Ch.119 Cutaneous Lymphoma 皮膚淋巴瘤

1. Overview & Classification（總覽與分類）

• CTCLs 是 non-Hodgkin lymphomas，特徵是活化 T cells 的 clonal expansion；這些細胞表現 E-selectin ligand cutaneous lymphocyte antigen（CLA）與 chemokine receptors（e.g. CCR4、CCR8、CCR10），這些分子是之後 trafficking 到皮膚所需（原文 that are required for their subsequent trafficking to the skin）。p.2072
• 最常見的型別是 MF 與 Sézary syndrome，約佔 CTCL 的 65%，annual incidence 7.7 cases/million。p.2072
• Primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders（lymphomatoid papulosis 與 cutaneous anaplastic large-cell lymphoma）是繼 MF／Sézary syndrome 之後第二大的 CTCL 群組，約 27%。p.2072（同書 p.2084 寫成 20%–25%。）
• 本章討論的 7 型（MF、Sézary syndrome、primary cutaneous ALCL、lymphomatoid papulosis、PCFCL、PCMZL、PCLBCL leg type）合計近 90% 的 cutaneous lymphomas。p.2072
• Primary cutaneous lymphomas 的臨床行為、預後與 nodal non-Hodgkin lymphomas 完全不同，治療也不同；因此 EORTC 與 WHO 於 2005 年發表共識分類（WHO-EORTC），依 lineage，再依 morphology、immunophenotype、genetic features 與 clinical syndromes 分類。p.2072

Table 119-1（WHO Classification of Primary Cutaneous Lymphomas），p.2073（已對照原頁圖片；「其下列」為原表縮排的子項目；Precursor hematologic neoplasm 與 CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm 在原表為同一層級的兩個項目，列在 Cutaneous B-Cell Lymphomas 標題下）。

2. Epidemiology（流行病學）

• CTCLs 是繼 primary GI lymphomas 之後第二大的 extranodal lymphomas 群組。發生率上升：美國估計為 6.4 cases/million（1993–2002）或 7.7 cases/million（2001–2005）。p.2072
• 發生率隨年齡明顯上升，確診中位年齡在 mid-50s，>70 歲者發生率 fourfold 增加。p.2072
• MF 是最常見的 primary cutaneous lymphoma，約佔所有 cutaneous lymphomas 的 40%；多在 mid to late adulthood 發病（median age at diagnosis 55–60 歲），男：女 2:1。p.2077
• Sézary syndrome 罕見，約佔所有 cutaneous lymphomas 的 3%。p.2083
• Primary cutaneous B-cell lymphomas（CBCL）佔 primary cutaneous lymphomas 的 20%–25%，發生率約 3 cases per 1,000,000 persons per year（SEER）。p.2097

3. Etiology（病因）

皮膚內約有 20 billion memory T cells；環境與宿主遺傳因子在 CTCL 致病中的角色仍不清楚。一般認為長期抗原刺激誘發發炎反應與 T-cell proliferation，進而產生持續擴增的 clonal malignant T cells。p.2073

Endogenous factors（內在因素）

• 兩個獨立研究顯示 HLA class II 與 MF／Sézary syndrome 有關：HLA-DRB1*11 與 DQB1*03 在病人中顯著過度表現。p.2073
• McKee：HLA 與 MF 的關聯結果不一致；North American Caucasians 發現 HLA-DR5（DRB1*11）與 DQB1*03，英國病人則是 HLA-B8、HLA-AW19 增加；MF 的家族發生極罕見。McKee p.1409

Exogenous factors（外在因素）

• 病毒：至少 2 種 cutaneous lymphomas 有病毒病因——HTLV-1 相關 adult T-cell lymphoma/leukemia，與 EBV 相關 NK/T-cell lymphoma；MF 或 Sézary syndrome 則未證實有此關聯。p.2074
• 現有資料提示（suggest）HTLV 在 HTLV-1 endemic regions 以外對 CTCL 病因不扮演重要角色；篩檢 HTLV 抗體的唯一理由是懷疑診斷為 adult T-cell lymphoma/leukemia 而非 MF。p.2074
• 數個研究顯示 EBV 只在少數 CTCL 病灶可偵測到；在這些研究中 EBV 偵測與較差預後有關，較可能反映疾病或治療造成的免疫抑制；但 EBV 與一種罕見、類似 hydroa vacciniforme 的 cutaneous lymphoproliferative disease 有強烈關聯，多見於亞洲人。p.2074
• 細菌：假說是 Staphylococcus aureus 的 superantigens 可能（may）造成慢性抗原刺激。數個研究中，腫瘤負荷高的 CTCL 病人皮膚有高比例偵測到 S. aureus，早期病人與對照組無顯著差異；S. aureus enterotoxin A 會刺激 STAT3 activation 與 IL-17 expression，可能直接參與疾病進展。p.2074
• 職業／環境：glass formers、potters、paper 與 wood industry workers 曾與 MF 風險增加有關，但各研究結果不一致，找不到共同的已知致癌物；MF 典型發生在被衣物保護的部位（如 lateral trunk）；alcohol、smoking、UV 也未一致地與 CTCL 風險增加有關。p.2074
• McKee：感染原相關研究（HTLV-I、HTLV-II、EBV、CMV、HHV6/7/8 等）結果互相矛盾或無定論；S. aureus、chlamydia、Borrelia burgdorferi 也被考慮，但沒有強力證據顯示它們直接參與 MF 致病。McKee p.1410

4. Pathogenesis（致病機轉）

Cell of origin（起源細胞）

• 皮膚由 4 群功能不同的 T cells 保護（2 群 resident、2 群 recirculating）。TCM（central memory）可進入 peripheral blood 與 lymph nodes；TEM（effector memory）進入 extranodal sites（含皮膚），其中一部分留在組織成為 TRM（tissue-resident memory）。皮膚中大多數 T cells 是 TRM。p.2072
• Recirculating 細胞中另有 CCR7+/L-selectin− 的 migratory memory T cells（TMM）。p.2072

p.2072、p.2074。原文另指出 Sézary cells 的 phenotype 比最初報告更異質，也可有 phenotypic plasticity，p.2074。

• MF with secondary leukemic involvement、境界不清的 patches/plaques、dermal involvement 與 lymphadenopathy 的一群病人，最可能帶有 TMM clone；惡性 TMM 造成邊界不清的皮膚病灶與 peripheral blood disease（現行分類稱 MF with peripheral blood disease）。p.2072、2074
• FOX-P3 表現的 regulatory T cells 只佔皮膚 resident T cells 的少數；有討論認為一部分 Sézary 病人的 clone 來自 resident regulatory T cells。p.2075
• Malignant T-cell clones 在 MF 最早期就已存在（TCRγ PCR、spectral karyotyping、CGH 研究）；偵測這些 clones 對診斷 CTCL 很重要。p.2074–2075

