Ch.85 Androgenetic Alopecia 雄性禿

1. Definition（定義）

• Androgenetic alopecia（AGA）是最常見的落髮類型：發生在具遺傳傾向（genetically predisposed）的男性與女性，屬 nonscarring、progressive miniaturization of the hair follicle（毛囊漸進性縮小），伴隨 anagen phase 縮短，通常呈特定型態分布（specific pattern distribution）113-39。p.1495
• 不論嚴重度、年齡或性別，病人的生活品質都可能明顯受損。p.1495
• McKee：AGA 又稱 common baldness、male and female pattern hair loss；由 androgens 作用於遺傳易感的男性所致，在女性 androgen 的角色較不清楚。McKee p.1065

2. Epidemiology（流行病學）

• 發病可在青春期之後（any age following puberty）的任何年齡，且頻率隨年齡增加113-39。p.1495
• 男性：據報導約 50%–60% 到 50 歲時（by the age of 50 years）受影響，到 70 歲以上增加到約 80%。p.1495
• 據報導 Asians、Native Americans、African Americans 的盛行率較歐洲族群低、嚴重度較輕；中國男性在 40–49 歲約 10%–20%，70 歲以上升到 40%–60%。p.1495
• 女性：頻率與嚴重度都低於男性，但仍影響相當比例人口。據報導（reported）英美白人女性 <30 歲為 3%–6%，≥70 歲增加到 29%–42%。p.1495
• 亞洲女性較少見，且似乎（appears to）較晚發病：70 歲以上韓國女性 25%、中國女性 12%–15%。p.1495
• McKee：成人最常見的落髮，到 50 歲時 at least 50% 男性、到 70 歲時 about 40% 女性受影響；典型的毛髮 miniaturization 發生在 12–40 歲之間。男性通常在青春期後不久開始；有些病例在青春期或兒童期出現，通常與強烈遺傳傾向有關。白人較黑人男性常見；亞洲男性觀察到與抽菸相關。McKee p.1065
• McKee：女性落髮常（often）在停經前後開始，偶爾（occasionally）更早出現；female pattern hair loss 曾被報告與 hyperprolactinemia 相關。McKee p.1065–1066

3. Clinical Features（臨床表現）

p.1496–1497；Figs. 85-1、85-4、85-5、85-6。

• McKee：女性為 frontal/parietal 漸進變薄、保留 frontal hairline，表現為頭頂中線分線變寬；complete baldness 非常罕見（very rarely ensues）。兩種型態有相當重疊，有些女性呈 male pattern、反之亦然；韓國男性較 Caucasians 傾向（tend to）female pattern 的變薄；女性呈男性型態不一定代表 hyperandrogenism。McKee p.1065–1066
• McKee：occipital scalp 通常不受影響，是因頭皮各區真皮胚胎來源不同：frontal/parietal 真皮來自 neural crest，occipital 真皮來自 mesoderm。McKee p.1066

4. Etiology & Pathogenesis（病因與致病機轉）

Men（男性）

• 病因為 multifactorial、polygenic；男性 AGA 主要由遺傳決定，父系影響強（strong paternal influence）。過去認為是 autosomal dominant，現已確定是 complex polygenic basis。p.1497
• 撰寫時已辨識 12 個相關 genetic regions；candidate genes 包括 androgen receptor（AR）、histone-deacetylases（HDAC）4 與 9、WNT10A。p.1498
• 男性 AGA 是 androgen-dependent trait；dihydrotestosterone（DHT）是造成毛囊病變的主要 androgen，可能（probably）主要作用於 dermal papilla（毛囊內 androgen receptor 與 type II 5α-reductase 表現的主要位置）。p.1498
• 被認為（implicated）參與抑制 AGA 毛髮生長的訊號分子：TGF-β1、TGF-β2、dickkopf 1（WNT 家族）、interleukin-6。p.1498
• Prostaglandin：prostaglandin D2 synthase 與 PGD2 在禿髮頭皮升高；PGD2 在動物與 in vitro 實驗抑制毛髮生長。p.1498

Women（女性）

• 女性病因所知較少；AGA 女性的一等親男性禿髮頻率增加，提示男女 AGA 至少有部分遺傳共通性。p.1498
• AR/EDA2 locus 與 early-onset female AGA 弱相關，但與男性 AGA 的 11 個 autosomal loci 無關；與 estrogen receptor 2（ESR2）基因弱相關（提示 estrogenic pathway 參與）；撰寫時尚無女性的 genome-wide studies。p.1498
• Androgen 在女性 AGA 的角色較男性不確定，但有一群（subset）女性合併 hormonal dysregulation。p.1498

