Ch.50 Acantholytic Disorders of the Skin 棘層鬆解性皮膚疾病

1. Definition & Overview（定義與總覽）

• Acantholytic diseases 的特徵是 keratinocytes 之間 intercellular cohesion 喪失而使細胞分離；可以 acantholysis 為主要病理表現，也可合併 dyskeratosis（異常角化，即 “corps ronds and grains”）。p.877
• Acantholysis 是 desmosomal junctions 斷裂造成；但最常見的 acantholytic diseases（pemphigus、Darier disease [DD]、Hailey-Hailey disease [HHD]、Grover disease [GD]）並非 desmosomal components 的原發缺陷所致。p.877
• 本章講 DD、HHD、GD；pemphigus 在 Chap. 52。Acrokeratosis verruciformis（AKV，又稱 Hopf disease）因 ATP2A2 同一個 Pro602Leu mutation 已可視為 DD 的 clinical variant；papular acantholytic dyskeratosis（PAD）可能是 DD 與 HHD 的臨床型（有 somatic ATP2A2 mutation 與 germinal ATP2C1 mutations 的報告）。p.877
• DD 與 HHD 都是 autosomal dominant；DD 是 sarcoplasmic/endoplasmic reticulum（ER）的 calcium pump 缺陷，HHD 是 Golgi 的 calcium and manganese pump 缺陷101-30 104-49 105-32。p.877
• At-a-glance：nail changes（DD 與 HHD）、手足背 flat-topped warty papules（DD）、palmar pits（DD 與 HHD）或 palmar keratotic papules（僅列 DD）114-01有助於確診；hypertrophic malodorous flexural disease 在 DD 與 HHD 都特別致殘。p.877
• McKee：Darier disease 與 Hailey-Hailey disease 都是 calcium pump 基因突變（ATP2A2、ATP2C1），被視為 calcium 對維持 cell–cell cohesion 很重要的有力證據。McKee p.171McKee p.189

Fig. 50-21，p.892（圖中 Nail involvement 只有 DD 為「+」，其餘為「–」；HHD 的指甲變化見 HHD 段）。

2. Darier Disease: Epidemiology（流行病學）

• DD（OMIM #124200）是 autosomal dominant，兩性與所有族群都會得病；1889 年由 Darier 與 White 各自描述，又稱 Darier-White disease 或 keratosis follicularis。p.877
• Prevalence 估計從 1 in 30,000（Northeast England、Scotland、Slovenia）到 1 in 100,000（Denmark）。p.877
• Penetrance 是 complete，但 spontaneous mutations 頻繁（frequent）115-24。p.877
• McKee：大型系列中 47% 病人沒有明確家族史，推測是 new mutations 或 incomplete penetrance115-24；兩性發生率相同，但男性似乎比女性嚴重。McKee p.190
• 發病：first manifestations 通常在 6–20 歲、高峰 11–15 歲108-27 110-49，但也可能在 infants 或 older adults 發生；p.877McKee 寫通常在第一或第二個十年（peak 約在青春期），極少數（exceptionally）到第六或第七個十年才發病。McKee p.190
• 症狀：itch、malodor、pain；Heat、sweating、friction、sunlight（UVB）會使症狀加重，可能在炎熱夏天才第一次被注意到。p.877

3. Darier Disease: Clinical Features（臨床表現）

Cutaneous findings（皮膚）

• Discrete、greasy、yellowish-brown keratotic papules（只有部分在毛囊周圍），好發 seborrheic areas：central chest、upper back、scalp（hair growth 不受影響）、forehead、neck（含 supraclavicular fossae）、ears，以及 skin creases（axillae、groins、perineum）。p.878
• DD 皮膚病灶好發於（predilection for）seborrheic areas（脂漏區域）104-49；papules 傾向（tend to）融合成 crusted plaques；groin 的 foul-smelling hypertrophic disease 特別致殘。p.878
• McKee：皮疹為 greasy、crusted、keratotic yellow-brown papules 與 plaques，位於 scalp、forehead、ears、nasolabial folds、upper chest、back、supraclavicular fossae；多數病人 flexures 為輕度侵犯，但有時以 flexures 為主；flexure 病灶常 vegetative、malodorous 且常有 secondary infection。McKee p.190McKee p.191