Th2 bias 與 cytokines

• MF 與 Sézary syndrome 與 Th2-associated genes（e.g. GATA-3）的表現及 Th2-associated cytokines（e.g. IL-4、IL-5、IL-13）的產生有關109-37 115-01，因此可能有相當一部分病人帶有 Th2-derived clones。p.2075
• STAT3 activation 會誘導 IL-5 與其他參與 erythroderma 與 eosinophilia 的 cytokines104-29。p.2076
• McKee：MF 腫瘤細胞下調 Th1-associated genes，表現 IL-4、IL-5、IL-18 等符合 Th2-type T cells 的 cytokines104-29，也產生 IL-10、TGF-β、soluble IL-2R 等 immunomodulatory cytokines。McKee p.1410
• 早期 CTCL：IL-2、IL-7、IL-15（γc-chain cytokines，經 JAK1/JAK3）驅動 STAT5 與 STAT3 activation，使惡性 T cells 由 Th1 轉向 Th2：STAT5 轉錄活化 miRNA-155，miRNA-155 靶向 STAT4 而下調 Th1 genes；STAT5 也活化 IL-4 表現。此轉變與 CTCL 進展相關，因 Th2 反應（IL-4、IL-10）是腫瘤誘導免疫抑制的已知機轉。p.2075
• JAK3、STAT3、STAT5 activation 抑制 tumor suppressor miRNA-22 的轉錄；CTCL 細胞株與周邊血（peripheral blood）Sézary CD4+ T cells 的 miRNA-22 表現下降。p.2075
• STAT3 activation 使 CTCL T cells 產生 IL-17（in vitro CTCL cell lines 與 ex vivo CTCL 病灶的 neoplastic lymphocytes 均證實）；STAT3 也促成 IL-21 表現而形成 autocrine loop，持續活化 JAK1/JAK3–STAT3。恆定的 STAT3 activation 的作用：(a) 促進 bcl-2 等 antiapoptotic proteins；(b) 上調 VEGF；(c) 誘導 IL-5 與其他 cytokines；(d) 驅動 advanced stages CTCL 中所見 T cells（Th2 與 Th17 phenotype）的 plasticity；(e) 誘導 oncogenic miRNA-21。p.2075–2076
• IL-13 由轉形的 Th2 惡性細胞分泌，是 CTCL 細胞的 autocrine growth factor，尤其在 Sézary syndrome variant。p.2076

Genetic changes（基因變化）

• 反覆出現 10q 與 17p 缺失、8q 與 17q 增幅；證據較強的是 TP53 與 CDKN2A 缺失，以及含 MYC 的 8q 增幅。p.2075
• Chromatin-modifying genes 常有缺失與 damaging copy number variants（ARID1A 62.5%、CTCF 12.5%、DNMT3A 42.5%，原文數字）；TCR signaling pathway 多個成分有突變（CD28、PLCG1、PRKCQ、TNFAIP3、NFKB2、STAT5B、ZEB1）。p.2075
• 細胞週期調控異常：CDKN2A–CDKN2B locus 失活在 CTCL 常見（frequently observed）；cyclin D1 等 cyclin 上調與 RB1 缺失也有報告（have been described）。p.2076
• McKee：MF 的惡性 T cells 是已經過 lymph node 並受抗原刺激的 mature T cells，表現 CCR4 與 CCR10，CCL17、CCL22（CCR4 ligands）在病灶中濃度高；Fas gene 突變或其轉錄本異常 splice variants 可能（may）保護腫瘤細胞免於 Fas-mediated apoptosis；p15、p16、Nav3、PTEN、p53 失活與 plaque 進展到 tumor stage 有關。McKee p.1410

5. Mycosis Fungoides：Clinical Findings（臨床表現）

MF 依 WHO classification 定義為 classic form（patches 與 plaques）或其 variants；臨床分 patch、plaque、tumor stage，但病人可同時有不止一種病灶。p.2077

Patch stage（斑期）

• 早期 patch stage MF 為單一或多發的 erythematous、scaly macules 與 patches，大小不一，usually well defined（邊界通常清楚）103-45 107-43；顏色可從（may vary）orange 到 dusky violet-red。p.2077
• 分布 classically favors non–sun-exposed sites，早期以 “bathing trunk” 與 intertriginous areas 為主103-45 107-43 109-37 115-01。p.2077
• 可能非常癢或無症狀，偶爾是暫時性的，可自行消退且不留疤。p.2077
• 病人常回想起之前有 10 to 20 years 的 “chronic dermatitis”，可能被視為治療無效的 contact dermatitis、atopic dermatitis、psoriasis 或 eczema103-45 107-43；對常規治療無反應的皮膚病，應取多處 biopsy specimens（multiple biopsy specimens）103-45 107-43以追求診斷。p.2077

Plaque stage（斑塊期）

• Patches 可持續數月或數年才進展到 plaque stage，plaques 也可 de novo 出現。p.2077
• Plaques 為 sharply demarcated、scaly、隆起、dusky red 到 violaceous、硬度不一的病灶；可自行消退，或融合成 annular、arcuate、serpiginous borders 的大斑塊，中央可清除而活動性留在邊緣。p.2077
• 可有 purpuric hyperpigmentation 或 hypopigmentation，以及 poikiloderma109-37 115-01。p.2077

Tumor stage（腫瘤期）

• Tumors 可長在任何部位，但偏好 face 與 body folds：axillae、groin、antecubital fossae，女性還有 inframammary area。p.2077–2078
• 通常發生在原有的 plaques 或 patches 上（病灶垂直方向擴展）；腫瘤細胞大量累積成逐漸變大的 dermal nodule。De novo 出現則提示惡性 T-cell clone 的細胞轉移散播。p.2078
• Nodules 呈 reddish brown 或 purplish red、表面平滑，但常 ulcerate，可能繼發感染；生長速度不一。有 tumors 的病人疾病傾向比 patch／plaque 病人更 aggressive。p.2078

Erythroderma（紅皮症）

• Erythroderma 可 de novo 開始，也可由 MF 發展而來101-27；有人提議 erythroderma 定義為侵犯 80% BSA 且邊界不清，而有 MF 病史者稱為獨立的 “erythrodermic MF”。Table 119-2 寫 > 80% involvement of skin surface。p.2078–2079
• 皮膚瀰漫性鮮紅且明顯脫屑，可有特徵性的 islands of uninvolved skin；常摺疊的區域（abdomen、antecubital、axillary）可能被放過，形成 deck chair sign（folded luggage sign）。部分病人會長出 tumors。p.2078

Other symptoms（其他症狀）

• 病人可能主訴（may complain of）fever、chills、weight loss、malaise、因嚴重搔癢造成的失眠，以及 poor body temperature homeostasis。p.2078
• 可有 palms 與 soles 的 hyperkeratosis、scaling、fissuring，alopecia、ectropion、nail dystrophy 與 ankle edema；皮膚 shiny 且 hidebound，造成行走疼痛，需要手部精細動作的工作極度困難（extreme difficulty）。Pruritus 常很強烈，造成 excoriation、exudation 與 secondary infection。p.2078

Hypopigmented MF（色素減退型）

• 深膚色病人會發生 hypopigmented MF，是 patch MF 的 variant（Table 119-2），必須與 vitiligo 區分；在深膚色者，這可能是 MF 最常見的表現103-45 105-15 107-43（Table 119-2 本身將 hypopigmented MF 列在 SUBTYPES 標題下）。p.2079
• 病人對治療的反應是 repigmentation，hypopigmented lesions 再次出現常代表 relapse105-15。p.2079
• McKee：MF 伴 hypopigmentation 罕見（rare occurrence），臨床上可與 vitiligo、pityriasis alba、tinea versicolor、annular lichenoid dermatosis、postinflammatory hypopigmentation 混淆105-15；較常見於兒童與青少年，深膚色者尤其受影響；表現為無症狀或少有搔癢、略帶鱗屑的 hypopigmented patches，多在軀幹與四肢；此變異型一般 indolent、預後佳；組織像通常（usually）與經典 MF 無法區分，除了很明顯的 pigment incontinence；hypopigmented variants 也常見（commonly encountered）CD8+ phenotype。McKee p.1419

