative rod，以單一 flagellum 運動；特徵為藍綠色與 grape-like odor（葡萄般氣味），可在最高 42°C 生長。p.2789
• Pyoverdin：綠黃色色素，在 Wood lamp 下發螢光，為所有 fluorescent Pseudomonas species 共有。Pyocyanin：藍綠色、nonfluorescent 的色素，為 P. aeruginosa 特有。p.2789
• 可在 blood、tryptic soy、cetrimide agar 及 MacConkey agar 生長；在 MacConkey agar 上因不發酵 lactose 而菌落呈白色。p.2789

Epidemiology（流行病學）

• 無所不在，偏好水環境；幾乎任何環境水源都可分離出，即使在 distilled water 也可存活。也曾在健康人的 conjunctival microflora 與糞便中發現，並從醫院內幾乎所有來源（水槽系統到醫療人員的手）分離出。p.2789
• 在皮膚屏障受損的健康人可造成輕微感染；對免疫功能不全者（如 uncontrolled diabetes、neutropenia、血液疾病、癌症、器官移植，或長期使用 steroids 或抗生素）則是重大且危及生命感染的重要病因。p.2790
• 占醫院獲得性血流感染的 4% to 6%（ICU 可高達 20%）；是使用呼吸器者與 cystic fibrosis 病人肺損傷的第一名病原、nosocomial pneumonia 的第二常見病因、泌尿道感染（尤其有導尿管者）的第三常見病因。常從 burn wounds、diabetic foot ulcers、surgical incision sites 與 puncture wounds 分離出。p.2790
• 美國 200 家醫院中，multidrug resistance 在肺炎中占 22%、血流感染中占 15%。p.2790

Pathogenesis（致病機轉）

• 皮膚感染通常需要皮膚屏障受損：浸軟（maceration）、dermatophyte infection、留置導管、外傷或燒傷。侵入皮膚與皮下組織歸因於 alkaline protease、protease IV 與 elastases，它們降解皮膚結構與宿主免疫成分。p.2789
• 接觸宿主細胞時可活化 Type III secretion，把 exoenzymes（ExoS、ExoT、ExoU、ExoY）直接送入宿主細胞：ExoS 與 TLRs 作用誘發 TNF-α；ExoT 結合 ADP-ribosyltransferase；ExoU 破壞細胞膜；ExoY 結合 adenylate cyclase。p.2789
• Exotoxin A 經 ADP-ribosylation 抑制 eukaryotic elongation factor 2（與 diphtheria toxin 類似），阻止蛋白質合成中的 polypeptide elongation 而致細胞死亡；anti–exotoxin A 抗體血清濃度較高的病人，P. aeruginosa septicemia 較輕。p.2789
• 其他 virulence factors 包括：lipopolysaccharide（TLR4 agonist 與 septic shock 介質，為其他 Gram-negative 菌共有）、pyocyanin（促發炎與氧化作用）、pyoverdin 與 pyochelin（iron scavengers）、quorum sensing（細胞間訊號，協調基因轉錄，並介導 biofilm formation 等）。p.2789
• 長期 colonization 時可轉成 mucoid phenotype（過量產生 alginate）：清除 macrophage 自由基、損害 phagocytosis、抑制 neutrophil chemotaxis 與 complement activation，並促成 biofilm。Biofilm 在 wound infections、osteomyelitis、血管導管與導尿管相關感染、cystic fibrosis 肺部感染及靜脈藥物濫用者 endocarditis 中特別重要，賦予對抗生素與宿主免疫的抵抗力。p.2789
• 其他抗藥機轉包括：multidrug efflux pumps、β-lactamases，以及 outer membrane porins 下調。p.2789

8. P. aeruginosa: Clinical Features（臨床表現）

P. aeruginosa 皮膚感染可來自直接接種（通常在皮膚屏障受損時），或繼發於 P. aeruginosa bacteremia。與直接接種相關的局部病症包括 green nail syndrome、toe web infection、folliculitis、hot-foot syndrome、external otitis 與 perichondritis；ecthyma gangrenosum 與非特異性皮膚表現（最常見為皮下結節）則與 bacteremia 相關。p.2790

Table 154-3，p.2791；其他細節見下列各項。原表 Hot-foot syndrome 列的 Risk factors 欄為空白，此處內容取自 p.2790 內文；本表僅列原表的 Clinical features 與 Risk factors 兩欄。

Green nail syndrome & toe web infection

• Green nail syndrome（chloronychia）：指甲變色可為 greenish-yellow、greenish-blue、greenish-brown 或 greenish-black，成因是 debris 與 pyocyanin 累積並附著於甲板下表面102-11；可侵犯全部或部分指甲，通常侷限於 1 to 2 個指（趾）；許多病人表現為 dyspigmentation、onycholysis 與 paronychia 的三聯徵。p.2790
• Toe web infection：增厚浸軟、moth-eaten 外觀、黃綠色膿性分泌物；可有 vesicles、pustules 與糜爛，邊緣 hyperkeratotic rim；可侵犯趾縫與足底，病人有時主訴灼熱與疼痛。p.2790

Folliculitis & hot-foot syndrome

• Pseudomonas folliculitis（常為 “hot tub folliculitis”）：離散的 follicular papules 與 pustules，癒合後留下細微脫屑與色素沉著斑；部分病人可出現 urticarial lesions105-28。暴露於受汙染 hot tubs 或 whirlpools 後約 24 hours 突然發病，可伴搔癢或疼痛。p.2790
• 常見受影響部位包括 upper trunk、axillary folds、hips 與 buttocks，通常包括泳衣覆蓋的區域；Montgomery（areolar）glands 在兩性都可受影響。p.2790
• 長期使用 tetracycline 類抗生素治療 acne 的病人，偶爾可能發生由 Gram-negative bacteria（包括 P. aeruginosa）引起的 folliculitis。p.2790
• Hot-foot syndrome：發生於在受汙染戲水池或 hot tubs 浸泡之後，通常是兒童；急性疼痛、紅斑、溫熱的足底結節。一份報告描述 40 位兒童在地面粗糙的戲水池玩耍約 40 hours 內暴發；另一份報告 33 位兒童使用受汙染 hot tub 後，腳底與手掌都有類似表現。p.2790

External otitis, malignant otitis externa & perichondritis

• Otitis externa（“swimmer’s ear”）：急性發作的外耳道水腫與紅斑或變色，有時伴浸軟、分泌物和／或區域淋巴結腫大105-28；tragal pressure 或移動 pinna 時常有觸痛，可有搔癢。最常見於 5 to 14 歲兒童，但頭部浸水後各年齡層都可發生。p.2790
• Malignant otitis externa（MOE）：老年人（尤其糖尿病者）的 external otitis 可能（may）進展為 MOE，是造成 skull-base osteomyelitis 的侵襲性、危及生命的狀況；隱匿發病，水腫、紅斑、外耳道持續流膿，嚴重疼痛與檢查發現不成比例；早期通常沒有發燒或全身症狀。經典發現：外耳道底部 bony–cartilaginous junction 的 granulation tissue；也可有外耳道壞死。鼓膜常被分泌物與肉芽組織擋住。p.2790
• Perichondritis（耳輪 helix 或 tragus）：可因商業穿耳（cleansing agents 受汙染）、外傷或針灸引起；耳朵通常（typically）腫脹、紅斑、觸痛，需要迅速治療，因為快速進展為 cartilage necrosis。p.2790
• Otitis externa 與 MOE 都可造成外耳道嚴重腫脹而導致 conductive hearing loss；MOE 的壞死與 osteomyelitis 進展時可有 cranial nerve palsies（最常見為 facial nerve），顳顎關節受影響時可有 trismus。p.2793