Hands and nails（手與指甲）

• 手、指甲或兩者受侵犯者 >96%，可以是最早的徵象。p.878
• Nail fragility、painful longitudinal splits，或 distinctive red and white longitudinal bands 末端為 V-shaped nicks 常見且高度提示 DD104-49 105-40 108-27 110-49 113-36。p.878
• DD 可見紅白縱向條紋（red and white longitudinal bands）、V-shaped nicks，以及 hemorrhagic macules105-40。p.878–879
• Palms（有時 soles）的 pits 或 keratotic papules 可幫助確診。p.878
• 許多病人（50%–70%）手背、足背（或兩者）有 skin-colored、flat-topped papules，像 acrokeratosis verruciformis of Hopf（AKV）104-49。p.878–879
• Hemorrhagic macules with jagged margins（邊緣不規則），可能與 trauma 有關，是 least common acral sign，可能起水疱（may blister）113-36；hemorrhagic DD 在部分 kindreds 與個別病人有報告。p.879
• McKee：手受侵犯 96%；palmar pits 是有幫助的診斷線索；AKV-like lesions 常見於手背；longitudinal white or red streaks（常兩者並存）有些在 free margin 以小缺口（nick）結束；另有 painful splitting 與 subungual hyperkeratoses；toenails 受侵犯較少也較輕。McKee p.191McKee p.192

Clinical variants（臨床變異型）

• Painful erosive DD、vesiculobullous DD、grossly hyperkeratotic plaques（cornifying DD）、nipple hyperkeratosis、keratoderma（Fig. 50-8）114-01、comedonal DD、freckled “Groveroid” DD、以及深膚色者 guttate leukoderma（confetti-like hypopigmented macules/papules）。p.879
• AKV 是 DD 的 clinical variant。p.879
• Segmental disease：Type 1 mosaicism 表現為沿 Blaschko lines 的一條或多條單側 keratotic papules 帶，同側手／指甲可受侵犯，反映胚胎早期 postzygotic somatic ATP2A2 mutation；Type 2 mosaicism 非常罕見（只報告過兩次），為 generalized disease 上疊加單側 linear band，或 loss of heterozygosity 造成的單側糜爛斑。p.879

Noncutaneous findings（非皮膚表現）

• Oral、esophageal、rectal、cervical mucosa 可出現 multiple white papules110-49；有 corneal abnormalities 的紀錄；bone changes（尤其 bone cysts）報告不多。p.879
• McKee：oral lesions 最多 50%（hard palate 的 small white papules）；salivary duct 受侵犯可致 salivary gland swelling 與 sialadenitis，parotid 受侵犯最多可達 30%；ocular lesions（尤其侵犯 cornea）最多見於 76% 病人，典型（typically）無症狀；系統性合併症少見（epilepsy、pulmonary lesions、bone cysts、low intelligence、small stature 等）。McKee p.192

Neuropsychiatric findings（神經精神）

• DD 曾與 neuropsychiatric disease 合併報告，包括 seizures、bipolar disorder 與 schizophrenia105-40。p.879
• Lithium（可能用於 bipolar disorder）會使 DD 惡化，可能是因為壓低 epidermal SERCA2 的量113-36 115-24。p.879
• Lifetime prevalence：major depression 30%、suicide attempts 13%、suicidal thoughts 31%，似乎高於一般族群，需要仔細評估115-24。p.879
• 部分家族中 DD 與 bipolar disorder 共分離（cosegregation），支持 DD 區域存在 bipolar disorder susceptibility gene，但 ATP2A2 已被排除為 bipolar disease 的 common susceptibility gene。p.879–880
• 部分病人的 learning difficulties，可能（至少部分）是毀容造成社交障礙的後果。p.880
• McKee 同樣寫 DD 與 depression、bipolar disorder 等 neuropsychiatric problems 有關，有些證據提示（some evidence to suggest）至少在部分病例中 bipolar disorder 與 DD 有 familial cosegregation。McKee p.192

Complications（併發症）

• Impetiginization 與 eczematization 可使表現複雜化。p.880
• 病人對 herpes simplex（eczema herpeticum）與 herpes zoster viruses 的廣泛感染易感性增加113-36。p.880
• Salivary glands 阻塞有報告。p.880
• Squamous cell carcinoma（scalp、scrotal、vulval、thigh、subungual）有報告但不常見（infrequently），有時與 HPV 16 的存在有關113-36。p.880
• McKee：病人容易有 bacterial（尤其 S. aureus）、dermatophyte、Candida 與 viral infections；Life-threatening Kaposi varicelliform eruption 為罕見但重要的併發症，見於嚴重受侵犯（severely affected）的病人，通常（usually）與 herpes simplex virus 有關。McKee p.191