6. Mycosis Fungoides：Histopathology（病理）

Fitzpatrick 9e

• Patch、plaque 與 erythrodermic stage 都有 upper dermis 的 band-like infiltrate，由 reactive T cells 與 neoplastic T lymphocytes 組成；腫瘤細胞核 hyperconvoluted、cerebriform。p.2079
• 腫瘤細胞有 epidermotropism，形成 intraepidermal Pautrier microabscesses。p.2079
• Tumor stage：dermis 內為 nodular infiltrate，epidermal component 明顯較不突出。p.2079
• Patch stage（Fig. 119-13）：epidermis 內有單一 atypical mononuclear cells，papillary dermis 有稀疏的 superficial perivascular infiltrate。p.2080
• 免疫組化：惡性細胞表現 mature peripheral T-cell（CD4+）phenotype；pan–T-cell antigens（CD7、CD3）部分喪失可能是 MF 的特徵，但 not pathognomonic。p.2079
• TCR genes 通常顯示 clonal rearrangement（PCR 或 Southern blot），但早期疾病只有 一半（half） 的 biopsies 找到 T-cell clone；因此 molecular clonality tests 與 phenotypic marker 對早期 MF 都沒有顯著診斷價值。p.2079
• TOX 在 MF 與 Sézary syndrome 異常表現，但表現並不侷限於 CD4+、CD8− 腫瘤 T cells。p.2079

McKee 5e（補充）

• Epidermotropism 是 MF 的 histologic hallmark；與 dermatitis 的 lymphocyte exocytosis 不同，CTCL 的 epidermotropism 通常沒有或只有很輕的 spongiosis，vesiculation 通常（usually）也不是其特徵。Pautrier microabscess（intraepidermal vesicle 內有 atypical lymphoid cells）typical, although not diagnostic。McKee p.1410–1411
• Patch stage：組織變化通常細微而易被忽略，常需要多次 biopsy 才能診斷103-45 107-43（multiple biopsies commonly necessary）；表皮內有少量 atypical irregular lymphoid cells，各被 clear halo 包圍；lymphocytes 沿 basal layer 排列（palisading）是診斷指標；Pautrier microabscesses 不常見。McKee p.1411
• 有時（sometimes）biopsy 前使用 steroids 或 PUVA 會掩蓋組織特徵，使診斷幾乎不可能，需 clinicopathological correlation。McKee p.1411
• Plaque stage：compact hyperkeratosis、patchy parakeratosis，表皮常（commonly）acanthotic 且常呈 psoriasiform；浸潤比 patch stage 更密，表皮內常（commonly）有大量 atypical mononuclear cells；Pautrier microabscesses 見於 17–37.5%；真皮浸潤以 superficial、band-like 為主。McKee p.1411–1413
• Tumor stage：真皮很密集的浸潤，有時（sometimes）延伸到 subcutaneous fat，常 ulcerate；epidermotropism 通常輕微或缺如；除 mycosis/Sézary cells 外常（often）含大量 highly pleomorphic cells，mitotic figures 明顯且常異常。McKee p.1414
• 據報告（have been reported）有助於早期 MF 確診的特徵：linear epidermotropism（沿 DEJ 線狀排列）、epidermal cerebriform cells、disproportionate epidermotropism、Pautrier microabscesses、epidermal lymphocytes 比 dermal lymphocytes 大、papillary dermal collagen 呈 wiry bundles 伴 lichenoid infiltrate；但兩個 multivariate analyses 對哪一項最有幫助結果互相矛盾。McKee p.1414
• 免疫表型：常見 CD4+、CD45RO+ helper/memory T cells（偶為 CD8+ 甚至 CD4/CD8−；原文稱 the latter 與預後無關）；通常表現 CD2、CD3、CD5、CD7、TCRαβ、CLA；CD7 常很早就局部喪失，但反應性疾病也常喪失，沒有診斷價值；CD25 最多（up to）50% 陽性；CD30 表現與 transformation 相關但無預後意義；MUM1 罕見表現（rarely expressed）。McKee p.1415
• TCR gene rearrangement：tumor stage 最高可達 100%、plaque stage 50–100%、patch stage 50–78%；但 DLE、lichen planus、lichen sclerosus、PLEVA 等發炎性皮膚病也可見 TCR rearrangement。McKee p.1416
• Lymph nodes：MF 常有 lymphadenopathy，但不一定與組織學淋巴瘤侵犯相關；dermatopathic lymphadenitis 為 paracortex 大量組織球浸潤，進展後可見 mycosis/Sézary cells，最後 nodal architecture 被 effaced。McKee p.1416–1417
• Large cell transformation：納入所有 stage 的較大系列中見於 MF 的 10–23%；浸潤中有 ≥25% large cells 或出現 discrete tumor cell nodule；large cells 定義為大小為 small lymphocyte 的 4 倍以上；預後很差，從 transformation 起算 median survival 11–36 個月；某種程度的 CD30 表現見於 30–50% 病例，與預後無關；需與 lymphomatoid papulosis 或 cutaneous ALCL 區分，常只能靠臨床病程。McKee p.1417–1418

7. MF：Diagnosis Algorithm, Staging Workup & Differential（診斷、評估、鑑別）

Table 119-3（Pimpinelli 等），p.2081。任何 clinical、histopathologic、molecular、immunopathologic 組合共需 4 分才能診斷 MF。McKee 也提到此 ISCL algorithm：分數最高為 6，診斷需 ≥4，p.1417。

• Table 119-4（初次評估／staging）：測量 patches、plaques、tumors 的 BSA %；評估 lymph nodes 位置與大小；臨床找 visceral disease；皮膚與腫大 lymph nodes 的 histology、immunohistology 與 T-cell clonality；CBC、LDH、liver function tests；blood T-cell clonality；Sézary cell count（cytomorphology 和／或 flow cytometry，CD4+/CD7− 與 CD4+CD26−）；早期病人 chest radiograph 加 abdomen ultrasound；晚期病人 CT chest/abdomen/pelvis。p.2081

Table 119-5，p.2081（已對照原頁圖片）。原表在 Tumor Stage 之下以同一種項目符號連續列出以上各項，「Erythroderma」一項之後（pityriasis rubra pilaris 至 seborrheic dermatitis）沒有另立標題。McKee：patch stage MF 要與 chronic superficial dermatitis（mild spongiotic process，無 lymphocyte atypia 與 epidermotropism）區分；lymphomatoid drug reactions 在組織學上可能與 MF 無法區分，p.1417。

8. MF Variants（變異型）

Table 119-6，p.2082（已對照原頁圖片）。

Folliculotropic MF（FMF）

• 相較於 classic MF，follicular／folliculotropic MF classically considered to carry a worse prognosis，5-year survival rate 約 60%（follicular MF）；folliculotropic MF 為 41% by 15 years（原文）109-37 115-01。p.2081
• 臨床：patches、plaques 與病灶內不尋常的 hair loss；偶以 papular lesions 為主。偏好 head and neck；特徵是 folliculotropic T-cell infiltrates，有或沒有 mucinous degeneration of hair follicles。舊稱 follicular mucinosis 或 alopecia mucinosa。多見於成人，兒童與青少年罕見（rarely observed）。p.2082
• 病人可有 grouped follicular papules、acneiform lesions、indurated plaques，有時有 tumors；病灶內 hair loss（eyebrows 最明顯）、intense pruritus 與 secondary bacterial infection 常見。p.2082
• 2 個較新研究顯示可區分 2 種 FMF，其中一種預後良好。p.2082
• 與 benign（idiopathic）follicular mucinosis 的鑑別仍具挑戰：FMF 較可能有 dense lymphocytic infiltrate 伴輕微 nuclear atypia、增高的 CD4-to-CD8 ratio 與 clonal TCR rearrangement，但組織學或表型無法確定地區分兩者。p.2082
• McKee：FMF 的定義性組織特徵是毛囊上皮被 medium to large cerebriform cells 浸潤，follicular mucinosis（Alcian blue pH 2.5 陽性）程度不一，常缺如；較古典 MF 更難治、疾病進展率較高；早期 FMF 的 progression-free、disease-free、overall survival 明顯比 classic MF 差。McKee p.1425–1427
• McKee 另指出：沒有可重複、可靠的臨床、組織或分子特徵能區分 idiopathic alopecia mucinosa 與 lymphoma-associated follicular mucinosis；即使是年輕成人表現為 solitary、病程 indolent 者也是如此，這些病例超過 50% PCR 顯示 monoclonal TCR rearrangement，因此 “idiopathic” alopecia mucinosa 很可能是預後良好的 localized MF，並質疑 FMF 與預後不良的關聯，認為 FMF 可呈現與 classic MF 相同的行為範圍。McKee p.1427