Bacteremia & ecthyma gangrenosum（EG）

• P. aeruginosa bacteremia 約有 1/3（one-third）病例有皮膚表現：最常被認得的是 subcutaneous nodules、ecthyma gangrenosum 與 gangrenous cellulitis；也有 pustules、abscesses、vesicles、bullae、petechiae 與 maculopapular eruptions 的報告。p.2790
• 皮下結節通常溫熱、紅斑、硬、多半無波動感，可痛或不痛；曾報告見於臉、頸、胸、腹、背與四肢。p.2792
• Ecthyma gangrenosum 是 P. aeruginosa bacteremia 相關的壞死性皮膚病灶，尤其見於 neutropenic 病人115-47（罕見情況下可無 bacteremia）。起始為無痛、梗塞的 gunmetal gray macule 或 papule，周圍紅斑；之後病灶變得更硬，可出現膿疱或 hemorrhagic bullae；在 12 to 18 小時的快速病程內變成壞死性潰瘍 eschar，周圍有觸痛的紅斑暈。可單發或多發，最常見部位：anogenital region（57%）、extremities（30%）、trunk（6%）、face（6%）。p.2792
• Bacteremia 與 EG 通常影響住院的免疫功能不全宿主，尤其是 neutropenia 者115-47。p.2789
• 非皮膚表現：即使沒有 bacteremia，輕微的 folliculitis 或 otitis externa 也可有發燒與倦怠；bacteremia 進展為 sepsis 時可有發燒、心搏過速、呼吸過速、意識改變與低血壓；多數 EG 病人有發燒及其他全身徵象，但有時可缺如。p.2792

9. P. aeruginosa: Etiology by Syndrome, Diagnosis & Pathology（各症候群病因、診斷與病理）

Etiology（各症候群的病因）

• Green nail syndrome：通常（typically）發生於指（趾）（digits）長時間浸泡淡水者（尤其加上肥皂或清潔劑）；甲床因 onycholysis、chronic paronychia 或其他甲病（如 psoriasis）而更容易被病原接觸者風險特別高。p.2793
• Toe web infection：雙腳持續潮濕（封閉、緊身鞋，職業或休閒運動，和／或溫暖潮濕天氣）；也可繼發於 tinea pedis。p.2793
• Folliculitis 與 hot-foot：使用 hot tubs、whirlpools，以及較少見的 halogenation 不足的 swimming pools 後發生；浸泡水溫高於 38 °C 時最常暴發（P. aeruginosa 耐熱），感染風險隨浸泡時間增加。Pseudomonal folliculitis 最常分離出的 serotype 為 O-11，O-4、O-6、O-9 也有牽涉。p.2793
• External otitis：外耳道外側 cartilaginous 部分的皮膚有 cerumen glands、sebaceous glands 與毛囊；內側 bony 部分皮膚薄且沒有附屬器，真皮直接接觸骨膜。Cerumen 提供黏性、疏水的保護層，並含 lysozyme 與 pH 6.9，抑制微生物生長；外耳道靠 lateral epithelial migration 自我清潔，此過程隨年齡變慢。p.2793
• External otitis 風險族群包括：游泳者外耳道長期潮濕、抓或用力清潔耳朵、使用 ear-occluding devices（如 earphones、hearing aids），或患有皮膚病（如 psoriasis、atopic dermatitis 或 seborrheic dermatitis）者。P. aeruginosa 約占 external otitis 的 50%，遠為（by far）最常見的病原；其次是 Staphylococcus aureus，再其次為多種其他需氧菌、厭氧菌與真菌。p.2793
• MOE：P. aeruginosa 侵犯外耳道 bony–cartilaginous junction 的軟組織，可導致軟骨、乳突、顳骨，最終顱底的感染與壞死。好發於老年糖尿病者，可能與外耳道 microangiopathy 與糖尿病病人 cerumen pH 升高有關；也有 HIV 的較年輕非糖尿病者，以及耳科手術或灌水後的非糖尿病老年人的報告（has been reported）。整體 >95% 由 P. aeruginosa 引起，但 HIV 病人的 MOE 也可由 Aspergillus spp. 引起。p.2793
• Bacteremia：通常（usually）見於住院病人，尤其 neutropenia、血液惡性腫瘤、CD4+ <50 cells/mm³ 或其他免疫低下狀態；近期使用抗生素、化療、侵入性裝置或手術者風險較高。來源包括直接血流接種（如靜脈導管）或侵襲性感染續發；常導致 bacteremia 的原發感染部位包括 lungs、urinary 與 GI tracts、skin and soft tissues（尤其傷口感染）。p.2793–2794
• 免疫正常者通常維持局部的皮膚感染，在免疫低下者可成為 bacteremia 的來源；例如 pseudomonal toe web infection 可進展成 cellulitis、osteomyelitis 與 sepsis，尤其是過重的糖尿病人。p.2794
• 約 1.3% to 3% 的 P. aeruginosa bacteremia 病人發生 EG，機轉為細菌對小靜脈與小動脈 media 與 adventitia 的 perivascular invasion；罕見無 bacteremia 的 EG 報告。P. aeruginosa 是最知名的 EG 病因，但也有 Aeromonas hydrophila、Escherichia coli、Burkholderia cepacia、group A streptococci、S. aureus，以及真菌（Candida、Aspergillus、Mucor、Fusarium）引起的報告。p.2794

Diagnosis（診斷）

• Green nail syndrome：甲檢體 culture 常見 P. aeruginosa，以及與 onycholysis 相關的真菌。Toe web infection 也可培養出 P. aeruginosa；Wood lamp 下可能（may）呈白色與綠色螢光；刮取做 KOH preparation 可能發現與 tinea pedis 相關的 dermatophytes。p.2794
• Folliculitis：unroofing pustule 後做 culture，細菌分型常為 serotype O-11。Hot-foot syndrome 診斷不確定時可做結節 punch biopsy（病理與培養）；也可檢測可疑水源（hot tubs、戲水池）的 P. aeruginosa 汙染。p.2794
• External otitis：典型單純者為臨床診斷，且應做 otoscopy 以區別 otitis media；嚴重、慢性、反覆、治療無反應、耳科手術後或免疫功能不全者應採 culture。Perichondritis 在 incision and drainage 後 culture。p.2794
• MOE：懷疑時應立即轉介 surgical otolaryngology；耳分泌物 culture 與 blood cultures（尤其有全身症狀或發燒）；常規檢驗常正常，但 ESR 與 CRP 通常升高，可用於監測疾病活動度。CT 或 MRI 可呈現骨結構受累範圍；影像無法區分外耳道 squamous cell carcinoma 與 MOE，檢查與檢驗後感染本質仍不確定時可能需要（may require）biopsy。p.2794
• Bacteremia 與 EG：疑似病人都應抽 blood cultures；皮膚病灶盡可能 culture，bacteremia 病人的皮下結節常做 biopsy；疑似 EG 時應對病灶滲出物 culture，並做 biopsy（病理與 culture）。p.2794

Histopathology（病理）

• Hot-foot syndrome：若做切片，可見（may reveal）perivascular、interstitial 與 periadnexal 的 neutrophil 浸潤，延伸到皮下脂肪小葉，可有深部真皮或皮下膿瘍；也可見局部 vasculitis 伴血栓。p.2794
• Bacteremia 的皮下結節：acute vasculitis 與 suppurative panniculitis，可見 Gram-negative rods。p.2794
• Ecthyma gangrenosum：necrotizing hemorrhagic vasculitis，表皮與上層真皮壞死，發炎浸潤依病人的血液狀況而異115-47；Gram-negative bacteria 可能（may）可見於膠原束之間以及小血管的 media 與 adventitia，典型 intima 不受侵犯（intimal sparing）。p.2794
• McKee：EG 的特徵為表皮壞死伴出血與真皮梗塞，通常伴 lymphocytes、histiocytes 與 neutrophils 的混合浸潤；較少見時浸潤細胞稀少；Gram-negative bacilli 可能（may）可見於真皮及 venules 的 media 與 adventitia；可有 vasculitis 與 thrombosis。McKee p.861 McKee 另指出 EG 通常是 P. aeruginosa septicemia 的併發症，發生於免疫缺陷病人，特別是 neutropenia 者。McKee p.859
• McKee 的 Gram-negative folliculitis 是長期廣效抗生素治療 acne 或 rosacea 的少見併發症，前鼻區 Gram-negative 菌生長見於 85% 病人，這些病人中最多（up to）4% 可出現化膿性 folliculitis；自前鼻區散出的丘疹與膿疱最常由 Enterobacter、Klebsiella 或 E. coli 引起，較少見（less often）的 acne conglobata 樣結節則由 Proteus 感染引起。McKee p.1128

