Ch.216 Botulinum Toxin 肉毒桿菌毒素

1. Commercial History & Regulatory Notes（上市與法規沿革）

• 眼科醫師 Alan Scott 先把 botulinum 用作 strabismus surgery 的替代治療；Drs. Jean 與 Alastair Carruthers 進一步把它用到 glabellar frown lines 的美容用途。p.3921
• April 15, 2002：FDA 核准 Botox Cosmetic（botulinum toxin type A）用於「moderate-to-severe glabellar lines in adult men and women 65 or younger」的暫時性改善，這是美國市售 botulinum toxin 第一個獲核准的 elective cosmetic indication。p.3921
• Botox 先前已核准用於 strabismus、blepharospasm、cervical dystonia。p.3921
• 其他 FDA 核准：Dysport（serotype A）於 April 2009；Myobloc（serotype B）在 Dysport 之前已核准；Xeomin（serotype A）於 July 2011。p.3921
• FDA 2009 年要求：製造商改用新的藥名（onabotulinumtoxinA、abobotulinumtoxinA、rimabotulinumtoxinB、incobotulinumtoxinA），強調各產品 noninterchangeability（p.3921 寫為 August 2009）；除改藥名外，FDA 另建立 REMS 與 boxed warning（原文未寫年份），警告毒素可能擴散到遠離注射處、有潛在危及生命的後果。p.3921p.3923
• 「Botox」嚴格說只是指 Allergan 的 type A neurotoxin complex 商標，但在民眾口中已成為所有美容神經毒素的泛稱。p.3921

2. Pharmacology & Mechanism of Action（藥理與作用機轉）

Toxin structure（結構）

• Botulinum neurotoxins 分 7 個 serotypes：A、B、C1、D、E、F、G；目前商品化的只有 serotype A 與 B，來自不同的 Clostridium botulinum strains。p.3922
• A 與 B 都是 150-kDa dichain polypeptide：heavy chain 與 light chain 以 disulfide bond 連接。合成時可被其他蛋白包圍形成 neurotoxin complex（500–900 kDa）。p.3922
• Xeomin（incobotulinumtoxinA）只有 150-kDa dichain，沒有 accessory proteins。p.3922

Mechanism（機轉）

1. Heavy chain 結合神經末梢表面的 receptor protein，經 endocytosis 進入細胞，形成 internalized vesicles。p.3922p.3923（Fig. 216-2）
2. Light chain 釋放到神經 cytosol，切斷 SNARE protein complex，抑制 acetylcholine 等神經傳導物質的 exocytosis103-24。p.3922
3. Type A 切 SNAP-25103-24；type B 切 VAMP（又稱 synaptobrevin）。這些蛋白是運動神經末梢內 vesicle 釋放 acetylcholine 所必需。p.3922
4. 最終結果是 cholinergic neurons 的 chemodenervation：運動神經造成局部骨骼肌活動消失，自主神經（autonomic nerves）則使 eccrine sweat glands 等目標器官失去自主控制103-24。p.3922

Table 216-1，p.3924。

Recovery（效果消退的機轉）

• 神經如何擺脫毒素作用目前只部分了解（partially understood）。被 chemodenervated 的神經末梢在原末梢附近長出 collateral sprouting，sprouts 逐漸與目標（muscle 或 gland）重新接觸，肌肉恢復活動、腺體恢復分泌。p.3922
• 同時原本的神經末梢降解被阻斷的 SNARE proteins 並合成新蛋白，恢復 acetylcholine exocytosis；在這些修復進行、原末梢重新與目標器官連通的同時，collateral sprouts 開始緩慢 resorb，直到解剖上只剩原來的末梢與恢復的 junctional activity。p.3922–3923

3. Commercial Products, Units & Dilution（商品、單位與稀釋）

Table 216-2，p.3925（表中尚有 Revance 的 RT001 topical／RT002 injectable daxibotulinumtoxinA，列為 pending）。