Pagetoid reticulosis（PR）

• 表現為 solitary psoriasiform 或 hyperkeratotic patch／plaque，通常在 extremities，緩慢進展。與 classic MF 不同，extracutaneous dissemination has not been observed115-01。p.2082
• WHO classification 列為 MF subtype；與 unilesional MF 相比有更明顯的 epidermotropism 與 nuclear pleomorphism，較常為 CD8+ phenotype，也較常表現為 hyperkeratotic lesion。p.2082
• McKee：PR 一詞只應保留給 localized form115-01；舊稱 Woringer-Kolopp disease（localized）與 Ketron-Goodman disease（disseminated），後者多數可能是（are likely to represent）aggressive epidermotropic CD8+ CTCL、cutaneous γ/δ T-cell lymphoma 或 tumor stage MF。組織學為幾乎完全 intraepidermal 的 atypical mononuclear cells 浸潤，常見 psoriasiform acanthosis 與 perinuclear halo；CD4+ 或 CD8+ 都有報告，CD7 常喪失，可有高 CD30（>50%）與 Ki-67（50%）。McKee p.1427–1429

Granulomatous slack skin（GSS）

• MF 的罕見 subtype，特徵為局部 bulky folding of skin，偏好 axillae 與 groin。p.2083
• 組織：全層真皮 dense granulomatous infiltrate；除了小而 atypical、cerebriform nuclei 的細胞，還有 macrophages、multinucleated giant cells 與 loss of elastic fibres；腫瘤細胞 CD3+CD4+CD8−。p.2083
• McKee：極罕見（<50 例）；多數病人在第三到第五個十年；皮膚萎縮、彈性組織喪失，形成類似 cutis laxa 的下垂皺褶；進展非常慢，本身似乎不危及生命，但病人有高達 50% 風險併發第二種淋巴瘤（多為 Hodgkin lymphoma 或其他 NHL）；組織上許多 histiocytes 與散在的 multinucleate giant cells 呈明顯 lymphophagocytosis 與 elastophagocytosis。McKee p.1430

9. Sézary Syndrome（Sézary 症候群）

Definition & epidemiology

• Sézary syndrome 的 triad：diffuse erythroderma、generalized lymphadenopathy，以及帶 cerebriform nuclei 的 circulating malignant T cells（Sézary cells）103-21。p.2083
• 罕見，約佔所有 cutaneous lymphomas 的 3%。與 MF 不同，預後不佳，5-year overall survival 24% 至 43%103-21。p.2083
• McKee：Sézary syndrome 佔 CTCL 的 <5%；男：女 3:2，多在第五到第七個十年；黑人發生率約為白人的 2 倍；常被引用（often quoted）的 median survival 為 45–48 個月，近期研究報告 5-year survival 51.4%；有 visceral involvement 者預後特別差；死因可為腫瘤本身或嚴重續發感染。McKee p.1431–1432

Clinical findings

• 紅皮症101-27常伴 palms 與 soles 嚴重脫屑或 fissuring、alopecia、onychodystrophy，並可伴明顯 exfoliation、edema、lichenification 與劇烈搔癢；罕見情況下（in rare cases）出現 hyperpigmentation。p.2083
• McKee：另常見 hepatomegaly、ectropion、lymphadenopathy；脫屑可能在手掌與足底特別明顯（palmoplantar keratoderma）。McKee p.1431–1432

Laboratory findings & diagnosis

• 組織特徵與 MF 類似，但可能需要（may be necessary）重複 biopsy，因為標本常為 nondiagnostic。p.2083
• Flow cytometry：clonal T cells 通常為 CD3+、CD4+、CD8−；常見 T-cell antigens（CD2、CD3、CD4、CD5、CD7）aberrant loss，其中 CD7 喪失約 two-thirds 病例；CD26 喪失見於大多數病例；多數病人異常表現正常由 NK cells 表現的 KIR CD158k/KIR3DL2。p.2083
• ISCL/EORTC TNMB：Sézary syndrome 診斷需要 erythroderma，加上 peripheral blood 有 positive T-cell clone，並符合至少一項 B2 criterion，例如血液中 >1000 Sézary cells/mm³。p.2083
• 其他診斷標準：CD4+ T-cell population 擴增使 CD4-to-CD8 ratio >10；CD2、CD3、CD4 或 CD5 任一或全部喪失（loss of any or all）；缺乏 CD7 與 CD26。Sézary cells 於 1938 年由 Sézary 描述為大型、atypical mononuclear cells，核分葉、cerebriform。p.2083
• 以 cytomorphology 偵測 Sézary cells 缺乏特異性，因為其他 inflammatory erythrodermas 也可見。p.2083
• Table 119-7 footnote：B0 為 ≤5% Sézary cells；B1 為 >5% Sézary cells 但 absolute count <1.0 K/µL 或無 TCR clonal rearrangement，或兩者皆是（or both）；B2 條件（原註此項未標出 B2 字樣，緊接在 B1 之後）為血中 TCR clonal rearrangement 加上 ≥1.0 K/µL Sézary cells，或 CD4/CD8 ≥10，或 >40% CD4+/CD7−，或 >30% CD4+/CD26−。p.2089
• McKee：Sézary cell 與 “mycosis cell”、“Lutzner cell”、“cerebriform lymphocyte” 同義；血片依大小分 small（Lutzner cells，8–11 µm）、intermediate（11–14 µm）、very large（>14 µm）；very large Sézary cells 與較差預後相關；small 與 intermediate Sézary cells 也可見於良性皮膚病。皮膚切片中 20–40% 病例有 epidermotropism，其餘為 perivascular 或 superficial dermal band-like 浸潤；據報告（are reported）約 40% 切片呈 non-specific 和／或 nondiagnostic。McKee p.1431–1433

Treatment & prognosis

• 與 patch/plaque-stage MF 相比，Sézary syndrome 5-year survival 明顯下降；等到 Sézary syndrome 出現時，正常免疫已所剩無幾，病人常死於 infectious complications。p.2084
• 原文：Sézary syndrome 中惡性 T cells 可佔 circulating T lymphocytes 的 >99%；正常 TCR 喪失與正常淋巴球消失造成 immunosuppression 與 opportunistic infections，為最常見的疾病相關死因。p.2074

10. Primary Cutaneous CD30+ Lymphoproliferative Disorders（CD30+ 淋巴增生性疾病）

包含 lymphomatoid papulosis（LyP）與 primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma（cALCL）的 spectrum。p.2084 McKee：兩者在疾病譜的兩端，臨床表現與病程是決定診斷的關鍵；兩者難分時稱 “borderline”。McKee p.1433