10. P. aeruginosa: Differential, Prognosis, Management & Prevention（鑑別、預後、治療與預防）

Differential diagnosis（鑑別診斷）

Table 154-4，p.2795。

Clinical course & prognosis（病程與預後）

• Pseudomonal folliculitis 與 hot-foot syndrome 是良性、自限性；多數其他局部 P. aeruginosa 感染經局部或口服治療後快速改善。MOE 為侵襲性感染，死亡率約 20%。p.2795
• P. aeruginosa bacteremia 的死亡率高於其他 Gram-negative 菌引起的 bacteremia；一項研究的 30-day mortality 為 39%。另一項研究（another study）中，及時給予適當治療者與延遲 1 到 2 天者的治癒率分別為 74% 與 46%。p.2795
• EG 死亡率為 30% to 70%115-47；多發病灶、長期 neutropenia 與延遲治療與預後差相關。p.2795

Management（處置）

• 需要全身治療時，限用具 antipseudomonal activity 的特定抗生素，包括某些 penicillins（ticarcillin-clavulanic acid、piperacillin-tazobactam）、cephalosporins（cefepime、ceftazidime、cefoperazone）、monobactams（aztreonam）、carbapenems（meropenem、doripenem、imipenem/cilastatin）、fluoroquinolones（ciprofloxacin、levofloxacin）、aminoglycosides（gentamicin、tobramycin、amikacin）、polymyxins（colistin）。p.2795
• 任何藥物都可能產生抗藥性（通常（typically）與先前暴露有關）；抗藥性發展特別快的是 imipenem/cilastatin（outer membrane 的 carbapenem-specific porin 下調）與 ciprofloxacin（drug efflux 與藥物標的 DNA gyrase、topoisomerase IV 突變）。p.2795
• Green nail syndrome：移除分離的甲板，之後局部抗微生物藥 1 to 4 months（可包括 2% sodium hypochlorite、aminoglycosides、fluoroquinolones、polymyxin B 或 bacitracin）；也有使用 acetic acid soaks。對局部治療無反應或不宜局部治療時，可（may）口服 ciprofloxacin 2 to 3 weeks。所有治療都應配合避免長期潮濕或浸水。p.2795
• Toe web infection：通常需要抗細菌與抗真菌治療，並清創壞死組織；輕症局部 gentamicin cream 可能足夠，較猛爆者需口服（如 ciprofloxacin），嚴重者（尤其糖尿病人）需靜脈治療；也可用 Castellani（carbol-fuchsin）paint、gentian violet 或 acetic acid soaks。p.2795
• Folliculitis 與 hot-foot：多數以移除暴露與症狀治療處理；拖延或顯著不適者可用口服 ciprofloxacin；也有報告使用局部 gentamicin 或 tobramycin cream 加稀釋 acetic acid 泡浴。p.2796
• External otitis：輕柔清除外耳道碎屑，再給予抗微生物 ear drops（抗生素、antiseptic 或抗生素／glucocorticoid 複方）；meta-analyses 顯示局部治療之間無顯著差異，只有在 1 週後症狀未緩解的病人中，acetic acid antiseptic 比抗生素–glucocorticoid 複方效果差。嚴重或外耳道完全阻塞者置放 wick。免疫低下者或感染超出外耳道（如 periaural cellulitis）者，口服 ciprofloxacin 7 to 10 days（涵蓋 P. aeruginosa 與 S. aureus）。p.2796
• Perichondritis：需迅速 culture 與 through-and-through incisions 引流，開始口服 ciprofloxacin，追蹤感受性資料；因軟骨血流差可能需要延長療程（Table 154-3 寫為 drainage 加 extended antibacterial therapy，6 to 8 weeks，p.2791）；因有 cartilage necrosis 與永久耳變形的風險，及時適當治療至關重要（essential）。p.2796
• MOE：迅速轉介 surgical otolaryngology；清創壞死組織與如同 osteomyelitis 的長期全身抗生素；敏感株可用 ciprofloxacin 6 to 8 weeks；對 fluoroquinolone 抗藥的菌株需 antipseudomonal β-lactam（如 piperacillin-tazobactam、ceftazidime 或 cefepime）6 to 10 weeks；範圍廣泛者可能需要 mastoidectomy 或其他手術。p.2796
• Bacteremia 與 EG：處理已知的原發感染部位並移除受感染導管；迅速給予靜脈經驗性治療，通常為 antipseudomonal β-lactam。需要經驗性合併治療時（尤其 neutropenia、burn wounds、EG 或 sepsis），常加 aminoglycoside；腎功能不全者可改加 fluoroquinolone。取得感受性後可改為適當單一治療，因為合併治療並未被證明能改善死亡率或預防抗藥性。p.2796
• 有其他選擇時，aminoglycosides 絕不（never）應單獨使用。Multidrug-resistant 感染的替代藥包括ceftazidime-avibactam、ceftolozane-tazobactam 與 colistin；colistin 是某些 MDR 株唯一的選擇，雖然 nephrotoxicity 比例很高，仍越來越常用。p.2796

Prevention（預防）

• Green nail syndrome：洗碗時戴手套、丟棄或消毒受汙染海綿。Toe web infection：保持雙腳乾燥並治療潛在真菌感染。p.2796
• Pseudomonal folliculitis 復發預防：hot tubs 排水後 superchlorinated，或以 quaternary ammonium compounds 刷洗。p.2796
• External otitis：易發病者避免用手指、棉花棒或其他異物清潔耳朵；頭部浸水後可傾斜頭部或用吹風機（距耳朵 1 foot、低檔）無創乾燥；水接觸後曾有人使用（have been employed）1:1 的 5% acetic acid（白醋）與 isopropyl alcohol（消毒酒精）自製滴耳液作為預防。p.2796
• 院內感染：洗手、無菌技術、清潔共用設備、對 multidrug resistant 感染病人嚴格接觸隔離；燒傷病人需減少 colonizing bacteria 的傷口照護，包括清洗、清創、敷料與 silver sulfadiazine。p.2796

11. Bartonella: Bacteriology & Epidemiology（巴東體屬：細菌學與流行病學）

Bacteriology（細菌學）

• Bartonella 是 fastidious、facultative intracellular 的 Gram-negative bacilli102-20 107-22，因無法合成 heme 或 protoporphyrin X 而常寄生於 erythrocytes。最適培養：5% 兔或羊血瓊脂、35°C to 37°C、5% to 10% CO₂、40% 濕度；即使在理想條件下，初代分離也需數天到數週才見生長，使診斷具挑戰性。p.2797
• 屬於 Proteobacteria 的 α2 subgroup，與 Brucella、Rickettsia、Ehrlichia 等細胞內寄生菌同組；此屬超過 30 個菌種，許多（many）存在於動物，只有部分引起人類疾病。感染常由節肢動物（flea、louse、sand fly）傳播，也可經動物抓傷或咬傷傳播。p.2797