McKee 補充

• Miniaturization 是 5α-reductase type II104-37 活性的直接結果，此酶主要在 external root sheath 與 hair bulb papilla，把 testosterone 轉成 DHT；DHT 與 outer root sheath 及 follicular papilla 的 androgen receptor 親和力高。年輕男女病人的 frontal 毛囊 5α-reductase 與 androgen receptor 量高於 occipital 毛囊。McKee p.1066
• Finasteride 抑制 5α-reductase type-2 isozyme104-37，降低 DHT 並促進男性毛髮生長。McKee p.1066
• Miniaturization 也可能在少數幾個週期內突然發生。McKee p.1066
• Female pattern hair loss 可能（probably）是 multifactorial、遺傳決定的特質，androgen-dependent 與 androgen-independent 機轉可能都參與；許多女性病人沒有 androgen excess 的臨床或生化證據。Cytochrome p450 aromatase 與 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 提高毛囊局部 estrogen，是對抗 AGA 的保護因子。McKee p.1067
• 男女都有 anagen 期縮短、telogen 毛囊比例增加、kenogen phase 較頻繁且延長（尤其高度 miniaturization 時）；最後形成無毛幹的空毛囊（teloptosis），部分毛囊可能被 fibrous tracts 取代。McKee p.1067

5. Diagnosis（診斷）

AGA 一般是臨床診斷，依病史與理學檢查113-39；依病史與臨床評估，可能需要進一步檢查以排除鑑別診斷。p.1495、p.1498

Patient history（病史）

• 記錄病人與家族的首次落髮及病程（chronic 或 intermittent）。病人通常抱怨長期、緩慢進展的髮量減少，有時甚至沒注意到明顯落髮；典型為 frontal、parietal 或 vertex 加重的變薄，但也可能 diffuse。p.1498
• Pruritus 與 trichodynia 可能是 AGA 的初始徵象；AGA 家族史常（often）為陽性。p.1498
• 女性，尤其有 peripheral signs of hyperandrogenism 者，建議問婦科史（月經週期異常、荷爾蒙避孕藥）。p.1498
• 詢問落髮前 6 個月至 1 年內的全身性或新診斷疾病（感染、甲狀腺疾病、手術）與飲食行為（慢性缺乏飲食、快速大量減重），這些可能導致 diffuse effluvium；也要考慮 traction 髮型、吸菸、UV 暴露。p.1499
• 藥物史：chemotherapeutic agents、具 proandrogenic 或 antithyroid 作用的荷爾蒙、anabolic steroids、supplemental androgens。過敏史可能（might）影響治療選擇（例如外用液中 propylene glycol 造成 contact dermatitis）。p.1499

Clinical examination（理學檢查）

• 檢查頭皮與頭髮、臉部與身體毛髮、皮膚與指甲。p.1499
• Scalp：AGA 頭皮通常正常，但常合併 seborrhea 和／或 seborrheic dermatitis；要留意 inflammatory／infectious diseases、alopecia areata、lichen planopilaris、frontal fibrosing alopecia 等可模仿 AGA 者。禿髮頭皮要檢查 photodamage 與 field cancerization；長期 AGA 也可能有頭皮萎縮。p.1499
• Scalp hair：分線比較 frontal、occipital、temporal 的分線寬度；dermoscopy/trichoscopy 有助於（can be helpful）評估毛囊開口以排除 scarring alopecia，並找出短而細的 miniaturized hairs；也可能有毛徑變異。p.1499
• Facial/body hair：acne、seborrhea、oily skin、obesity 可能是 hyperandrogenism 的 peripheral signs。p.1500
• Nail abnormalities 不是 AGA 的特徵，但可能（may）有助於 alopecia areata、某些缺乏症與 lichen planus 的鑑別。p.1500

Hair pull test（Sabouraud maneuver）

• 以拇指、食指、中指從靠近頭皮的髮根抓約 50–60 根頭髮，穩穩但不用力地往遠離頭皮方向拉；拉下超過 10% 為 positive pull test，確認有 active hair shedding106-02。p.1499
• AGA 的 pull test 在 frontal 區可能（may）陽性，occipital 區典型為陰性。p.1499
• McKee：醫師抓 20–30 根輕拉；正常拉下不超過 10%（2–3 根），且都在 telogen；每次拉下超過 3 根通常（usually）代表有毛髮疾病（telogen effluvium）106-02；測試前 24 小時病人不可洗頭。McKee p.1052
• McKee：AGA 的 gentle hair pull 是正常的，只拉下少數毛髮且都在 telogen；hair pluck 在患區可能因 telogen 比例看似較高而誤導。TE 為全面性、AGA 為局部性，可據此區分。McKee p.1066

Diagnostic tools（輔助工具）

p.1500。

Biopsy（切片）

• AGA 很少需要切片（very rarely indicated）；只有診斷不確定，例如懷疑 cicatricial alopecia 或 diffuse alopecia areata 時才做113-39。p.1495、p.1500
• 多為 deep、4-mm cylindrical punch；由熟悉毛髮病理的皮膚病理醫師以 vertical 與 horizontal sectioning 判讀；取 central scalp 中代表落髮過程的區域。p.1500