Lymphomatoid papulosis

• 1968 年由 Macaulay 描述；少見、慢性，prevalence 1.2–1.9 cases per 1,000,000；特徵為 recurrent、self-healing 的 papules 與 nodules。p.2084
• 慢性、復發性、自行消退的 papulonecrotic 或 papulonodular 皮疹；病灶多在 trunk 與 extremities，不同演變階段的病灶可同時存在。p.2084
• Atypical cells 表現一種以上 T-cell antigens 與 CD30。WHO 2016 認定 Types A、B、C，以及較新的 Type D（類似 primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphoma）與 angioinvasive、angiocentric 的 Type E；另有 chromosome 6p25 rearrangement（Fitzpatrick 原文寫 IRF4/DUSPP locus）的 LyP：局部 papules 與 nodules，組織上有 epidermotropic 與 nodular CD30+ cells。p.2084 McKee 寫為涉及 DUSP22-IRF4 locus at 6p25.3 的 translocation。McKee p.1436
• McKee：Type A（75–80%）為 wedge-shaped 混合浸潤含大型 anaplastic cells；Type B（5–10%）以 small-medium 淋巴球為主，band-like、epidermotropic，類似 plaque stage MF；Type C（7–10%）為 nodular 浸潤，含 type A cells 的 large clusters 或 cohesive sheets，組織上可與 cALCL 相同；Type D 為 CD8+ epidermotropic；Type E 為 angioinvasive，臨床上演變成大型 eschar-like 潰瘍。McKee p.1435–1436
• 治療：目前沒有治癒性治療（a curative therapy is not available），現有治療都不影響自然病程，積極治療的短期效益應與可能副作用審慎權衡；low-dose methotrexate（5–10 mg/week）是抑制新病灶最有效的治療；PUVA 曾被報告有益，但停藥後反應常短暫；因此病灶少且不留疤者應考慮（should be considered）長期追蹤而不積極治療。p.2084–2085
• 預後：一般而言（in general）臨床病程良性，10-year survival 近 100%；但約 10%–20% 的病人 LyP 可先於、合併或晚於惡性淋巴瘤（尤其是 MF、Hodgkin lymphoma、nodal ALCL），其中許多病例（in many of these cases）在 LyP 與相關淋巴瘤找到相同的 clonal TCR rearrangement；應終身追蹤。McKee 數字為 9–19%。p.2085McKee p.1434

Primary cutaneous ALCL

• 定義：大型腫瘤細胞，多數表現 CD30，無 MF 或其他 primary CTCL 的證據或病史；不論細胞形態（anaplastic、immunoblastic、pleomorphic），臨床表現與行為相同。依定義 >75% 腫瘤細胞以 cohesive sheets 表現 CD30。p.2085
• 臨床：發生於成人，兒童與青少年罕見（rarely），男：女 1.5:1；solitary 或 locoregional 的紅到褐色 nodules 與 tumors，常 ulcerate，可自行消退；區域淋巴結次發侵犯約 10%，不一定代表預後不良。p.2085
• 組織：真皮 nodular 或 diffuse 的 non-epidermotropic 大細胞浸潤；多數為 anaplastic morphology，atypical mitotic figures 常見；病灶周邊有發炎細胞。p.2085
• 免疫表型：最常見為 CD4+ T-helper phenotype；罕見情況下（in rare cases）腫瘤細胞表現 CD8，似乎（does not seem）與較差預後無關。Nodal ALCL 約 60% 表現 ALK，而 primary cutaneous ALCL 通常 ALK 陰性且沒有 t(2;5)。p.2085
• ALK− ALCL 中，6p25 含 DUSP22-IRF4 locus rearrangement 的一群傾向相對單形（tends to be relatively monomorphic）、通常缺乏 cytotoxic granules，據報告（is reported）預後較好；TP63 rearrangement 的小群非常 aggressive；6p25 同一 locus 也與 LyP 及 primary cutaneous ALCL 有關。p.2086
• 治療：solitary 或 localized 首選 excision 或 radiotherapy；generalized 用 methotrexate 20 mg/week（vinblastine 為替代）；extracutaneous dissemination 最常選 CHOP；brentuximab vedotin（anti-CD30 monoclonal antibody 連結 monomethyl auristatin）也可視為首選，原文提到 primary cutaneous ALCL 觀察到 100% response。p.2086
• 預後：與 nodal ALCL 不同，cutaneous CD30+ large-cell lymphomas 預後良好，disease-related 5-year survival 90%。p.2086

11. Other CTCLs（其他皮膚 T/NK 細胞淋巴瘤）

p.2086–2089。

12. Staging & Prognostic Factors（分期與預後因子）

• 確診 CTCL 後必須 staging，以排除皮膚被 extracutaneous lymphoma 次發侵犯並決定疾病範圍。第一個 CTCL classification 與 staging system 由 MF Cooperative Group 於 1979 年發表；EORTC 與 ISCL 提出 MF／Sézary syndrome 的修訂 staging 與 classification，以及 MF／Sézary syndrome 以外 cutaneous lymphomas 的 TNM。p.2089
• 各型 CTCL 的 staging 檢查：全身皮膚檢查、chest radiography、腹部與周邊淋巴結（cervical、axillary、inguinal）超音波；血液檢查含 CBC、肝腎功能、LDH 與 T-cell clonality；可再用 CT 和／或可疑 lymph nodes/內臟的組織與分子檢查完成。Bone marrow examination 只建議在 B2 blood rating 或有無法解釋的血液異常時；但此檢查無直接臨床意義（not of direct clinical relevance），因為骨髓偵測到 atypical cells 不是獨立預後因子。p.2089

Table 119-7，p.2089（已對照原頁圖片）。T1：patch/plaque ≤10% BSA；T2：patch/plaque ≥10% BSA（原表兩者都含 10%）；T3：skin tumor(s)；T4：erythroderma。N0 normal nodes；N1 palpable nodes 無明確 lymphoma 的組織證據；N2 palpable nodes、有 lymphoma 組織證據、node architecture preserved；N3 palpable nodes、有 lymphoma 證據、architecture effaced。M0 無 visceral involvement；M1 組織證實的 visceral involvement。

• McKee Table 29.3：T3 為 tumors（≥1.5 cm diameter）；T4 為 erythema ≥80% skin surface；IVA1 為 B2（>1000 Sézary cells/ml 且有 positive clone）。McKee p.1409

Table 119-8，p.2090。

Survival & prognostic factors

• 預後取決於皮膚侵犯的類型與範圍（plaque、tumor、erythroderma）、lymph node involvement 與 visceral disease。早期病人中 25% 會進展到 advanced stage。MF limited to the skin 的 5-year survival 80% 至 100%103-21；有 lymph node involvement 者 40%。p.2080
• Cutaneous Lymphoma International Consortium（1275 位 advanced MF 與 Sézary syndrome）：median overall survival 63 個月；2-year 77%、5-year 52%。Stage IIB median OS 86 個月；Stage III 存活略優於 IIB；Stage IVA 48 個月、IVB 33 個月。p.2080–2081
• 10 個變數中，4 個為預後不良的獨立因子：Stage IV、age >60 years、large-cell transformation、increased LDH。合併成 prognostic index 的 3 個 risk groups 5-year survival：low risk（0–1）68%、intermediate（2）44%、high（3–4）28%。p.2081
• 原文：survival 不一定與 conventional staging 相關——Stage IIB 與 III 之間、以及 IB 與 folliculotropic MF 之間有 overlap。最 valid 的預後因子為 age >60 years、tumor burden 與 large-cell transformation；tumor burden 仍是 survival 的 best surrogate marker。p.2090
• 原文：尚未證實把病人由 T3 降到 T1 有存活益處；但除非先達到 remission（skin score 0），否則不可能治癒，remission 是邁向治癒的第一步。p.2090
• 治療反應評估：2011 年共識發表 global response score（涵蓋 TNMB，不只皮膚）。p.2089–2090