Table 154-5，p.2797。

• B. henselae：負責 CSD，以及部分 BA 與 endocarditis113-29 115-47；媒介為 cat flea，cats 是 reservoir hosts，人類感染是偶發（incidental）。B. quintana：引起 trench fever、BA 與 endocarditis115-47；人類是 reservoir hosts，媒介為 human body louse。B. bacilliformis：引起 Carrion disease，雙相感染（急性期 Oroya fever，接著慢性期 verruga peruana）；人類是唯一已知 reservoir hosts，媒介為 sand fly。p.2797

Epidemiology（流行病學）

• Cat scratch disease（CSD）是最常見的 Bartonella 感染；全球分布，在 cat fleas 最多的溫暖潮濕氣候盛行率較高，高峰在秋冬。CSD 通常影響免疫功能正常者，特別是兒童與年輕成人，median age 15 歲；通常有貓接觸、抓傷或咬傷史，但並非每次都找得到。貓是主要 reservoir，罕見病例與狗有關。p.2797
• 美國每年報告超過 40,000 例 CSD 與超過 2000 次相關住院。兩項加州研究：25 隻（41%）/ 61 隻健康收容或寵物貓血中分離出 B. henselae；166 隻（81%）/ 205 隻貓有 B. henselae 抗體。p.2797
• Trench fever：可能是過去最廣泛的 Bartonella 感染；第一次世界大戰期間估計約 1 million 人感染；第二次世界大戰期間再度增加但程度較小，之後才變得罕見；現在被視為都市無家可歸者中的 reemerging disease（urban trench fever）；典型病人為無家可歸、酗酒、衛生差的男性，常為免疫功能正常。B. quintana 經 human body louse 人傳人，可在人類 reservoirs 造成慢性無症狀 bacteremia：1997 年 Marseilles 研究中，71 位無家可歸急診病人中有 10 位（14%）有 B. quintana bacteremia，且無感染臨床徵象。p.2798
• Bacillary angiomatosis（BA）：1983 年首次在 HIV 感染者描述，特別是 CD4+ 淋巴球 <100 cells/mm³ 者；也偶見於其他免疫低下病人（包括心臟或腎臟移植後、血液惡性腫瘤化療者），免疫正常者罕見。因 antiretroviral therapy 普及，現在 BA 不常見；德國研究估計發生率為每 1000 位 HIV 感染者 1.2 例。p.2798
• BA 可由 B. henselae 或 B. quintana 引起，在美國各約占一半；歐洲則以 B. quintana 為主要病原，B. henselae 近年才被記錄為歐洲 BA 的病因。p.2798
• BA 病灶見於皮膚、內臟器官、骨與淋巴結；皮膚是最常見部位（占 55% to 90%）。B. henselae 與 B. quintana 造成皮膚病灶的傾向大致相當；B. henselae 是肝、脾與淋巴結病灶的主要病因，B. quintana 是皮下組織（subcutis）與骨病灶的主要病因。p.2798
• Carrion disease：典型見於 Peru、Colombia、Ecuador 的 Andean valleys（與 sand fly 媒介 L. verrucarum 的生態分布一致）；近年也在河谷以外發現（歸因於氣候變遷），Bolivia、Chile、Guatemala 亦有病例。人類是唯一已知 reservoirs，流行區原住民可為帶菌者（長期無症狀 bacteremia）。與常發展為嚴重感染的旅行者相比，原住民較可能（more likely）為輕症，且可能常（may frequently）只出現慢性期 verruga peruana 而無 Oroya fever 病史。p.2798
• Peruvian valley 社區研究：無症狀 B. bacilliformis bacteremia 基線盛行率 0.5%；Carrion disease 發生率 12.7 per 100 person-years（2 年）；<5 歲兒童發生率最高，隨年齡線性下降（歸因於後天免疫）；疾病呈群聚：70% 病例出現在 18% 家戶，符合 “20/80 rule”。p.2798

12. Bartonella: Clinical Features（臨床表現）

Table 154-6，p.2799。

Cat scratch disease（CSD）

• 接種後 3 to 10 days 於接種處出現紅斑丘疹；丘疹通常持續 1 to 3 weeks，期間可能變成水疱，隨後為 2 to 6 mm 的結痂丘疹；較少見為膿疱或結節。p.2798
• 接種後 3 to 50 days 發生區域淋巴結腫大102-20 107-22，最常見於腋窩、頸部、腹股溝、epitrochlear 或 preauricular 淋巴結；起初柔軟，之後變硬且觸痛，上方皮膚常紅斑；10% to 15% 病人發生化膿（suppuration）。p.2798
• Lymphadenitis 通常是就診時的表現（presenting sign）102-20 107-22，但接種處病灶在就診時可能仍可見；檢查應包括趾（指）縫、皮膚皺褶與頭皮。p.2798
• 接種處在 5% to 10% 的病例可包括眼睛（nonsuppurative conjunctivitis、ocular granuloma）或黏膜（oral ulceration）。Parinaud oculoglandular syndrome：接種處靠近眼睛時可發生（can arise），特徵為單側 granulomatous conjunctivitis 伴同側 preauricular 與 submandibular lymphadenopathy。p.2798
• 其他較少見的 CSD 相關皮膚表現包括 morbilliform eruptions、urticaria、erythema nodosum、erythema multiforme、erythema marginatum。p.2798
• 全身表現：部分病人可有 fever、chills、malaise、headache、weight loss、nausea、vomiting 或 splenomegaly。少見的 extranodal 表現常缺乏典型 lymphadenitis 與接種處丘疹，使診斷特別困難，包括 granulomatous hepatitis 或 splenitis、neuroretinitis、encephalitis、myelitis、peripheral neuropathy、facial nerve palsy、arthritis、osteomyelitis、mediastinal masses、atypical pneumonia。p.2800
• 肝和／或脾 CSD：granulomatous inflammation；症狀可包括發燒、腹痛、體重下降，肝脾可腫大且觸痛，肝功能可輕度異常，ESR 與 CRP 常升高；不應與 BA 相關的 peliosis hepatis 或 splenic peliosis 混淆（後者通常見於 HIV 感染或其他免疫低下病人）。p.2801
• CSD neuroretinitis：急性單側視力模糊，由 optic nerve edema 造成，常有 afferent pupillary defect；眼底檢查可能（may）可見出血、cotton wool spots 與 stellate macular exudate（“macular star”）。p.2801
• McKee：原發皮膚病灶（macule、papule、vesicle、pustule 或 nodule）最常見於手臂或手，其次為頭、腿、conjunctiva、軀幹或頸部；病人都會（invariably）在引流區域出現淋巴結腫大，通常在初始病灶後 1–3 weeks，且可持續達 2 個月或更久；suppuration is not uncommon。Atypical manifestations 可見於多達 25% 的病例。McKee p.872

Trench fever

• 暴露於 human body louse 後 5 to 20 days 發病；別名 5-day fever、quintan fever、shinbone fever、shank fever、His-Werner disease。特徵為約 5 days 的週期性發燒，多達 90% 病人可出現成批 erythematous macules 或 papules（腹、胸、背）。p.2800
• 突然發作的發燒伴 chills、malaise、anorexia 或 diaphoresis，以及 retroorbital pain、headache、肌肉痛、關節痛或脛骨痛；可有 conjunctival injection 與 splenomegaly。可在 4 to 6 weeks 中出現最多 8 次、每次約 5 天的發燒；此週期型最常見，但也可僅有一次 4–5 天的發燒，或持續 2–6 週的發燒。p.2801
• McKee：皮疹常在軀幹，通常持續不超過一兩天；rarely fatal，部分衰弱病人除外（except in some debilitated patients）；有時（sometimes）會復發，病原可能（may）在急性感染後於宿主體內潛伏多年。McKee p.873