4. Darier Disease: Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

• 致病基因 ATP2A2（1999 年確認）編碼 sarco- and endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase isoform 2（SERCA2），是把 Ca2+ 從 cytosol 運進 ER lumen 的 calcium pump101-30 104-49 105-32 105-40 115-24；基因以 linkage analysis 定位在 12q23-24（1993 年）。p.880
• DD 由 inactivating 一個 ATP2A2 allele 的突變造成。p.880
• ATP2A2 長 76 kb、21 exons，轉錄後 alternative splicing 成三種 isoforms：SERCA2a、SERCA2b、SERCA2c。p.880
• SERCA2a 表現於 slow-twitch skeletal muscles 與 cardiac muscle，在 DD 不受影響；SERCA2b 與 SERCA2c 為 ubiquitous 表現，但 SERCA2b 是人類 epidermis 偵測到的主要 isoform115-24。p.880
• 多數組織可能（may）藉由涉及 SERCA3 的機制補償 SERCA2 缺陷，但 keratinocytes 不表現 SERCA3。p.880
• SERCA pump 水解 ATP，並把 兩個 Ca2+ 從 cytosol 送入 ER lumen。p.880
• LOVD 資料庫：279 種 unique ATP2A2 mutations，其中 46% missense、8% nonsense、10% splice-site；多數為 family specific，沒有一致的 genotype–phenotype correlation，但 missense mutations 似乎較常與 severe forms 相關。p.880
• 正常 epidermis 的 Ca2+ 梯度由 basal 往表層遞增，DD 中此梯度受干擾；受影響與未受影響皮膚的 basal cells Ca2+ 都降低。p.880
• 最早的 ultrastructural change 是 desmosomes 崩解、keratin filaments 聚集在細胞核周圍；dyskeratotic cells（grains、corps ronds）經 apoptosis 形成，似乎由失去 adhesion 觸發；Bcl-2 family antiapoptotic proteins 表現降低。p.880–881
• ER Ca2+ store 耗竭被認為在致病機轉扮演核心角色：在培養的 DD keratinocytes 與 thapsigargin 處理的 human keratinocytes 中，desmoplakin trafficking 受損；E-cadherin、desmoglein 3、desmocollin 2/3 在 plasma membrane 表現降低並部分滯留細胞內；Miglustat（glucosidase inhibitor／pharmacologic chaperone）在培養細胞可恢復 E-cadherin 與 desmosomal localization。p.881–882
• Store-operated calcium entry 異常：TRPC1 在 DD keratinocytes 上調，促進 proliferation、限制 apoptosis，被認為與 dyskeratosis 有關。p.882–883
• 多數皮膚可能藉由增加正常 SERCA2 allele 表現或上調 Golgi 的 SPCA1 來代償；UVB 與 friction 等外在因素可能使 ATP2A2 下調而打破平衡。UVB 與 proinflammatory cytokines 降低培養的正常（normal）keratinocytes 的 ATP2A2 mRNA，retinoids 與 corticosteroids 可防止此下降。p.883
• Lithium 是另一個 DD 觸發因子，在大鼠降低 epidermal SERCA2 表現113-36 115-24。p.883
• Serca2 heterozygous knockout 小鼠不發生 DD 樣病灶，而是出現 papillomas 與 SCCs。p.883

McKee 補充

• ATP2A2 編碼 SERCA2，功能是把 cytosolic calcium ions 運進 endoplasmic reticulum；DD 可能是 haploinsufficiency 所致；mutant copy 可能造成 proteasome-mediated degradation 增加及／或 protein dimerization，導致 SERCA2 activity 完全喪失。McKee p.192McKee p.193
• 三個基因共編碼 nine isoforms，其中似乎（appears）只有 SERCA2b 表現在 keratinocytes，因此功能喪失無法被代償，解釋了多數病人只有皮膚表現而無其他系統侵犯。McKee p.193
• Intracellular calcium homeostasis 是 desmosome assembly 的重要因素；突變 SERCA2 聚集成 insoluble aggregates 造成 ER stress 並誘發 apoptosis。McKee p.193
• Ultrastructure：foci of acantholysis 中 desmosomes 完全消失，hemidesmosomes 與 lamina densa 通常形態正常；corps ronds 為大型 dense keratohyalin masses、許多 membrane coating granules 與 tonofilament clumps；grains of Darier 為 nuclear remnants 周圍有 dyskeratotic debris。McKee p.193

5. Darier Disease: Histopathology（病理）

• Narrow cords of keratinocytes 向下生長（downgrowths）、suprabasal acantholysis 形成 suprabasal clefts（lacunae）、dyskeratosis（premature and abnormal keratinization）與 hyperkeratosis。p.883
• Apoptosis 形成表皮內圓形嗜伊紅 dyskeratotic cells（corps ronds）與角質層內扁平的 parakeratotic cells（grains）115-24。p.883
• 手背的 warty papules 呈現 AKV 的病理。p.883

McKee 補充

• 病理像取決於 acantholysis（suprabasal cleft，罕見 vesicles 或 blisters）與 dyskeratosis（corps ronds 與 grains）的交互作用。McKee p.193
• Corps ronds：大型結構，通常（usually）在 granular layer 最明顯，由不規則偏心（有時 pyknotic）的 nucleus、周圍 clear halo，外包嗜鹼或嗜伊紅的「殼」組成。Grains：位於角質層，是稍扁的橢圓細胞，有細長 cigar-shaped nuclei 與豐富 keratohyalin granules。McKee p.193
• 完整病灶：hyperkeratosis 與常見 parakeratosis（有時 [sometimes] 排成明顯的 tier）；表皮可 acanthotic 或 atrophic；suprabasal cleft 內有被單層上皮覆蓋的 dermal papillae 突入（villus formation）；cleft 的頂部有 grains，鄰近上皮有 corps ronds；偶見 pseudoepitheliomatous hyperplasia；淺層真皮可有 perivascular chronic inflammatory cell infiltrate，但不常見。McKee p.193
• Oral、pharyngeal、laryngeal、esophageal 病灶的病理相似，據說（said to）dyskeratosis 較不明顯；corneal lesions 無 acantholysis 與 dyskeratosis。McKee p.193McKee p.194
• McKee Table 5.2：DD 的 IMF 為 Negative（pemphigus vulgaris 為 Positive）。McKee p.176