13. Treatment of MF／Sézary：Skin-directed & Algorithm（皮膚導向治療與治療流程）

• 治療應依 stage 調整；早期以 skin-directed therapies 為主，可單用或合併 systemic biologic response modifiers（e.g. interferon α 或 γ、retinoids）。p.2079–2080
• 早期 MF 既有的 skin-directed therapy：UVB、PUVA、topical corticosteroids、topical chlormethine、topical retinoids（e.g. bexarotene）與 radiation（external beam radiotherapy、total skin electron beam therapy）。p.2090
• 治療 CTCL 理想上需要皮膚科、放射腫瘤科、血液／腫瘤內科的 multidisciplinary team；supportive care（降低 pruritus 與皮膚感染）對生活品質是必須的。p.2090

Imiquimod & resiquimod

• Imiquimod 與 resiquimod 是 imidazoquinoline 家族的 topical immune response modifiers，為 Toll-like receptor agonists；兩者誘導 IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-12 的合成與釋放，使 adaptive immune response 偏向 Th1（cell-mediated pathway），同時抑制 Th2 pathway109-37。原文提到 resiquimod 已有 promising results。p.2090

Total skin electron beam（TSEB）

• TSEB 或許是所有 skin-directed therapies 中最有效的；常局部用於 skin-limited disease，尤其是頑固的 plaques 與 tumors；11,065 位病人的合併初始資料顯示 complete response rate 接近 70%；T1-limited 病人 CR 率更高，對 solitary lesions 早期給予低劑量放療可能治癒。TSEB 通常保留給範圍比 IA 大的病人，尤其是廣泛 plaques，或用於 Sézary syndrome 的緩和治療（palliation），或在 nonablative allogeneic stem cell transplantation 之前。p.2090–2092
• Stage IIB 的 solitary nodules：可用較低劑量 4–8 Gy 治療單一頑固病灶，或低劑量 12 Gy total-body，可能達到控制（control may be achieved）；較低劑量有效，且可多次治療而無過度毒性。p.2092

Maintenance & topical steroids

• Topical chemotherapy、PUVA 與 TSEB 都以暴露正常皮膚為成功的一部分（中斷再循環（recirculating）CTCL 細胞生活史中關鍵的皮膚階段）；緩解後可用較低劑量與頻率維持。維持治療包括 PUVA、全身塗抹 nitrogen mustard、ECP 與 IFN；最常用的是 PUVA 或 UVB。p.2092
• PUVA 維持排程：第 1 年每週 1 次；第 2 年每 2 週；接下來 1 年每 3 週；最後 2 年每 4 週；此時病人應已緩解 5 年，可考慮停藥。p.2092
• Cure 定義為停止所有治療後無病 8 年；停藥後除非 8 年皆無疾病，否則不應視為治癒。p.2093
• 疑似復發時常用 topical glucocorticoids：早期 MF 病灶的方案為 class I topical glucocorticoid 每日 2 次，共 8 週；可協助找出需要在重複 biopsy 前做 4 週 “washout” 的病人。p.2093

Table 119-9（EORTC 2017 update），p.2091–2092（已對照原頁圖片）；retinoids 含 RAR 與 RXR agonists。緩解後維持用藥選項（依字母順序）：ECP、IFN-α、low-dose MTX、mechlorethamine、PUVA、retinoids、topical corticosteroids、UVB。

14. Treatment of MF／Sézary：Systemic Therapy（全身性治療）

Erythroderma 與 biologic response modifiers（BRMs）

• Erythrodermic CTCLs 以 immune-based therapies 為主；3 大 BRMs：(a) oral retinoids、(b) 靜脈 ECP、(c) 皮下 IFN-α。實務上常作為 erythroderma 的 first-line monotherapy，反應不完整再合併；partial responses 比 complete responses 常見。p.2093

Table 119-10，p.2093（已對照原頁圖片）。

Retinoids

• First-generation retinoids（如 isotretinoin）對 CTCL 效果有限；合成 retinoid bexarotene 以高選擇性結合 retinoid X receptor（RXR），其他可用 retinoids 結合型態較不特異109-37。p.2093
• Bexarotene 單藥試驗用 300 mg/m²；plaques、erythroderma、tumors 各期都有反應；erythrodermic 病人在口服治療頭幾週可能脫屑增加；改善通常（typically）於 week 12 前開始（starts by week 12）。p.2093
• 療效似乎（appeared）存在劑量-反應關係，但高劑量也有較高 adverse events；最常見的是 hypertriglyceridemia、hypercholesterolemia、neutropenia、central hypothyroidism；脂質上升在 2–4 週內快速出現，並與嚴重但可逆的 pancreatitis 有關；與 gemfibrozil 及 warfarin 有交互作用。p.2093–2094
• Central hypothyroidism（TSH 與 free T4 偏低）在開始用藥數週內出現，症狀（疲倦、怕冷）可能被誤認為疾病本身；補充 levothyroxine 可緩解並改善耐受，停藥數週內可逆。Bexarotene 沒有 immunosuppression；通常每月追蹤 lipid、liver、thyroid。p.2094

Extracorporeal photochemotherapy（ECP）

• 以 8-methoxypsoralen 加 UVA 處理一部分病人的 lymphocytes 後再回輸；病人通常（typically）需躺 3 hours；連續 2 天、每 4 週。Erythrodermic CTCLs 可用 ECP 單藥，但其他 disease stages 的單藥治療尚未嚴格研究。p.2094
• 多中心 erythrodermic CTCL 研究：約 1/4 complete response、1/4 無反應，其餘 partial response；平均 4–6 個月後通常（typically）紅斑、脫屑、搔癢逐漸且持續下降。p.2094
• 當 <5% 惡性淋巴球庫被 photoinactivated 時即可有臨床反應，且 >95% 惡性淋巴球隨時間消失；似乎（appears）多數 immunocompetent 病人有反應；heavily pretreated 且病程較長者反應較差；CD8+ lymphocyte 水平正常或只輕微下降的病人對 ECP 有反應（were responsive）。p.2094

Interferon-α

• 初期 IFN-α 單藥 complete response 率 10%–27%（治療 <6 個月）；通常（typically）起始 3 million units、每週 3 次，可增至最大耐受劑量（約 9 million units/day）；需 3 至 6 個月判斷最大反應，之後可降到維持劑量。p.2094
• 所有 IFNs 毒性類似：初期 flu-like illness（fever、headache、myalgia、fatigue），之後常留下輕微慢性疲倦；最令人擔心的長期毒性是神經方面（depression、neuropathy、dementia、myelopathy）；可有 thyroiditis 等 autoimmune phenomena，以及肝與骨髓毒性。p.2094