Bacillary angiomatosis（BA）

• 特徵病灶：約 1 cm 的紅紫色 angiomatous papule，也可呈結節或有蒂；表面光滑或疣狀，可潰瘍並偶爾出血。較少見變異包括皮下結節（深層、觸痛）與 hyperkeratotic plaques。可單發或多發，局限於一區，或罕見全身散布。p.2800
• BA 也可侵犯黏膜：口腔病灶可有或無皮膚病灶，部位包括 gingiva、buccal mucosa、oral labial mucosa、hard palate 與 posterior pharynx。p.2800
• BA 可造成有或無皮膚血管瘤樣病灶的皮外 angiomatous proliferation：典型部位包括肝（peliosis hepatis）、脾（splenic peliosis）、骨與淋巴結；罕見受影響部位包括呼吸道、GI tract 與腦。無論疾病部位，BA 病人可有發燒、chills、malaise、headache 或 anorexia。p.2802
• Peliosis hepatis：腹痛、肝腫大與脾腫大；alkaline phosphatase 常升高，bilirubin 與 aminotransferases 正常或輕微升高。Splenic peliosis 曾有 thrombocytopenia 與 pancytopenia 的報告。骨侵犯：疼痛、孤立的 lytic lesions，最常影響 radius 或 tibia，可伴上方 cellulitis。p.2802
• McKee：BA 是可能與 pyogenic granuloma 或 Kaposi sarcoma 混淆的 vasoproliferative lesion；病人出現廣泛、數量多（有時數百）的鮮紅色、表面光滑的淺層丘疹，以及膚色或暗紅的皮下結節；可有全身表現，包括發燒、malaise、hepatosplenomegaly 與 lymphadenopathy；也見於 AIDS 以外的免疫低下狀態（如腎臟移植）甚至看似正常者；病原為 B. henselae，較少為 B. quintana。McKee p.874
• BA 於 1983 年首次在 HIV 感染者中被描述為新疾病，特別是 CD4+ 淋巴球 <100 cells/mm³ 者103-10；第 168 章（HIV）寫為 BA 最常見於 CD4+ T-cell count <200 cells/µL 的 HIV 病人。p.2798 p.3114（ch168）

Carrion disease

• 在南美洲流行區暴露於 sand fly 後，潛伏期約 60 days（範圍 1 to 30 weeks），之後可出現 Oroya fever（acute bacteremic syndrome 與 hemolytic anemia，且伴機會性感染增加）；Oroya fever 後約 2 months（範圍 2 週到數年）可出現 verruga peruana。p.2800
• Verruga peruana（Peruvian wart）：成批 eruptive 的 angiomatous 結節和／或疣狀病灶，主要在頭部與遠端四肢；口腔、結膜與鼻黏膜也可受影響；病灶由紅到紫，大小自數 mm 的丘疹到數 cm 的有蒂或無蒂斑塊；許多病人病灶會出血、潰瘍或併發續發感染。p.2800
• Oroya fever：非特異性 prodrome（fever、chills、malaise、headache、anorexia、myalgias、arthralgias），之後快速惡化，出現蒼白、黃疸、dyspnea 和／或意識混亂，伴隨寄生性紅血球感染所致的嚴重 hemolytic anemia；可有 hepatosplenomegaly 與全身淋巴結腫大；嚴重者可有 heart failure、convulsions、coma、anasarca 與 multiorgan failure。p.2802
• McKee：Oroya fever 病人急性病容，有發燒、寒顫、肌痛與嚴重 hemolytic anemia；未治療者在急性暴發期的 case fatality rate 可能超過 80%；之後進入 eruptive phase，出現許多丘疹、結節或疣狀血管性皮膚病灶（verruga peruana），主要在臉與四肢；大多數病灶自行消退。McKee p.873

Complications（併發症）

• B. henselae 或 B. quintana 感染可併發 endocarditis（常稱 culture-negative endocarditis，因重複 culture 常為陰性），通常（usually）發生於有心臟瓣膜異常者；慢性病程伴發燒，接受 echocardiography 者 90% 可見 vegetations。p.2802
• Oroya fever 的溶血期病人容易受多種機會性病原感染：Salmonella spp.（typhoidal 與 nontyphoidal）、Shigella dysenteriae、S. aureus、Enterobacter spp.、toxoplasmosis reactivation、disseminated histoplasmosis、Pneumocystis jiroveci pneumonia 與 malaria 等。p.2802
• Peru 一項 68 位 Oroya fever 病人的研究中，36 位（53%）有心血管併發症；有併發症者中 heart failure、pericardial effusion、pulmonary edema、cardiogenic shock、cardiac tamponade 與 myocarditis 的比例分別為 91%、44%、36%、17%、11%、11%。p.2802

13. Bartonella: Pathogenesis（致病機轉）

• 共同主題：Bartonella 在自然 reservoir hosts 造成長期的 intraerythrocytic bacteremia，但在偶發宿主（incidental hosts）不會，因此能藉吸血節肢動物在 reservoir 之間傳播。p.2802
• 傳播並非經節肢動物叮咬，而是經節肢動物糞便加上皮膚表淺搔抓：帶有 B. henselae 的 cat fleas 吸貓血時排出含 Bartonella 的糞便；貓抓搔被跳蚤侵擾處的皮膚時可 intradermal 自我接種，同時使爪子沾上糞便；貓也可因吞食跳蚤使唾液被汙染。人類在被被汙染 claws 和／或 saliva 的貓抓傷、咬傷或舔舐後成為 B. henselae 的偶發宿主。人類是 B. quintana 與 B. bacilliformis 的 reservoir hosts，細菌分別經 body lice 與 sandflies 的糞便經搔抓傷口進入皮膚。p.2802
• 逃避免疫：Bartonella 的 lipopolysaccharide 僅被 TLR4 微弱辨識（B. quintana LPS 不刺激人類單核球產生促發炎細胞激素，甚至可能是 TLR4 antagonist）；部分菌種（包括 B. bacilliformis）的 flagella 發生胺基酸變化而保留運動力，不被 TLR5 辨識。p.2802
• 可能（may）經 antigenic variation 逃避 adaptive immunity（如 cell-adhesion molecules Vomps 與 BadA，以及參與紅血球貼附的 Trw-T4SS）；寄生於紅血球（缺乏 MHC 而無法呈現抗原）以逃避體液與細胞免疫。p.2802–2803
• 對 endothelial cells 有親和力：與血管增生及 reservoir 的帶菌狀態維持有關；B. henselae、B. quintana、B. bacilliformis 都可貼附並侵入 endothelial cells。p.2803
• 血管增生：一項研究顯示 B. henselae 增加人類（非貓）endothelial cells 的遷移與 VEGF 分泌；Bartonella 介導的 VEGF 上調經細胞內細菌複製造成的細胞缺氧而活化 HIF-1；也被推測（hypothesized）可分泌自己的 angiogenic factor、刺激 macrophages 與 endothelial cells 產生 endothelial growth factors、IL-1b、IL-8 與 angiopoietin 2，並經降低 IL-12 與 interferon-γ 而下調 endothelial apoptosis。接種 B. henselae 或 B. quintana 可延長 endothelial cells 壽命，並抑制 in vitro actinomycin D–induced apoptosis。p.2803
• BA 與 verruga peruana 等 angiomatous lesions 似乎需要宿主免疫功能低下：B. henselae 與 B. quintana 感染在 CD4+ 淋巴球低下與 phagocytic dysfunction 者導致 BA。B. bacilliformis 感染時紅血球的 IL-10 產生顯著增加，伴周邊血 CD4+ 下降、CD8+ 上升與 CD4+/CD8+ 比值反轉，細胞免疫受損。p.2803
• 同樣是 B. henselae：CD4+ 淋巴球低下的病人導致 BA，免疫功能正常的病人則導致 CSD（granulomatous lymphadenitis 與內臟的 granulomatous inflammation）103-10。BadA adhesion molecules 抑制 phagocytic uptake；被吞噬後，B. henselae 進入 “Bartonella-containing vacuole”（缺乏 early endocytic marker proteins），後期與 lysosomes 融合，最終細菌被摧毀。p.2803
• McKee（BA）：B. henselae 經貓咬傷、抓傷或 cat flea 叮咬感染，B. quintana 經 body lice 傳播；但 BA 病人很少能證實這種病史。血管 endothelial cells 是在紅血球內初步定殖後的主要目標；VirB type IV secretion system 對建立 intraerythrocytic 感染及介導與 endothelial cells 的交互作用扮演關鍵角色；angiogenesis 由抑制 apoptosis、釋放 IL-8 等 chemokines 與活化 HIF-1 等機制加強。McKee p.874–875