McKee Table 5.2，p.176；表下註：Grover disease 在病理上可模仿其中任何一種，只能靠 clinicopathologic correlation 或 immunofluorescence 區分。

6. Darier Disease: Differential Diagnosis（鑑別診斷）

• DD 可能被誤診為 seborrheic dermatitis 或 acne，尤其沒有家族史者；手或指甲的徵象常存在。Acneiform facial DD 可能與 familial dyskeratotic comedones 或 comedo-like acantholytic dyskeratosis 混淆。p.883
• Erosive、bullous 或 hypertrophic flexural disease 像 HHD，但 HHD 傾向較晚發病（tends to present later），且 HHD 病人沒有 keratotic papules 或 nail fragility104-49 108-27 114-01。p.883
• Erosive 或 hypertrophic DD 也可能像 pemphigus vulgaris 或 vegetans，但病人沒有 mucosal ulcers110-49，且表皮內檢不到 intercellular immunoglobulin 與 complement。p.883
• 局部 hypertrophic DD 可能提示惡性腫瘤（Fig. 50-4）。p.883
• Freckled 或 papulovesicular 型可能像 Grover disease，但 GD 不是家族性的；也要和罕見的 Dowling-Degos disease acantholytic variant（Galli-Galli disease）區分。p.883–884
• Acral papules 像 flat warts 或 AKV；局部 papular vulvocrural acantholytic disease 可能是 DD 或 HHD 譜系的一部分。p.884

Table 50-1，p.883。

• McKee 的組織學鑑別：warty dyskeratoma、Hailey-Hailey disease、pemphigus 結合臨床資訊並不難區分；HHD 是 full-thickness epidermal acantholysis 且 dyskeratosis 不廣泛；Grover disease 在單一切片中可與 DD 難分，但病灶通常小，只跨幾個 rete ridges；spongiosis 加上模仿多種 acantholytic dermatoses 的變化是 Grover disease 的特徵。McKee p.194

7. Darier Disease: Course & Management（病程與治療）

• 病程慢性、反覆；嚴重度不可預測，可受 pregnancies 影響；約 30% 病人老年時病情減輕，其他人則持續或逐漸惡化。p.884
• McKee：Darier disease 是 long-term illness，remissions 不會發生（但有些病人隨年齡增加而改善）；spontaneous remissions 罕見，多數病人終生持續。McKee p.190McKee p.192
• 這些治療可能（may）控制但無法治癒 DD。p.884
• 評估與諮詢重點（Table 50-2）：family history；malodor 或 pain（pain 可能表示 herpes simplex virus 感染）；heat 或 sun 的加重因素；cold sores 病史（討論 eczema herpeticum 風險）；評估疾病影響與情緒變化——DD 與 depression 及 suicidal ideation 有關115-24。p.884

Table 50-3，p.884。

• Emollients（urea、lactic acid）可能（may）減少 hyperkeratosis；topical antiseptics、antibiotics、antifungals 預防或治療感染；herpes simplex 造成的 painful flares 需要口服 acyclovir 或 valaciclovir；topical corticosteroids 合併 antibiotics 減少發炎。p.884
• 局限病灶可能（may）對 topical retinoids（tazarotene 或 (iso)tretinoin）有反應，並與 topical corticosteroid 併用以減少刺激；adapalene、5-fluorouracil、tacrolimus 在少數病例有效的報告。p.884
• Oral retinoids（acitretin 0.25–0.5 mg/kg、isotretinoin 0.5 mg/kg 或 alitretinoin 10 或 30 mg/day）減少 hyperkeratosis 與 malodor，但需要 3 到 4 個月才達最大效果105-40 115-24；劑量需依反應調整並監測副作用。p.884
• 孕期禁忌：停 acitretin 後 2 年、停 isotretinoin 或 alitretinoin 後 1 個月內都禁止懷孕。p.884
• Oral antibiotics 用於病灶廣泛或感染；oral cyclosporin 有人主張用於 eczematization 與嚴重 vulval disease，但缺乏 controlled trials。p.884
• First line 的第一項是討論如何避免 heat、sweating、friction 等 triggers，並減少 UVB 誘發的加重（Table 50-3）105-40；嚴重 hypertrophic 或 erosive disease 的做法包括 dermabrasion、laser ablation、photodynamic therapy（需要 controlled studies）；botulinum toxin 可能藉減少出汗控制 flexural exacerbations；reduction mammoplasty 用於 severe inframammary disease。p.884
• Genetic counseling 應由 medical geneticist 提供。p.884