Units（單位）

• 各產品的 units 不可互換（not interchangeable）：因 potency assay（mouse assays）所用 diluent 不同、彼此不可比較；沒有標準的 neurotoxin unit，也沒有 International Unit113-07，所以無法把 serotype A 產品互相對照，更無法與 serotype B 比較。p.3923
• Glabellar frown line pivotal trials：20 units Botox 或 Xeomin、50 units Dysport。p.3923
• Botox 通常（generally）每 100 units 加 saline 1.0／2.0／2.5 mL，濃度分別為 10／5／4 units per 0.1 mL；Xeomin 每 100-unit vial 加 2.5 mL；Dysport 通常（usually）每 300-unit vial 加 1.5 mL（10 units in 0.05 mL）。p.3923
• Allergan pivotal trial 用 4 units per 0.1 mL；Dysport pivotal trial 注射體積是 Allergan 的一半（0.05 mL／點 vs 0.1 mL／點）。體積差異是否造成兩者 diffusion 與 persistence 的行為差異不清楚；到某個程度（at some point），較大體積可能（might）增加 diffusion、但很可能（probably）降低 persistence（因較少藥物飽和該區 receptors）。p.3923
• 含防腐劑（benzyl alcohol）的 sterile saline 當 diluent 似乎可減輕 Botox 與 Dysport 的注射刺痛；Myobloc 因低 pH 注射較痛，但在室溫液態下可穩定保存多個月。p.3923

4. Immunology（免疫與抗體性抗藥）

• Antibody-mediated resistance 似乎大多只是理論上的可能；早期 Botox batch No. 79-11 曾在 torticollis 與 blepharospasm 的治療中造成罕見的 nonresponse 個案（rare cases）；1997 年推出的新 batch（No. 91223US、No. BCB2024）蛋白負荷明顯較低。p.3923
• 對 Botox 與 Botox Cosmetic 的 immunologic resistance 在皮膚科似乎沒有臨床相關性，即使 hyperhidrosis 的劑量每次治療可平均達 400 units；較新 batch 與美容臉部的較小劑量下，治療間隔似乎不是臨床抗藥的重要因素，但暴露間隔越來越短理論上可能與 neutralizing antibodies 產生有關。p.3923–3924
• 美容劑量治療的病人中，沒有充分記載（well-documented）的證據顯示會產生 immunologic resistance；cervical dystonia 病人仍持續觀察到 resistance，但發生率比早年低很多（much lower rates），可能因現行配方蛋白含量較低。p.3929

5. Indications（適應症）

• 美容皮膚科的主要用途：upper third of the face 的 dynamic expression lines（glabellar brow furrow、horizontal frontalis forehead lines、periocular rhytides 即 crow's feet）以及 axillary hyperhidrosis。p.3924
• 較少見且治療上更具挑戰：platysmal banding、perioral rhytides、marionette lines（depressor anguli oris）、masseter volume reduction、postsurgical synkinesis in the lower face，以及 palmar/plantar 與 forehead/scalp hyperhidrosis105-24。p.3924
• 目前 FDA 核准的美容適應症只有 glabellar frown lines 與 lateral canthal lines（crow's feet）。p.3930

6. Glabellar Lines（皺眉紋）

• 治療的肌肉是 corrugators 與 procerus107-33；一般眉部（average brow）依肌肉量與先前治療造成的萎縮程度，可（may）用 Botox 或 Xeomin 20–35 units 或 Dysport 50–75 units，分成 5 個注射點。p.3925
• 使用 30、31 甚至 32-gauge 針與 tuberculin 或 diabetic syringe，以減少肌肉內注射的創傷。p.3925
• 兩個 corrugator 注射點：(1) 內側眉毛處或其上；(2) 在 midpupillary line 上或稍內側（in or just medial to），骨性眼眶緣上方至少 1 cm107-33 115-03；第五點在 procerus，位於正中線、鼻根 glabella 橫向皺紋的稍上方107-33。p.3925
• Figure 216-4 圖說：Botox 每點 5 units、共 5 點；Dysport 則 3 個中央點各 10 units；依 Ascher，多數情況下（in most cases）Dysport 的外側 corrugator 注射點（紅圈）比 Botox 所用的外側注射點稍偏內側且略高。p.3927