14. Bartonella: Diagnosis, Pathology & Imaging（診斷、病理與影像）

Laboratory testing（實驗室診斷）

• CSD：通常以 serology（indirect fluorescent antibody, IFA assay）診斷。典型表現者不一定需要 lymph node biopsy；必要時可送 histology、Warthin-Starry staining 與 PCR，淋巴結抽吸物也可做 PCR。組織檢體雖可送 culture，但常為陰性。CSD skin test 已不再施行；疑似肝脾侵犯時，在 IFA 陽性下影像常（often）足夠，肝脾 biopsy 已不受青睞。p.2803
• CSD 的 skin cultures usually negative111-28（Table 154-6 的 laboratory tests 欄）。p.2799
• Trench fever：可從血中分離出 B. quintana 確診，但因 culture 困難，常用 IFA；部分地區有 PCR blood test；biopsy 對診斷無角色。p.2803
• BA：常經 skin biopsy 診斷（histology、Warthin-Starry staining、PCR），也可用 IFA；合併 peliosis hepatis 與 splenic peliosis 的 BA 病灶也可 biopsy。p.2803
• Carrion disease：常以 Giemsa 染色血液抹片尋找藍色的紅血球內或紅血球外 bacilli；急性期（Oroya fever）血液 culture 最多可有 71% 病人在 2 to 4 weeks 內陽性，慢性期（verruga peruana）分離率明顯下降；verruga peruana 的皮膚 biopsy 可做 histology 與 Warthin-Starry 或 Giemsa 染色；IFA 與 PCR 可用，但在資源有限地區未必可行。p.2803–2804

Histopathology（病理）

• CSD 接種處丘疹：stellate necrosis 區被 histiocytes、neutrophils 與偶見的 giant cells 環繞；表皮可有 acanthosis 或潰瘍。Warthin-Starry silver stain 可在壞死區看到 bacilli，但病灶消退時細菌減少。淋巴結 biopsy 可見類似發現，有 lymphoid hyperplasia 與 arteriolar proliferation（Fig. 154-9：中央 microabscesses 被 histiocytes 與偶見 giant cells 環繞）。p.2804
• BA：呈小葉狀（lobular）圓形血管聚集，內皮細胞飽滿（plump），有細胞壞死、atypia 與 mitoses；混合性發炎浸潤，以 neutrophils 為主，間有 leukocytoclasia；Warthin-Starry silver stain 下可見（may be seen）細胞內或細胞外成團的 bacilli。p.2804
• Peliosis hepatis：肝切片可見（may reveal）肝實質內囊狀、充血的空腔；可有過多形狀不規則的 endothelial cells 形成 capillary-like sprouts，並有 histiocytes 與 neutrophils 的混合浸潤；Warthin-Starry silver stain 可辨識 bacilli。p.2804
• Verruga peruana：強烈的 angioblastic proliferation，細胞浸潤以 endothelial cells 與 neutrophils 的片狀排列為主，可見散在的 macrophages、lymphocytes 與 plasma cells；Warthin-Starry 或 Giemsa 染色可見 Bartonella，包括細胞內 inclusions 與細胞外基質中的游離菌。p.2804

McKee supplements（McKee 補充：病理、染色）

• CSD：組織學為 dermal necrobiosis；壞死灶呈圓形、三角形或 stellate，外圍有 histiocytes 的柵欄狀排列與偶見的 multinucleate giant cells，最外圍有 lymphocytic infiltrate（eosinophils 可明顯）；細菌常可用 Warthin-Starry 或 Brown-Hopps modified Gram stain 於 histiocytes 內或游離處辨識，也可用 immunocytochemistry 偵測。McKee p.872 因 B. henselae 不易培養，serology 與 PCR 被提倡（advocated）為較可靠的診斷方式；接種處皮膚拭子也可能辨識出病原。McKee p.873
• Trench fever：皮膚組織學非特異性，有 perivascular lymphocytic infiltrate、無血栓；常規染色皮膚切片通常看不到病原；BA 所見的真皮血管增生與 neutrophilic infiltration 不是 trench fever 的特徵。McKee p.873
• Verruga peruana：仔細檢查早期病灶（early lesions）的 endothelial cells，可能（may）可見 B. bacilliformis 的聚集（Rocha-Lima inclusions），可用 Giemsa 強調；晚期病灶明顯看不到細菌。McKee p.873–874
• BA：lobules of capillaries，內皮細胞突出（常為 cuboidal），有時圍繞 ectatic vessels；其間散布 neutrophils（有 leukocytoclasia）與帶紫色顆粒的 bacilli，以 Warthin-Starry 最清楚；表淺病灶呈 polypoid，可有類似 pyogenic granuloma 的 epidermal collarette；偶見潰瘍，也有合併 pseudoepitheliomatous epidermal hyperplasia 的描述。不同於 Kaposi sarcoma，BA 沒有 hemosiderin 沉積與 hyaline globules。晚期消退病灶為真皮廣泛纖維化，細菌可能難以證實。McKee p.875–876
• BA 的內皮細胞可被 factor VIII-related antigen、CD31 與 CD34 抗體標記；肝脾侵犯在組織學上為 peliosis。McKee p.876
• BA 必須與 verruga peruana、pyogenic granuloma、epithelioid hemangioma 及 Kaposi sarcoma 區分；Kaposi sarcoma 必然與 HHV-8 有關，而 BA 為 HHV-8 陰性，所以 HHV-8 的 PCR 或 immunohistochemistry 有助於區分；PCR 也可用於確認 Bartonella spp.。McKee 並指出 pyogenic granuloma 與 Bartonella 感染無關。McKee p.876

Imaging（影像）

• 肝或脾 CSD：腹部 CT 可見分散的多發 hypodense areas（超音波為 hypoechoic）。p.2804
• BA：peliosis hepatis 和／或 splenic peliosis 的腹部 CT 可見器官腫大與分散的 hypodense lesions；骨受侵犯時，X 光片可見伴皮質破壞與 periosteal reaction 的 lytic lesions，technetium scan 顯示攝取增加。p.2804

15. Bartonella: Differential, Prognosis & Treatment（鑑別、預後與治療）

Differential diagnosis（鑑別診斷）

Table 154-7，p.2805。原表 Carrion disease 欄為單一清單，其中 Oroya fever 與 Verruga peruana 兩項位於清單內（疑為子標題）；此處依其後項目分成兩列，各項目內容與原表一致。

Clinical course & prognosis（病程與預後）

• CSD：接種處病灶持續 1 to 3 weeks；淋巴結腫大中位數 7 weeks 消退，但 20% 病例有 6 to 24 months 的長期淋巴結腫大；皮膚病灶癒合無疤痕。CSD lymphadenitis 是 benign 且 self-limited102-20 107-22，而 disseminated manifestations 可能危及生命。p.2804–2805
• Trench fever：通常病程輕微，但有些病例可相當衰弱；死亡罕見。p.2805
• BA：對抗生素治療反應良好，病灶在 1 week 內改善、常在 1 month 內完全清除；未治療可能危及生命；復發並不少見，尤其（especially）抗生素療程少於 3 months 時。p.2805
• Carrion disease：Oroya fever 持續 1 to 4 weeks；嚴重度由輕到重，未治療病人死亡率 44% to 88%；經抗生素治療後死亡率 <10%；若症狀 72 hours 內未緩解，應懷疑併發症。嚴重病例在旅行者比流行區原住民更常見；死亡通常與機會性感染有關。流行區原住民常在無 Oroya fever 病史下以 verruga peruana 表現；verruga peruana 病灶通常在 3 to 6 months 內陸續出現，但未治療時可能持續數年不斷冒出新病灶（may continue to appear for years）；無併發症時癒合無疤痕。p.2805