8. Acrokeratosis Verruciformis of Hopf（AKV）／Acral Darier Disease

• AKV（OMIM #101900）由 Hopf 於 1931 年描述，為 autosomal dominant；有 sporadic 與 familial 病例。p.884–885
• AKV 與 DD 的關係爭論數十年；在數個 unrelated familial AKV 病人中找到特定 ATP2A2 mutation，確立 AKV 與 DD 是 allelic。p.885
• 同一個 heterozygous Pro602Leu missense mutation（ATP2A2）在五個不同地理來源的大家系被找到，此突變造成 Ca2+ transport activity 完全喪失；AKV 可視為 DD 的 clinical variant108-27 105-40。p.885
• 但在一個中國 AKV 家系中沒有找到 ATP2A2 mutations，且 12q23-12q24 的 linkage 已被排除。p.885
• McKee：Loss of function of SERCA2 mutant 在 AKV 提供 AKV 與 DD 是 allelic disorders 的證據；但在其他基因找到突變，提示 AKV 有 genetic heterogeneity。McKee p.110

Clinical features（臨床表現）

• 通常出生時或幼兒期出現；無症狀、skin-colored、flat-topped warty papules，對稱分布在 手背與足背；也可出現在 knees、elbows、extensor aspects of legs and forearms。p.885
• 和 acral DD 一樣，palms 與 soles 可有 punctate keratoses 與 pits、palmar skin 變厚；指甲可有 subungual hyperkeratosis、longitudinal striations、splits 與 V-shaped nicks。p.885
• 有兩位 Saudi 病人報告 linear variant（持續性單側局部病灶）。p.885

Histopathology（病理）

• 經典病理是 hyperkeratosis、hypergranulosis、acanthosis 與 papillomatosis；表皮尖狀隆起據說（said to）像 “church spires”，表皮既無 dyskeratosis 也無 acantholysis105-40 108-27。p.885
• McKee：epidermal acanthosis 加明顯 granular cell layer，典型（typically）呈 ‘church spire’ 外觀；通常（usually）有中度到明顯 hyperkeratosis；parakeratosis 不是特徵；與 Darier disease 合併的病例做 step sections 時有時可見 focal acantholytic dyskeratosis；與 stucco keratosis 的組織學重疊相當大。McKee p.110
• McKee 臨床：極罕見的 autosomal dominant dermatosis，嬰兒期或幼兒期出現 dry、rough、brownish 或 skin-colored verrucoid keratotic papules，位於手背、足背、knees 與 elbows；palms 與 soles 有 keratotic punctate pits；病灶在 Darier disease 偶爾也可見到，且臨床與組織學上無法區分。McKee p.109

Differential diagnosis、course、management

• Acral DD 與 AKV 表現相似，尤其在兒童（DD 的其他特徵可能尚未出現）；AKV 可能像 plane warts、stucco keratoses 或 seborrheic warts，但家族史、對稱分布與指甲變化可提示診斷。p.885
• AKV 持續存在，隨年齡可能緩慢惡化。p.885
• 可能不需治療；topical retinoids 可能使病灶變平；cryosurgery、shave、curettage 或 laser surgery 可有效；oral acitretin 有幫助。p.885

9. Hailey-Hailey Disease（HHD）

Epidemiology（流行病學）

• HHD（OMIM #169600），又稱 familial benign chronic pemphigus；1939 年由 Hailey 兄弟描述；incidence 至少 1 in 50,000，但因常被誤診，prevalence 可能更高。p.886
• McKee：rare、episodic、autosomal dominant；只有約 三分之二（about two-thirds）病人可問出家族史；兩性發生率相同。McKee p.188