Eyelid ptosis（眼瞼下垂）

• Eyelid ptosis 發生於毒素向下擴散到上眼瞼的 levator muscle115-03；為限制其發生率，依據早期眼科 periocular 注射治療 muscle spasms 的經驗，病人一直被要求（have been instructed）保持直立 2–3 hours。p.3925
• 有經驗的醫師，眉部注射後的 ptosis 發生率應 <2%。p.3925
• 毒素擴散到上眼瞼的 levator muscle 會造成 eyelid ptosis（併發症）107-33；課本 glabellar lines 的注射處理的是 corrugators 與 procerus。p.3925
• Eyelid ptosis 可用 adrenergic eyedrops 暫時刺激 Müller muscle：0.5% apraclonidine、2.5% phenylephrine，或 naphazoline hydrochloride 0.025%/pheniramine maleate 0.3%（Naphcon A，OTC）109-03 113-07；提高 lash margin 2–3 mm，可依需要（as needed）每 4–6 hours 重複，直到 toxin 對 levator 的遠端擴散作用消失，通常 2–3 weeks。p.3925
• Figure 216-6：apraclonidine 0.5% 滴入後 Müller muscle 受到 direct adrenergic stimulation，暫時抬起眼瞼113-07；可依需要每 4 小時給藥；toxin 引起的 ptosis 通常在 3 週內或更短時間自行消退。p.3928
• Eyelid ptosis 據認為（is thought to be best avoided）宜藉由下列做法避免：midbrow 注射點距 superior orbital rim 至少 1 cm、注射速度慢而輕柔、注射後 2 hours 內避免俯臥（prone）與睡覺115-03。p.3929（p.3925 另寫注射後保持直立 2–3 hours，p.3929 是避免 prone 與睡覺 2 hours，兩處分別列出。）

7. Horizontal Forehead Lines（橫向額頭紋）

• Frontalis 要在額頭水平中線（equator）或以上注射，以免使負責 suspension and movement of the eyebrows 的 lower third frontalis 失去作用103-24 115-03。p.3925
• 劑量：Botox 12–20 units 或 Dysport 20–50 units，分 4 或 5 次沿額頭 equator 等距注射（內文 p.3925）；Figure 216-7 圖說寫在 equator 等距注射 4 或 5 點、削弱 frontalis 的 upper half，Botox 共 16–20 units、Dysport 30–50 units（p.3928）；Figure 216-4 圖說則寫 frontalis 在 equator 分成 5 或更多（5 or more）次注射（p.3927）。p.3925p.3927p.3928
• Dose 太大或注射點太低會造成 brow ptosis 與 loss of brow arch115-03，產生沉重感，在女性外觀也不佳。p.3925
• Brow ptosis 沒有類似 eyelid ptosis 的 adrenergic agent 可逆轉，必須等數週讓效果消退109-03 115-03。p.3925–3926
• 從未打過 botulinum toxin 的病人，宜把 glabella 與 forehead 分開治療，兩者間隔約 a couple of weeks，以避免 overtreatment 與 brow ptosis109-03；很多病人連最小的眉位下降也很困擾。p.3926
• 限制只打 frontalis 的上 2/3（upper two-thirds）、並把劑量降到產生預期效果所需的最小量，可能減少 brow ptosis113-07 115-03。p.3929