Management（處置）

• Classic CSD 為 benign、self-limited，對抗生素反應差，因此 mild 到 moderate 病例不建議治療102-20 107-22。大而腫大（large, bulky）的淋巴結病變：azithromycin、doxycycline、erythromycin 曾被使用；淋巴結化膿時 needle aspiration 可能有益，對大而痛且延長療程仍無反應者可考慮手術切除。肝和／或脾侵犯：rifampicin 單用，或合併 gentamicin 或 trimethoprim-sulfamethoxazole。Ocular CSD：因眼部穿透性較佳，通常用 doxycycline，也有 doxycycline 加 rifampicin 的使用。p.2805
• Trench fever：隨機試驗支持 oral doxycycline 28 days 加 IV gentamicin 14 days；單純病例也可嘗試口服 doxycycline、erythromycin 或 azithromycin 4 to 6 weeks。因活性不可靠，trimethoprim-sulfamethoxazole、fluoroquinolones、penicillins 與 first-generation cephalosporins 不應使用。p.2805–2806
• BA：uncomplicated BA、peliosis 與 osteomyelitis 可用（may be used）erythromycin 或 doxycycline 3 months 或更久；azithromycin 與 clarithromycin 為替代；嚴重病例需合併 erythromycin 或 doxycycline 加 rifamycin，初期可能需靜脈治療。Bartonella endocarditis：doxycycline 加 gentamicin 2 weeks；腎功能不全時 gentamicin 可改為 rifamycin。Rifampicin 是強效 cytochrome P450 inducer，正接受 antiretroviral therapy 者需調整劑量。同樣因活性不可靠，不應使用 trimethoprim-sulfamethoxazole、fluoroquinolones、penicillins 與 first-generation cephalosporins。p.2806
• Carrion disease：uncomplicated Oroya fever 第一線治療包括 ciprofloxacin，或 chloramphenicol 加 β-lactam，常見療程 14 days。嚴重疾病可用 ciprofloxacin 加 ceftriaxone，hematocrit 低於 20% 時應輸注紅血球；有併發症（如 coma、convulsions、edema）者常給短療程 dexamethasone。Verruga peruana：可用（may be treated）rifampicin 14 to 21 days，替代藥為 intramuscular streptomycin；chloramphenicol 與 penicillins 對 verruga peruana 無效。p.2806

16. Enteric Fever caused by Salmonella（腸熱症）

Bacteriology & epidemiology（細菌學與流行病學）

• Salmonella 是 Gram-negative、oxidase-negative、flagellate rods，不發酵 lactose，在 MacConkey 或 Salmonella-Shigella agar 上長得最理想（grow best）；目前只確認 2 個 species：S. enterica 與 S. bongori；S. enterica 分為 6 個 subspecies；subspecies enterica 內有超過 1000 個 serovars，依 O（somatic）與 H（flagellar）antigens 區分。p.2806
• 兩大臨床症候群：enteric fever 與 gastroenteritis。典型 enteric fever 病原為 S. enterica subsp. enterica serovar Typhi（Salmonella typhi），S. paratyphi A、B、C 與 S. choleraesuis 也有牽涉；enteric fever 同時包含 typhoid 與 paratyphoid fever。p.2806
• 全球每年約 13.5 million 例，兒童與年輕成人盛行率最高；美國每年約 350 例，多與前往流行區旅行有關，僅約 18% 為本地獲得；在流行區獲得的感染較可能抗藥。密度最高地區包括 south-central 與 southeastern Asia 及 southern Africa 部分地區。p.2806
• 人類是 S. typhi 的唯一宿主；其他 serovars 廣泛存在於自然界，可由哺乳動物、家禽與爬蟲類攜帶。S. typhi 是全球最常見病原，但 S. paratyphi A 似乎在多個亞洲國家占越來越大比例（部分研究中占腸熱症病人 Salmonella 血液分離株的 50%）；目前疫苗對 paratyphoid fever 保護有限或無。p.2806–2807

Clinical features（臨床表現）

• 傳統認為 typhoid 比 paratyphoid 表現更強、嚴重度與併發症率更高，但近年研究顯示此假說不成立：不可能依臨床表現預測腸熱症的病原。p.2807
• Rose spots 是腸熱症典型的皮膚表現，出現在症狀開始後數天；估計約 30% 病例出現，在抗生素治療延遲的病人較可能見到。無症狀、blanching、紅斑到淡粉色丘疹，通常在腹、胸或背；成批出現，3 to 5 days 內消退，在深色皮膚容易被漏掉。p.2807
• 其他皮膚表現可包括（may include）：erythema multiforme、Sweet syndrome、hemorrhagic bullae、pustular dermatitis、erythema typhosum（全身性紅斑疹）；罕見以外陰或陰囊潰瘍為首發症狀。Rose spots 也可在 psittacosis、leptospirosis、brucellosis、rat-bite fever 與 shigellosis 較少地見到，但在這些情況描述不佳。p.2807
• 潛伏期 1 to 2 weeks 後出現發燒與非特異性類流感症狀（malaise、anorexia、nausea、myalgias、headache）；發燒起初低，階梯式上升，常達 39°C to 40°C，可伴 relative bradycardia；之後出現腹痛與腹瀉或便秘（腹瀉在兒童與 HIV 病人常見，便秘在成人較可能）；可有腹部壓痛或 hepatosplenomegaly，也可有間歇性意識混亂或冷漠；幼兒有抽搐的描述。p.2807
• 白血球、血紅素與血小板都可能下降，但兒童易有 leukocytosis；肝酵素常為正常上限的 2 to 3 倍。一項 60 位病人的研究中，rose spots、relative bradycardia、splenomegaly、thrombocytopenia 與升高的 AST 對腸熱症有最強的預測價值。p.2807
• 併發症出現在 10% to 15% 病人，可包括（may include）GI bleeding（最常見）、intestinal perforation 與 encephalopathy。最嚴重的併發症為 intestinal perforation，發生於 1% to 3% 住院病人，通常在 ileum；可表現為急性腹症，或僅有腹痛加重、心跳上升與血壓下降。p.2807
• Chronic carrier state（1% to 4%）：感染後糞便排菌超過 12 months；較少見的慢性尿液帶菌，特別是有泌尿道異常或同時有 Schistosoma haematobium 膀胱感染者。慢性帶菌最常見於女性、老年人與有 cholelithiasis 者；多達 25% 的長期帶菌者沒有腸熱症病史；帶菌增加 gallbladder carcinoma 及其他癌症的風險；可用 Vi polysaccharide antigen 血清抗體辨識。p.2807–2808