Clinical features（臨床表現）

• 通常在 second to fourth decades 出現，主要在 friction sites：neck、axillae、inframammary、groin、perineum110-49。p.886
• 診斷常延遲，因為 HHD 像 eczema、tinea、impetigo 等常見皮膚病；itch、pain、malodor 常見。p.886
• 表現包括 crusted weeping erosions、vesicopustules、expanding annular plaques with peripheral scaly borders，以及有 fissures（rhagades）的 vegetating plaques104-49；postinflammatory hyperpigmentation 常見。p.886
• 部分病人 fingernails 有 longitudinal white lines，可幫助確診104-49 108-27。p.886
• 病灶可局限於一兩處、更廣泛，或罕見地 generalized 伴 erythroderma；即使輕症也降低生活品質；painful malodorous inguinal 或 perineal disease 特別致殘。p.886
• HHD 會 koebnerize 到 inflammatory dermatoses，並曾在 contact dermatitis、removal of adherent patch tests、UV irradiation、cutaneous infections、scabies 後加重（或被診斷出來）。p.886
• Table 50-4（What should I look for?）：young adult 在 neckline、axilla、groin 等 friction 部位的慢性 “eczema” 要想到 HHD；找 family history、exacerbating factors（friction、heat、sweating）、postinflammatory hyperpigmentation（common）、nails 的 longitudinal white bands（uncommon but very helpful if present）。p.886
• McKee：Vesicles 與 bullae 出現在正常或紅斑皮膚上，很快被 erosions、crusting、scaly plaques 取代（有時像 impetigo）；痊癒伴 hyperpigmentation，無 scarring；Nikolsky sign 有時為陽性；常癢且 malodorous；有時（sometimes）疼痛是大問題，尤其有 fissuring 時；症狀常隨年齡增加而改善。McKee p.188
• McKee：HHD 的指甲 asymptomatic white longitudinal bands 最多 70%，且 Darier disease 的其他指甲變化不存在；mucosal involvement 不常見。McKee p.188

Variants（變異型）

• Segmental disease：Type 1 mosaicism（ATP2C1 postzygotic mutation，沿 Blaschko lines 的 localized streaks）有一位病人報告；Type 2 mosaicism 為 symmetrical HHD 上疊加嚴重 linear involvement（loss of heterozygosity at ATP2C1 locus）。p.886
• PAD：局部、whitish papules，傾向（tend to）群集於 genitalia 與 inguinal folds；在兩個 unrelated 病例找到 ATP2C1 mutations，且有 PAD 與 HHD 並存於同一家族的報告，顯示 PAD 可為 HHD 譜系的一部分；另有 somatic ATP2A2 mutation 造成 PAD 的報告，因此遇到 PAD 要搜尋 DD 與 HHD 家族史。p.886–888
• McKee 的 relapsing linear acantholytic dermatosis（Hailey-Hailey-like epidermal nevus）：極罕見，沿 Blaschko lines 的 erythematous plaques 帶 vesicles 與 erosions；至少部分病人有 ATP2C1 突變，為 type 2 mosaicism；病理與 HHD 無法區分。McKee p.189McKee p.190

Noncutaneous findings & complications（非皮膚表現與併發症）

• HHD 一般不侵犯黏膜；罕見 conjunctival、oral、esophageal 或 vaginal 侵犯，可能由 trauma 或 infection 引起。p.887
• Superimposed bacterial 或 candidal infections 常見；herpes simplex 造成 painful exacerbations 且可能 disseminate；tinea 曾造成一位病人治療失敗；allergic contact dermatitis 有報告，但 patch tests 陽性率大概沒有增加。p.887
• Skin cancers 有報告（SCC 比 BCC 多），SCC 可能與 HPV 有關；一位 HHD 病人有 vulva SCC；affective disorder 在三個家族中與 HHD cosegregation。p.887
• McKee：Candida albicans、herpes simplex virus、Staphylococcus aureus 的 superinfection 常見。McKee p.188

Etiology & pathogenesis（病因與致病機轉）

• ATP2C1（chromosome 3q21-24）編碼 Golgi membrane 上 ATP-powered calcium and manganese pump，即 human secretory-pathway Ca2+/Mn2+ ATPase isoform 1（SPCA1）101-30 104-49 105-32；HHD 為 dominant inheritance、complete penetrance，由 inactivating 一個 ATP2C1 allele 的突變造成。p.887
• ATP2C1 約 30 kb、28 exons、4.5-kb transcript，蛋白約 115 kDa；keratinocytes 中 alternative splicing 產生四個 variants（ATP2C1a–d）。SPCA 結構與 SERCA 相似，但 SPCA 每次只轉運單一個 Ca2+ 或 Mn2+ 進 Golgi lumen。p.887
• LOVD：177 種 distinct mutations；27% missense、16% nonsense、19% splice-site；genotype 與 phenotype 沒有相關。Haploinsufficiency 似乎是 dominant inheritance 的機轉，但仍不清楚失去一個 functional allele 為何造成 acantholysis。p.887
• Ultrastructure：desmosomal breakdown，keratin filaments 從 desmosomal plaques 回縮形成 perinuclear aggregates；desmosomal components、E-cadherin、connexins 在 acantholytic cells 內化。p.887
• Immunohistochemical studies 提示 SPCA1 位於正常表皮的 basal layer；SPCA1 定位在人類 keratinocytes 的 Golgi 並控制 Golgi Ca2+ stores；epidermal granular layer 的總 Ca2+ 降低，受影響與未受影響皮膚的正常 Ca2+ 梯度皆減弱。p.887
• 雖然 ATP2C1 mRNA 普遍表現，HHD 只限於皮膚；可能因為 keratinocytes 的 Golgi 缺少 SERCA 可補償 SPCA1 不足；UVB、sweating、friction 可能把 SPCA1 降到關鍵量以下而發病。p.888
• Oxidative stress 增加與 Notch 1 表現降低在 HHD 培養 keratinocytes 被報告。p.887–888
• McKee：ATP2C1 突變超過 100 種，無 genotype–phenotype correlation；SPCA1 把 Mn2+ 與 Ca2+ 運入 Golgi；DD（ATP2A2）與 HHD（ATP2C1）都因 calcium pump 突變造成 acantholysis，是 calcium 對 cell–cell cohesion 重要的有力證據。McKee p.189