8. Lateral Canthal Lines（魚尾紋）

• 真正的 crow's feet 由外眼角（lateral canthus）呈放射狀，與 orbicularis oculi 單獨收縮有關；毒素可能成功改善107-33。p.3926
• 病人常把真正的 crow's feet 與微笑時出現在 malar eminence 上、與 zygomaticus 收縮有關的 dynamic expression lines（smile lines）混淆。p.3926
• 為減弱這些 smile lines 而在 malar eminence 或更低處注射，可能麻痺 zygomaticus 肌肉，使嘴角下垂、無法自主上提，病人可能出現 poststroke appearance109-44 113-07 115-03。p.3926
• 注射太低到 malar eminence，toxin 擴散可能（may）影響 zygomaticus major，破壞微笑時嘴角的對稱運動109-44 113-07 115-03。p.3927
• 安全做法：通常（usually）在外眼角外側約 1 cm 處打 1–3 個點107-33；有些醫師把全部劑量打在一點，也有人平均分 3 點。典型劑量（typical doses）Botox 10–18 units 或 Dysport 25–30 units，依估計的肌肉量與活動度而定。p.3926
• 只能皮內注射，形成 wheals 或 blebs 後輕輕按摩壓平；此處皮下有豐富的 venous plexus，肌肉內注射可預期（reliably）會造成不想要的瘀青109-03；毒素容易（readily）從 blebs 擴散到底下的 orbicularis muscle，使其放鬆而改善皺紋。p.3926–3927
• 病人下眼瞼 tarsal tone 要良好，避免下眼瞼過鬆而出現 senile ectropion 的外觀。p.3927
• Laser resurfacing 前先處理 crow's feet 很有用：可避免術後癒合期因反覆瞇眼而使皺紋輕易重新形成；若發生此情形，resurfacing 可能（may）使線條比術前更明顯。p.3927

9. Combination Therapy & Off-label Uses（合併治療與仿單外使用）

• Soft-tissue fillers 與 neurotoxins 之間有 synergy；injectable hyaluronic acid gels（Chap. 215）問世後 soft-tissue augmentation 市場擴大；許多病人樂於同時接受 fillers 與 botulinum toxin 治療，以達到自然外觀、免去較傳統的 incisional surgery。p.3927
• 例：病人常（frequently）把 upper third（glabellar lines、forehead lines、crow's feet）與 lower and middle face 的 volume restoration（lip enhancement、nasolabial fold 與 marionette lines、chin 與 cheek augmentation）合併。p.3927

p.3930。這些部位的技術與劑量已被廣泛討論（widely discussed），但少有系統性研究。

10. Hyperhidrosis（多汗症）

Axillary（腋下）

• 用 Minor starch-iodine test 標出腋窩出汗範圍；因腋下皮膚相對不敏感，通常不需麻醉。p.3927–3928
• Botox 2.5–4.0 units，每 1–2 cm 一點，intradermal 注射。p.3928
• 可靠的（reliable）anhidrosis 在 72 hours 內出現，每側腋下 Botox 50–100 units 可持續 8–12 months；效果持續時間似乎與劑量相關，Dysport 每側腋下最多 200 units 曾報告乾燥可達 29 months。p.3928
• 除了不重要的針頭瘀青，沒有明顯副作用。p.3928
• Compensatory hyperhidrosis 在腋下注射不具臨床意義，可能（probably）是因腋窩的體表面積相對小；對照下，endoscopic cervical sympathectomy 手術切斷神經所影響的體表面積大得多，compensatory hyperhidrosis 在最多 a third of patients 是真正的問題109-03 101-01。p.3928

Palmar（手掌）

• 比腋下更具挑戰，原因：(1) toxin 在手掌皮膚的 diffusion 較有限、(2) 注射疼痛、(3) 手部暫時性無力的發生率大致可預期。p.3928
• 麻醉用 median、ulnar、radial nerves 的 regional wrist blocks，lidocaine 1%–2% 不含 epinephrine。p.3928
• 每側手掌約 Botox 100–150 units，分 50–60 個 intradermal 注射點，每點 2–3 units。p.3928
• Anhidrosis 在 5–7 days 達高峰，並伴隨 intrinsic muscles of the hand 的輕微無力（例如把鈕扣推過扣眼會困難）115-03；無力通常 3 weeks 內消退，anhidrosis 持續數個月。p.3928
• 手掌治療的反應變異比腋下大，anhidrosis 持續 4–12 months，可能反映毒素在掌皮均勻分散的技術困難。p.3928