Targeted monoclonal antibodies

• Alemtuzumab：humanized anti-CD52 antibody（CD52 表現於多數 T、B lymphocytes 與 NK cells）；回報 CTCL response rate 50% 至 70%；原劑量方案使 T、B、NK cells 長期低下，造成 cytomegalovirus reactivation 與其他 opportunistic infections；後續研究低劑量與皮下給藥。p.2094–2095
• 低劑量 alemtuzumab 對 blood involvement（leukemic disease）有效，但對 MF 無效，這反映 MF 與 blood disease 來自不同 T-cell subsets：有 blood disease 者的惡性 T cells 為 CCR7+ L-selectin+ TCM，會在皮膚、血液、lymph nodes 間 recirculate；MF T cells 來自 nonmigratory skin-resident TRM。低劑量 alemtuzumab 耗盡所有 circulating T cells 與皮膚中 recirculating 的惡性 T cells，50% 病人有 complete 且常持久的 remission，同時保留皮膚中的良性 T cells。p.2095
• Brentuximab vedotin：anti-CD30 monoclonal antibody 經蛋白酶可切 linker 連結 monomethyl auristatin E（antitubulin agent）；FDA 核准用於 relapsed-refractory Hodgkin lymphoma 與 ALCL。CD30 高表現於 primary cutaneous ALCL 與部分 LyP subtypes，在 MF 各型（含 large-cell transformed MF）表現不一。p.2095
• Phase II（Kim，MF 或 Sézary syndrome）：30 位可評估者 overall global response 70%；CD30 表現 <5% 者的 global response 可能性低於 ≥5% 者。Phase II（Duvic，CD30 lymphoproliferative disorder 或 CD30 MF／Sézary syndrome 病人）：48 位可評估者 ORR 73%、CR 35%；median time to response 12 weeks；所有 LyP 或 primary cutaneous ALCL 病人都有反應。最常見副作用是 peripheral neuropathy（多數可逆，少數不可逆）；建議劑量 1.8 mg/kg q3 weeks，為減少副作用可降到 1.2 mg/kg 或延長間隔。ALCANZA Phase III trial 在 relapsed CD30+ MF 或 primary cutaneous ALCL 病人中比較 brentuximab vedotin 與醫師選擇（bexarotene 或 methotrexate）。p.2095
• Mogamulizumab：defucosylated anti-CCR4 monoclonal antibody；CCR4 優先表現於 MF／Sézary syndrome 的 Th2 與 regulatory T cells，其 ligands 為 CCL17（TARC）與 CCL22（MDC），促進 T-cell 遷移至皮膚；經 antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 耗盡 CCR4+ cells，也耗盡 regulatory T cells。Heavily pretreated MF／Sézary 的 overall response rate 36%，median time to response 1.4 months；Phase III 與 vorinostat（histone deacetylase inhibitor）比較。p.2095–2096

Single-agent chemotherapy

• Bunn（NIH）結論：multiagent chemotherapy 在 advanced CTCL 的 overall survival 並不優於 sequential conservative therapies，因此改以 single-agent chemotherapy 降低全身副作用。Methotrexate、pegylated liposomal doxorubicin、gemcitabine、pentostatin 都曾在 Phase II trials 研究。p.2096
• Gemcitabine（deoxycytidine nucleoside analog，抑制 DNA synthesis）：數個小型研究（a number of small studies）中，1200 mg/m²（3 或 4 週、3 個療程）的 overall response rate 70.5%（median duration 15 months）；1000 mg/m² 每週 1 次、3 週為一週期，25 位 advanced/refractory MF 的 ORR 68%，特別對有 cutaneous tumors 的 MF 有效；副作用最常見（most frequently）為 bone marrow suppression（leukopenia）、anemia，尤其 thrombocytopenia。p.2096
• Pegylated liposomal doxorubicin（PLD）：dose-limiting 的黏膜與皮膚副作用，尤其 palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome（最多 up to 20% 病人）。EORTC 試驗（Stage IIB、IIIB 或 IVA MF，至少 2 種 systemic therapies 後仍 refractory 或 recurrent）：20 mg/m² day 1 與 15、每 28 天、共 6 cycles；49 位病人 ORR 48%、CR 6.1%，median PFS 6.2 個月，grade III–IV toxicity 20%。p.2096
• Pralatrexate：antifolate，對 reduced folate carrier（RFC-1）親和力高；在 relapsed/refractory PTCL 的 ORR 29%；CTCL dose-finding 研究的 optimal dose 為 15 mg/m² 每週、4 週中 3 週，ORR 43%；為減少 mucositis 補充 folic acid 與 vitamin B12。p.2096

Allogeneic stem cell transplantation

• 考慮 nonablative allogeneic hematopoietic SCT 的對象為對 first-line therapy 無反應的年輕、Stage IIB 以上病人，需有 matched donor；理論基礎是 graft-versus-T-cell-lymphoma effect，尤其在 nonmyeloablative conditioning。p.2096
• Duarte 等長期結果：overall survival 46%（5 years）與 44%（7 years）；progression-free survival 32%（5 years）與 30%（7 years）。Disease-relapse progression 是移植失敗的主要原因之一（45%，median 3.8 個月）；relapse 與 myeloablative conditioning 及移植時 Karnofsky score <70 顯著相關；應在達到 complete 或接近 complete remission 後移植。p.2096–2097

15. Primary Cutaneous B-Cell Lymphomas（皮膚 B 細胞淋巴瘤）

• 發生於皮膚、確診時沒有 extracutaneous involvement，佔 primary cutaneous lymphomas 的 20%–25%；PCMZL（extranodal marginal zone lymphoma）與 PCFCL 為 indolent，PCLBCL leg type 為 intermediate 到 aggressive；這 3 種合計佔 CBCL 的 97%。p.2097
• Etiology：胃的 extranodal marginal zone lymphomas 與 Helicobacter pylori 感染有強關聯；少部分歐洲（非美國或亞洲）PCMZL 病人偵測到 Borrelia burgdorferi；一個較新研究提示（suggests）PCMZL 依 immunoglobulin 表現可分 2 型，最常見者為 class-switched Ig heavy chains（IgG，較少 IgA 或 IgE）；PCMZL 有 39% 表現 IgG4，但無 IgG4-related disease 證據；原文指出皮膚表現 IgG4 的 marginal zone lymphomas will invariably be PCMZL。Hepatitis C virus 的研究結果互相矛盾。p.2097
• Pathogenesis：3 種主要 CBCL 都有 aberrant somatic hypermutation（activation-induced deaminase 在非 Ig 基因區域作用）；基因研究顯示 diffuse growth pattern of large cells 的 PCFCL 與 PCLBCL leg type 可依基因區分：前者基因表現符合 germinal center B cells，後者符合 activated B cells；另一個 proapoptotic／antiapoptotic genes 研究發現預後差的 leg type 呈 activated apoptosis cascade profile，而 PCFCL 與預後好的 leg type 病例高表現 antitumoral cytotoxic immune response 相關基因；這些發現也解釋 PCFCL 預後較 PCLBCL leg type 好。PCMZL 的背景與其他 extranodal marginal zone lymphomas 不同：CXCR3− PCMZL 比例高，且有 immunoglobulin class switch 與 Th2 cytokine milieu。p.2098

Table 119-11，p.2097（已對照原頁圖片）。

Primary cutaneous follicle center lymphoma（PCFCL）

• 定義：clonal centrocytes（small and large cleaved follicle center cells）與 centroblasts（large follicle center cells with prominent nucleoli）的腫瘤，可有或無 follicle 形成。p.2098
• 臨床：通常（usually）表現為 solitary 或 grouped 的 firm、painless、erythematous plaques 與 tumors，偏好 head and trunk，罕見（rarely）於腿；median age 58；成年男性罹病頻率近（nearly）女性的 2 倍；周圍偶見 annular erythema。p.2098
• 組織：medium 到 large follicle center cells（centrocytes 與 centroblasts 混合），follicular 或 diffuse 排列；表現 CD19、CD20、CD79a、Bcl6；CD10 尤其見於 follicular growth pattern；與 leg type 不同，通常不表現 IRF4-MUM-1、FOXP1 與 cytoplasmic immunoglobulin；與 nodal follicular lymphoma 不同，多數研究中 uncommonly express Bcl2，通常沒有 t(14;18)；c-REL amplification 見於 63%、14q32.33 deletion 見於 68%。p.2098–2099
• 預後與治療：indolent，很少轉移到 extracutaneous 部位，5-year survival >95%；約 5% 發生在腿，這些病例行為較 aggressive；radiotherapy（30 Gy）為首選；relapse 見於 30%，不代表預後不良，可再放療；relapse 的 palliative dose 4 Gy 可使 90% 達有效局部控制；disseminated lesions 用 IFN-α 或 anti-CD20 monoclonal antibodies 等 immune therapy 可能有益（may be beneficial）。p.2099