Histopathology（病理）

• Suprabasal keratinocytes 之間廣泛的部分 cohesion 喪失（keratinocytes 仍可由 adherens junctions 連在一起），外觀像 “dilapidated brick wall”；鬆散相連的細胞群漂浮在 suprabasal clefts 或 bullae 中；dyskeratosis 若有，通常輕微，但變化可能像 DD。p.888
• McKee：早期病灶有 suprabasal lacunae；established disease 有大量 acantholysis 與 suprabasal vesicle 或 bulla；acantholysis 通常不完全；adnexal epithelium 通常不受影響，偶見類似 corps ronds 與 grains 的 dyskeratotic cells；ultrastructure 為 desmosomes 數量減少與 tonofilaments clumped。McKee p.189
• McKee：區分 pemphigus 與 HHD 的點是 HHD 鄰近上皮「disintegrating」（pemphigus 為相對完整）且 pemphigus 侵犯 adnexae；DD 傾向（tends to）有明顯 suprabasal cleft、adnexae 受侵犯，且有許多 corps ronds 與 grains；IF 都是陰性（DD 與 HHD）。McKee p.176McKee p.189

Differential diagnosis（鑑別診斷）

• Eczema 或感染（bacterial、fungal、viral）是最常見的誤診；hypertrophic flexural HHD 像 DD，但 HHD 的 acantholysis 較廣泛、dyskeratosis 較不明顯；eroded 或 vesiculobullous HHD 可能像 TEN 或 pemphigus vulgaris（表皮內檢不到 intercellular IgG 與 complement）；genital HHD 可能像 viral warts 或 VIN。p.888

Table 50-5，p.888。

Course & management（病程與治療）

• 病程慢性，有 relapses 與 remissions，可受 pregnancies 影響；部分病人老年時改善。p.888
• 治療困難，沒有 controlled trials，文獻建議多來自一兩例（有 citation bias）。p.889
• Nonpharmacologic：減少 heat、sweating、friction；衣物柔軟、寬鬆、涼爽；flexural areas 經常清潔與擦乾；過重者減重可能（may）有幫助；減少會造成 friction 的活動。p.889
• 發作期用 antimicrobial cleansers；有感染時做 bacterial 與 yeast culture；若有 herpes 病史或 antibiotic／antifungal 治療後病灶仍持續，應做 herpes simplex PCR；nonadhesive dressings 減少 friction 與疼痛；病灶廣泛且感染時 oral antibiotics（如 doxycycline）可能有幫助（can be helpful），但長期 low-dose systemic antibiotics 的角色未證實。p.889
• 有人提出（It has been suggested）topical gentamicin 可能對帶有 ATP2C1 nonsense mutation 的病人有效（aminoglycoside 的 read-through 作用）；16% 的 ATP2C1 mutations 是 nonsense mutations；仍需 controlled clinical trials。p.889
• Topical corticosteroids 常需用來控制發炎，須與 topical antimicrobial agents 併用，且僅限於急性發作；長期使用 potent corticosteroids 易有 superimposed infection，也增加 cutaneous atrophy 風險；很早期（只有 pruritus 或少量 vesiculopapules）使用可顯著減少病灶進展。p.889
• Topical calcineurin inhibitors 是 topical steroids 的有用替代：tacrolimus ointment（0.03% 或 0.1%）在數個個案報告使病灶消退，但在另一些無效；也有人建議 calcitriol、tacalcitol、topical 5-fluorouracil；analgesia 很重要，嚴重病例可能需要 narcotics。p.889
• Systemic corticosteroids 是廣泛疾病的短期選項；其他曾被提出的包括 retinoids、methotrexate、cyclosporin、dapsone、etanercept、alefacept、afamelanotide（phase II pilot 兩位病人）、oral glycopyrrolate 1 mg/day（減少 hyperhidrosis；在一位長期反覆 HHD 病人報告有效）、low-dose naltrexone（效果不一）。p.890
• Procedures（用於 recalcitrant disease）：excision with 或 without grafting、dermabrasion、laser surgery；其他曾嘗試的有 breast reduction surgery（inframammary disease）、superficial x-ray therapy（unhelpful）、electron-beam therapy、photodynamic therapy（very painful，結果不一）；botulinum toxin type A 可能（may）藉減少出汗幫助 flexural disease，需多處注射、費用高且只是暫時緩解，需每 4 到 6 個月重複。p.890