Other sites（其他部位）

• 課本把 forehead/scalp hyperhidrosis105-24 與 palmar/plantar hyperhidrosis 列為較少見、治療上更具挑戰的適應症。p.3924
• Hyperhidrosis 是 botulinum toxin 的治療用途之一（腋下 intradermal 注射可造成 anhidrosis）；課本在對照時提到以手術切斷神經的 endoscopic cervical sympathectomy（compensatory hyperhidrosis 在最多 a third of patients treated 是真正的問題）101-01。p.3928

11. Side Effects & Complications（副作用與併發症）

• 用 30-gauge 針注射時的輕微針頭創傷與瘀青屬於不重要的短期併發症；改用更細的 31 或 32-gauge 針可減少針頭創傷；注射前塗 topical anesthetic，並用含防腐劑的 sterile saline 當 diluent（可大幅減少注射感覺），可使部分病人（some patients）較能忍受輕微不適。p.3928

p.3929。

• Headaches：臉部注射 botulinum toxin 後，unopposed muscle groups 可能以 rebound phenomenon 的形式引發 headaches，但其病因不清楚；通常 NSAIDs 足以處理，若病人有 migraines 則需用其平常的 migraine 藥物。p.3929
• Palmar weakness 是手掌注射可預期的結果，短暫，靠注射前衛教處理；腋下與足部沒有類似的臨床顯著效應。p.3929
• Antibody-mediated resistance 似乎（appears）極罕見，在美容用途臨床意義很小（見 Immunology）。p.3929

12. Other Products & Recent Developments（其他產品與新進展）

• PurTox（Mentor／J&J）：據稱是沒有 complexing proteins 的「naked」toxin；J&J 於 2014 年放棄，開發已似乎終止。p.3921
• Medy-Tox（Korea）產品 Meditoxin、Neuronox 為液態製劑；Allergan 於 2014 年取得 Korea 以外的授權。p.3921
• Botulax（Hugel Pharma，Korea）：type A，約 900 kDa，用於 blepharospasm 與 glabellar lines，2010 年在 Korea 與 Japan 上市。p.3921
• Evosyal（DWP-450／Nabota，Daewoong／Evolus）：900-kDa A toxin，在美國完成 Phase II 與 III 試驗，等待 FDA 核准。p.3921
• Hengli／Prosigne（Lanzhou，China）：用於美國以外（亞洲、南美洲）；進入美國市場的障礙（特別是 FDA 嚴格的製造標準）可能（may）最終阻礙其進入美國市場，成書時據報（reportedly）沒有特別的進入美國市場計畫。p.3922
• DaxibotulinumtoxinA（Revance）：公司於 2016 年 6 月宣布 topical gel RT001 在 crow's feet 的 phase 3 試驗未達 primary endpoints；後續集中在 injectable RT002：glabellar lines 的 phase 3 試驗與 cervical dystonia 的 Phase II 試驗。p.3922
• ANT-1207（Anterios，Allergan 於 2016 年 1 月宣布購併）：Anterios 據稱（purported）擁有可經皮輸送神經毒素的 NDS nano-particle 技術；ANT-1207 是 topical A toxin，在 lateral canthal lines、acne、hyperhidrosis 完成 Phase II，結果在成書時尚未發表；另有 liquid 形式的 A toxin AI-09 處於 injectable 的 preclinical 開發階段。p.3922

Table 216-3（節錄），p.3926。表中皆為 serotype A；DWP-450 在內文（p.3921）寫為 900-kDa A toxin，與表中「? ~150 kDa」不同。