Pathogenesis, diagnosis & treatment（致病機轉、診斷與治療）

• 經攝入受汙染的水或食物獲得；細菌通過胃酸，到達小腸，經 M cells，或經由 CFTR 蛋白（cystic fibrosis 中突變的基因）介導的上皮細胞攝取穿過上皮；因此 CFTR 基因變異與對腸熱症的某種程度保護相關。之後在 submucosa 複製，造成 Peyer patches 肥大；小腸的肥大與壞死可能造成腹痛與黏膜屏障受損，進而可能導致續發性 bacteremia、腸出血或 ileal perforation；經血液與淋巴擴散，感染肝、脾與骨髓的組織 macrophages；骨髓是即使開始抗微生物治療後仍可做診斷培養的潛在來源。p.2807–2808
• 診斷：blood cultures 是標準方式，陽性率 40% to 80%（視先前抗微生物治療而定）；骨髓 culture 更敏感（80% to 95%，即使抗生素數天後），但屬侵入性，應保留給診斷仍不確定的複雜病例。其他可能的培養來源包括 rose spots、stool、urine 與 intestinal secretions；一項研究中 rose spots、stool、urine 的陽性率分別為 63%、37%、7%。血清學檢查用途有限，除了以 Vi polysaccharide antigen 抗體辨識慢性帶菌者。p.2808
• Rose spots 的 biopsy 可見（may reveal）擴張的毛細血管伴水腫，血管周圍 histiocytes 與少數 neutrophils 浸潤。p.2808
• Prognosis：有抗生素時發燒 3 to 5 days 內緩解；5% to 10% 病人即使治療適當仍可能（may）復發，通常在退燒後 2 to 3 weeks；死亡率 <1%（資源有限地區可明顯較高）；ileal perforation 死亡率 10% to 32%。p.2808
• 治療：應給予全身抗微生物治療，常用（commonly used）ciprofloxacin、ofloxacin、azithromycin、ceftriaxone；因南亞抗藥性上升，ciprofloxacin 不再被建議作為從南亞回來病人的第一線經驗性治療；疑似 ciprofloxacin 抗藥時可用 ofloxacin 或 azithromycin；ceftriaxone 對嚴重或複雜腸熱症特別有用；對 ampicillin、trimethoprim-sulfamethoxazole 與 chloramphenicol 有顯著抗藥性而不再常規使用。p.2808
• 預防：Ty21a（live attenuated oral vaccine）與 parenteral Vi polysaccharide vaccine；S. paratyphi serovars 沒有 Vi antigen，因此推測 Vi polysaccharide vaccine 對 paratyphoid fever 無保護；有些證據（some evidence）顯示 Ty21a 對 S. paratyphi A 與 B 有有限的保護。p.2808

17. Rhinoscleroma（硬結病）caused by Klebsiella rhinoscleromatis

• Klebsiella rhinoscleromatis 是 K. pneumoniae 的亞種（subsp. rhinoscleromatis），lactose-fermenting Gram-negative rod；引起罕見的慢性肉芽腫性疾病，影響鼻與上呼吸道。流行地區包括 Africa、Middle East、Central 與 South America、Central 與 Eastern Europe、China、India、Indonesia。p.2808
• 經吸入受汙染的呼吸道飛沫感染，始於鼻黏膜，可擴及 nasopharynx、pharynx、口腔、paranasal sinuses、orbit、larynx、trachea 甚至 bronchi。Iron deficiency 與 defective cellular immunity 是危險因子；defective cellular immunity 解釋 Mikulicz cells（吞噬並保留 K. rhinoscleromatis 的細胞）的存在。p.2808
• Fitzpatrick 三期：atrophic phase（數個月，類似感冒症狀，可有鼻塞伴膿性惡臭分泌物）→ proliferative phase（數個月到數年：肉芽腫結節、鼻變形、hyposmia、dysphagia、dysphonia、stridor 與呼吸困難）→ cicatricial stage（廣泛 sclerosis）。p.2808–2809
• McKee 三期：catarrhal phase（非特異性鼻炎樣症狀，持續數週到數月）→ infiltrative phase（鼻中隔與鼻腔底部紅色蠟樣硬結，無痛，軟顎感覺消失）→ nodular phase（鼻、上唇與牙齦明顯腫大扭曲）；潛伏期很長；呼吸道阻塞可致死；squamous carcinoma 是偶見的晚期併發症。McKee p.903
• 診斷：從鼻拭子、血液或 biopsy 檢體 culture 分離 K. rhinoscleromatis；Biopsy 可見 plasma cells、lymphocytes、Russell bodies 及 pathognomonic 的 Mikulicz cells（含有 K. rhinoscleromatis 的大型空泡化 histiocytes）。Mikulicz cells 可用 CD68 immunostaining 顯示，Warthin-Starry silver stain 可見菌存在於 Mikulicz cells 內；Periodic acid–Schiff 染色可強化 Russell bodies。p.2809
• McKee 病理：病原為 Gram-negative aerobic diplobacillus；被 neutrophils 吞噬但未被殺死，neutrophils 破裂後活菌被 histiocytes 吞噬，histiocytes 變得極度膨大、空泡化並有偏心核；Warthin-Starry 或 Giemsa 顯示空泡內含細菌；此細胞直徑 10–100 µm，稱為 Mikulicz cell，與 Russell bodies（被蛋白質產物極度撐大的 plasma cells）同為此病特徵；另有大量 plasma cells 與 lymphocytes 浸潤；可有潰瘍或萎縮；曾描述澱粉樣沉積；可用 PCR 確認。McKee p.904–905
• 鑑別診斷（Fitzpatrick）：tuberculosis、leprosy、sarcoidosis、mucocutaneous leishmaniasis、dimorphic fungal infection、granulomatosis with polyangiitis、lymphoma，以及 basal 或 squamous cell carcinoma。McKee 的鑑別診斷包括 midfacial granulomata、lymphoma、tertiary syphilis、LL、leishmaniasis 與 rhinosporidiosis。p.2809 McKee p.905
• CT 可見（may show）：non-enhancing 均質軟組織 crypt-like 不規則腫塊，伴結節狀變形與邊緣清楚；喉與氣管病灶呈同心性不規則氣道狹窄。p.2809
• 治療：抗微生物治療加手術矯正氣道阻塞；無既定指引，常用抗生素包括 tetracycline、rifampicin、ciprofloxacin 與 trimethoprim-sulfamethoxazole；抗生素持續 3 to 6 months，直到重複的組織學與 cultures 轉陰；雖長期治療，復發率仍高。p.2809

18. Cellulitis caused by Haemophilus influenzae（流感嗜血桿菌蜂窩性組織炎）

• Haemophilus influenzae 是 fastidious Gram-negative coccobacillus，在 chocolate agar 生長，生長需要 hemin（factor X）與 nicotinamide adenine dinucleotide（factor V）。可為 rough 或 encapsulated；encapsulated 株依 capsular polysaccharide antigens 分為 6 型（a 到 f）。Rough strains 主要造成 acute otitis media、pneumonia 與 chronic bronchitis 急性惡化。p.2809
• 在 Hib 疫苗廣泛使用之前，此菌是 meningitis、epiglottitis 與 cellulitis（尤其兒童臉部 cellulitis）的知名病因；疫苗施行後 Hib 相關感染大幅下降，但在開發中國家或疫苗接種率低的地區仍可見。p.2809
• 典型 Hib facial cellulitis：發生於 3 to 24 months 嬰幼兒，通常在輕微上呼吸道感染之後；快速出現高燒、易怒與單側臉部腫脹，尤其在 buccal 或 periorbital 區；患處通常溫熱、水腫、紅斑，典型帶 violaceous hue（紫色色調）。p.2810
• 與其他 cellulitis 不同，Hib cellulitis 過去常合併 bacteremia（約 75% 病人 blood culture 陽性）；此點特別重要，因為此菌容易引起續發感染（特別是 meningitis）；因此曾常規對兒童臉部 cellulitis 做 lumbar puncture，但此作法已被停止。近年 H. influenzae 相關臉部 cellulitis 減少；若有發現，與 nontypeable strains 有關，這些菌株未與 bacteremia 相關。p.2810
• 診斷：對患處做 culture 以排除其他常見病原（包括 streptococci 與 staphylococci）；首選藥物（drugs of choice）：third-generation cephalosporins（如 ceftriaxone 或 cefotaxime）。p.2810