Table 50-6，p.889。

10. Grover Disease（GD）

Epidemiology（流行病學）

• GD（又稱 transient 或 persistent acantholytic dermatosis）是 acquired，1970 年首次描述；最常見於 fair skinned men、>40 歲，男女比 3 to 1108-27 110-49。p.890
• McKee：primary acquired、self-limiting、病因不明；主要見於中年或老年（罕見兒童）；男多於女（3 : 1）；淺膚色者為主；非住院病人冬季較多（但有些研究無季節差異）。McKee p.195

Clinical features（臨床表現）

• 和本章其他疾病不同，GD non-familial 且常 self-limited；典型表現為 sun-damaged skin of the trunk 的 itchy rash108-27；瘙癢可能很強、與皮疹不成比例108-27。p.890
• 皮疹為散在 pinkish 或 red-brown papules（variable hyperkeratosis）、papulovesicles（rarely bullae），或較少見的 eczematous plaques；頸部、proximal limbs 或兩者可受侵犯。p.890
• 曾有與廣泛 sun-induced lentigines 合併的報告；深膚色者可見與 DD 類似的 guttate leukoderma108-27。p.890
• 曾有 unilateral GD 的報告，但可能是 segmental DD。p.890
• McKee：皮疹通常（usually）多形，1–3 mm erythematous、red-brown 或 flesh-colored papules、vesicles 與 eczematous plaques，好發 chest、back、thighs；mucous membranes、palms、soles 通常不受侵犯；postinflammatory pigmentary changes 常見；與 leukemia、lymphoma 及某些 carcinomas、melanoma 有關聯報告；另有 scabies、renal failure、transplantation、pregnancy 等罕見關聯，但這些關聯多數可能（likely）是巧合。McKee p.195

Etiology（病因）

• GD 與 DD 有臨床、組織與 ultrastructural 相似處，但 GD 沒有找到 ATP2A2 mutation，致病機轉不明110-49。p.890
• 可能被促進出汗的因素觸發（febrile illnesses、bed confinement、occlusion），但在冬天、皮膚乾燥的老年男性也常見；也和 UV 或 ionizing radiation、atopic eczema 等 inflammatory dermatoses、renal failure、HIV infection、malignancies、organ transplant 與某些藥物有關；有 varenicline 相關發病的報告。p.890–891
• 電顯：keratin filaments clumping 與 desmosomes 消失；免疫染色顯示 desmosomal components 內化。p.891
• McKee：已知因素包括 sun exposure、excessive heat and sweating、ionizing radiation、adverse reaction to drugs；bedridden、febrile 病人特別有風險；與 Darier 及 Hailey-Hailey diseases 組織學相似，但沒有 ATP2A2 mutation 的證據110-49。McKee p.195McKee p.196

Histopathology（病理）

• 呈現不同 acantholysis 型態，可像 spongiotic dermatitis、DD、HHD 或 pemphigus（表皮內檢不到 immunoglobulin 或 complement），其中 pemphigus-like 最常見；這些型態可單獨或併存（併存很提示 GD）；acantholysis 可能細微且局灶。p.891
• McKee：GD 不具特異性病理，經典上模仿 Darier disease、Hailey-Hailey disease 與 pemphigus，其中 Darier-like 型 by far 最常見；Hailey-Hailey 型 acantholysis 更明顯；pemphigus-like 型通常沒有 dyskeratosis；常併有 spongiosis；一個重要線索是病灶小，通常只跨幾個 rete ridges，而其他 acantholytic dermatoses 常涉及整個切片。McKee p.196McKee p.197
• McKee：sudoriferous acrosyringeal acantholytic disease 是 GD 中 acrosyringeal involvement 明顯的一個子集。McKee p.196

Differential diagnosis、course、management

• 鑑別：papular eczema 或 prurigo、folliculitis、sun damage with solar lentigines and solar keratoses、scabies、insect bites、miliaria rubra、Darier disease、Hailey-Hailey disease、pemphigus vulgaris（Table 50-7）；需排除 scabies、insect bites、eczema 等其他搔癢原因，並檢查家族史、指甲與黏膜。因 GD 與許多 inflammatory 及 neoplastic 疾病有關，應搜尋併存疾病，包括 hematologic malignancies。p.891
• 病程：可在數個月內緩解（transient acantholytic dermatosis），或 itch 可能（may）以波動強度持續數年（persistent acantholytic dermatosis），尤其老年人。p.891
• 治療為症狀性且困難：避免 heat、sweating、sunlight、topical irritants；emollients 與 antipruritics；topical corticosteroids、retinoids、calcipotriol 或 tacalcitol；持續性疾病可考慮 oral retinoids（acitretin）、oral corticosteroids、UVB、PUVA、methotrexate（缺乏 controlled trials）；acitretin 合併 phototherapy 曾報告抑制症狀。p.891–892

11. McKee 補充：其他相關 acantholytic entities