Extranodal marginal zone B-cell lymphoma（PCMZL）

• Indolent B-cell lymphoma，由 small B lymphocytes、marginal zone cells、lymphoplasmacytoid cells、plasma cells 組成；WHO classification 歸在 mucosa-associated lymphatic tissue 的 extranodal marginal zone lymphoma；部分 PCMZL 中 B. burgdorferi 被認為有病因角色。p.2099
• 臨床：多在 upper extremities 或 trunk，median age 55，females 為主；小型 red-to-violaceous papules、plaques 或 nodules，與 PCFCL 不同，常出現在多處；佔 primary CBCLs 的 25%。p.2099
• 組織：marginal zone cells 通常表現 CD20、CD79a、Bcl2，CD5、CD10、Bcl6 陰性；plasma cells 表現 CD138、CD79a，paraffin sections 上呈 monotypic cytoplasmic immunoglobulin light-chain 表現。p.2099
• 治療：曾有與蜱咬傷及 antigen injection 相關的報告，提示慢性抗原刺激可能有角色；偵測到 B. burgdorferi 時應先給 systemic antibiotic；scattered lesions 可用 radiotherapy；widespread lesions 可採 wait-and-see，有症狀者可用手術、topical 或 intralesional steroids 或 low-dose radiotherapy；chlorambucil 或 rituximab（systemic），以及 intralesional IFN-α 或 rituximab 據報告（are reported）可使多數病人達 complete responses。p.2099–2100

Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type（PCLBCL, leg type）

• 因被認為（perceived）預後較上述 indolent subtypes 差而被視為獨立臨床實體，病程為 intermediate，部分病人 aggressive；由 large B cells 組成，絕大多數在腿，也可在其他部位。多數病人有 chromosome 9p21 異常，此區含 CDKN2A，缺失與較差預後有關。p.2100
• 臨床：older than 65 years、女性為主；典型（typically）為 solitary 或 clustered bluish erythematous plaques 與 tumors，位於一側或有時（sometimes）兩側腿；約 10% 在腿以外部位；ulceration common，有時被誤診為 chronic venous insufficiency 造成的潰瘍。p.2100
• 組織：immunoblasts 與 centroblasts 的 diffuse sheets，反應性細胞少；表現 CD20、CD79a，與 PCFCL 不同，strongly positive for Bcl2、IRF4-MUM1、FOXP1，cytoplasmic IgM ± IgD；多數表現 Bcl6，CD10 通常缺如；基因表現類似 activated B-cell DLBCL。Myc translocation 見於最多 43%、Bcl6 最多 46%；Bcl2 高度增幅 67%；CDKN2a 缺失 23–42%，喪失 CDKN2a 表現與不良預後相關。p.2100–2101
• 治療與預後：優先用 R-CHOP；一般而言（in general），age-adapted polychemotherapy 加 rituximab 的結果優於單用 polychemotherapy；因 PCLBCL leg type 發生於年長女性（此段原文寫 older than age 80 years），也可建議毒性較低的 bendamustine + rituximab；多數病人仍會復發，disease-related 5-year survival 約 50%。p.2101

Other CBCL entities

• PCLBCL, other：不屬於 leg type 或 PCFCL 的 DLBCL，可能是 systemic lymphoma 的皮膚表現；只有皮膚病灶的 T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphomas 也歸入此類（are also included），與其 nodal 型不同，預後極佳。p.2101
• Intravascular CBCL：大型腫瘤性 B cells 聚集於真皮與皮下血管內；臨床為腿或軀幹的紅到藍色硬斑塊，有時呈 panniculitis-like；首選 multiagent chemotherapy。p.2101

Treatment algorithm & principles（Table 119-12）

Table 119-12，p.2099（已對照原頁圖片）。

• 原則：治療應配合 PCFCL 與 PCMZL 的良好預後，目前沒有治癒性方案；solitary lesions 可 complete excision，或少數局部病灶用 local irradiation（單次 3–4 Gy；總劑量 30–40 Gy，X-ray 或 electron beam）可達長期緩解；disseminated PCMZL 或 PCFCL 建議 systemic anti-CD20 antibodies；indolent CBCL 的 disseminated relapse 可採 wait-and-see 加上症狀病灶的治療。p.2101
• PCLBCL leg type、腿部 PCFCL（預後較差）及有 secondary extracutaneous manifestations 者建議 systemic treatment：6 cycles CHOP 或 COP 合併 anti-CD20 antibody；無法耐受者可考慮 local radiotherapy 或 rituximab monotherapy。p.2101–2102
• Staging：physical examination、CBC、blood chemistry 含 LDH，必要時 serum electrophoresis 與 flow cytometry；contrast-enhanced CT（可加 PET）；endemic regions 做 Borrelia serology 與皮膚 biopsy PCR；Senff 研究發現 PCFCL 有 bone marrow involvement 的病人預後明顯較差，因此建議這些病人考慮 bone marrow examination。原文同段前面另寫：bone marrow biopsy and aspirate 在 PCFCL 與 PCLBCL, leg type 為 required，但對皮膚 B-cell lymphoma 組織像提示 follicular center lymphoma 或 marginal zone lymphoma 的病人，除非其他 staging 結果有指示，則不需要（原文兩處敘述並存，照錄）。p.2101

16. Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm（BPDCN）

• 依 WHO classification 為 acute myeloid leukemia–related precursor neoplasm，來自 plasmacytoid dendritic cell 前驅細胞；orphan disease，臨床 very aggressive，median survival 12–14 個月。p.2102
• 多見於老年人（median age 60–70 歲），可發生於任何年齡；男：女 3:1。典型表現為無症狀的 solitary 或多發 nodules、plaques 或 bruise-like lesions（數 mm 至 10 cm），可伴 erythema、hyperpigmentation、purpura 或 ulceration；多數病人確診時已有 extracutaneous disease（常見區域淋巴結），之後侵犯 peripheral blood 與 bone marrow；10%–20% 合併 myelodysplasia，可進展為 acute myelomonocytic leukemia。p.2102
• 組織：典型（typically）浸潤 dermis 但放過 epidermis，隨疾病進展常延伸到皮下脂肪；細胞傾向（tend to）聚集於 superficial 到 mid dermis，perivascular 和／或 periadnexal；monotonous 的 small 到 medium 細胞，核不規則、染色質細、1–3 個小核仁。p.2102
• 免疫組化：典型（typically）表現 CD56、CD4、CD123、TCL1；也可表現 BDCA-2/CD303 與 IFN-α–dependent 的 MxA。p.2102
• 基因：RB1、CDKN1B、CDKN2A、TP53 等 tumor suppressor genes 缺失；TET2（4q24）突變也見於 myelodysplastic syndromes、CMML 與 AMML，支持 myeloid-related 的本質；NRAS 突變 27.3%、ATM 21.2%。p.2102
• 治療：systemic chemotherapy 為首選；gemcitabine 可能有助於控制初期疾病，以便盡快轉介 bone marrow transplantation；以 immunoconjugate 針對 IL-3 receptor CD123 也是可能的方向。p.2102