Laboratory testing（實驗室檢查）

• 男性：診斷 AGA 不需要抽血，除非病史或理學檢查提示其他疾病。文獻顯示男性 AGA 與 insulin resistance、metabolic syndrome、hypertension、benign prostate hyperplasia 可能正相關。開始特定治療前可能需要檢查，例如 finasteride 前測 PSA。p.1500
• 女性：不需廣泛內分泌檢查，除非病史與理學檢查提示 androgen excess；此時建議婦產科、內分泌科、皮膚科跨科合作，區分 polycystic ovary syndrome、congenital adrenal hyperplasia、androgen-secreting tumors、Cushing syndrome。p.1500
• 此時（for this purpose，即懷疑 androgen excess 時）應測 free androgen index、sex hormone-binding globulin（SHBG）、prolactin；並考慮 17-OH-progesterone、FSH、estradiol、cortisol。理想上（optimally）在 8:00–9:00 am、月經週期第 2–5 天抽血。p.1500
• 建議（advisable）在停用任何荷爾蒙（含口服避孕藥）至少 2 個月後再測，因 estrogens 使 SHBG 升高而使 free androgen index 失真。p.1501
• 依病史可考慮 ferritin 或 TSH，特別是懷疑 diffuse effluvium；足夠的 serum ferritin 在女性 diffuse androgen-dependent alopecia 治療中可能有支持角色，但也有相反資料。p.1501
• 兒童與青少年 premature onset AGA 應由皮膚科與 pediatric endocrinologist 共同處理；明顯心理困擾（尤其女性與早發的年輕病人）應考慮心理轉介。p.1501
• McKee：男性 AGA 通常不需實驗室檢查；女性有月經不規則、不孕史、polycystic ovaries 或 hyperandrogenism 徵象（hirsutism、治療無效的 cystic acne、acanthosis nigricans、virilization、galactorrhea）時應測 free 與 total testosterone，偏高則找 ovarian tumor 或 adrenal hyperplasia。McKee p.1066

European Consensus Group 提出 AGA 診斷評估表（病史、理學檢查、實驗室與毛髮檢查、診斷技術、臨床紀錄），見 Fig. 85-8 algorithm。p.1501

6. Histopathology（病理）

Fitzpatrick

• Miniaturized（vellus-like）hair follicles 數目與比例增加：terminal 對 vellus-like 典型 <3:1，正常頭皮 >7:1。p.1500
• 其他：telogen-to-anagen ratio 增加、follicular stelae（miniaturized 毛囊下方的 tracts）增加。p.1500
• 可能有輕度 perifollicular lymphohistiocytic infiltration（主要在毛囊上段）；長期 AGA 可能有 perifollicular fibrosis。p.1500

McKee 補充

• 取兩個 4-mm punch：occipital 健康頭皮作對照與患區各一，皆自 infundibulum 下段做 horizontal sections 以便定量比較。McKee p.1067
• Terminal：vellus 正常約 7:1，4:1 或更低提示 AGA；此比值（7:1）會明顯下降，可為 1:1 甚至 1:2。McKee p.1067–1068
• Miniaturization 一開始可為 focal，甚至可能（may）只影響一個 follicular unit 內的部分毛囊；toluidine blue stain 特別適合凸顯內外根鞘。Dermal papilla 與 bulb 變小，毛幹直徑下降且各毛囊間差異明顯。McKee p.1067
• 總毛囊數正常，但在真皮與皮下脂肪交界計數會顯得減少；長期病程可能真的減少。Miniaturized 毛囊中 catagen 與 telogen 增加非常常見；女性型的病理完全相同。McKee p.1067–1068
• 毛囊上段（upper third，上三分之一）常（frequently）有 mild to moderate T lymphocytic infiltrate，合併輕微 perifollicular concentric fibrosis，尤其在 African descent 病人；意義未明，與 primary scarring alopecia 不同，沒有 hair follicle stem cells 流失。McKee p.1067
• 晚期 arrector pili muscle 退化並被脂肪取代、與 bulge 失去接觸，似乎（seems to be）是決定能否對治療反應的關鍵；兩者仍相連是可逆性的徵象。Sebaceous glands 維持正常；長期 AGA 可能（may）可見 eccrine glands hyperplasia，有時形成 syringoma-like structures。McKee p.1067
• 深層切面 hair bulbs 位於不同深度，局部可能（may）完全消失、只剩 follicular stellae；成熟 stellae 呈藍灰色纖維疤，對應 elastic tissue 凝聚（Arao-Perkins bodies）。有時外觀較像 scarring alopecia。McKee p.1068

7. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 85-1，p.1502；內文 p.1502。青少年要區分先天或後天落髮。

• McKee：最重要的鑑別是 diffuse nonscarring alopecia（chronic telogen effluvium、alopecia areata）與 fibrosing alopecia in a pattern distribution，此時切片很關鍵。McKee p.1068–1069
• McKee：TE 臨床較 diffuse、沒有 miniaturized hair follicles；occipital 切片可判斷是否 diffuse。兩者可能同時存在，chronic TE 可能揭露潛在 AGA。McKee p.1069
• McKee：Alopecia areata（尤其 diffuse 型與很慢性者）可有 miniaturized follicles，但特徵為 catagen/telogen 明顯增加，通常有稀疏 peribulbar lymphocytic infiltrate，有時伴 eosinophils；缺乏臨床資訊時可能無法區分。McKee p.1069
• McKee：Fibrosing alopecia in a pattern distribution 的淋巴球浸潤在 infundibulum 與 isthmus，有上皮與 bulge cell 破壞。McKee p.1069

8. Clinical Course & Prognosis（病程與預後）

• AGA 自然病程為漸進性，主要治療目標是預防進展或促進毛髮生長，主要在疾病早期、輕到中度階段達成113-39。p.1495、p.1502–1504
• 不論臨床進展如何，AGA 造成明顯困擾，其心理社會衝擊常被低估。p.1504

9. Management（治療）

依現有研究資料，best clinical evidence 為：topical minoxidil（男女皆可）與oral finasteride（男性）；另外，nonprogressive stable AGA 且供髮區足夠者可用植髮達到美觀上滿意的結果。p.1495

Topical minoxidil

• 預防進展，增加髮密度與髮徑。p.1504
• 男性（>18 歲、mild to moderate AGA）：2%–5% solution 1 mL，或 5% foam 半瓶蓋，皆 twice daily。p.1504
• 女性（>18 歲）：2% solution 1 mL twice daily，或 5% foam 半瓶蓋 once daily。p.1504
• 在 6 個月評估反應；有效則需持續治療以維持療效。p.1504
• 告知病人暫時性 telogen shedding 增加，通常在開始治療頭 8 週內出現；停藥後落髮會增加。p.1504
• 主要副作用：hypertrichosis，多因局部擴散或過量持續塗抹；睡前至少 2 小時塗，避免枕頭沾染後接觸臉部。p.1504
• 可能有 irritant 與 allergic contact dermatitis；5% solution 因 propylene glycol 含量較高，刺激較常見；propylene glycol 或 minoxidil 本身造成的 contact dermatitis 應以 patch test 確認。p.1504
• 懷孕與哺乳期間因缺乏資料，建議暫停。p.1504

Finasteride（男性）

• 男性 >18 歲 mild to moderate AGA：全身性 5α-reductase type 2 inhibitor finasteride 1 mg/day104-37，可改善或預防進展；為求更好療效，可考慮 oral finasteride 1 mg once daily 合併 topical minoxidil。p.1504
• 在 6 個月評估反應，但有些男性可能（may）要到 12 個月才看得出效果；有效則需持續治療以維持療效（to maintain efficacy）104-37。p.1504
• Finasteride 1 mg 治療 12 個月無效時，可考慮 off-label 的 dutasteride 0.5 mg/day（抑制 type 1 與 type 2 isoenzymes）104-37。p.1504
• 會降低 PSA（攝護腺癌篩檢需注意）。p.1504
• 其他已報告（reported）的副作用：性功能障礙（erectile dysfunction、ejaculation dysfunction、reduced ejaculate volume110-08、loss of libido）；在有心理疾患體質者可能影響情緒／憂鬱（has been reported）；gynecomastia、testicular pain、hypersensitivity reactions；在原本就有不孕相關狀況的男性可能對 spermatogenesis 有負面影響110-08。p.1504
• Post-finasteride syndrome：停藥後持續數月至數年的 sexual dysfunction、loss of libido、depression、suicidal ideation、impaired cognition、fatigue、decreased penile sensitivity；可能（probably）發生在有性功能障礙史或本人／家族精神病史者，文獻中有討論。p.1504
• 禁忌：active depression 或 current sexual dysfunction。p.1504
• Finasteride 不適用於女性，且禁用於懷孕或可能懷孕的女性（男胎女性化風險）；服藥男性必須避免捐血110-08。p.1504

Women（女性）

• 停經後女性用 finasteride 1 mg 未顯示療效；finasteride 5 mg 可能（may）對 normoandrogenic 停經前與停經後女性有效，但此族群沒有 placebo-controlled trials。生育年齡女性必須使用可靠避孕。p.1504
• Topical finasteride 的療效研究進行中。p.1504
• Antiandrogens 與 estrogenic drugs 雖被使用，但療效證據不足。男性不建議使用 systemic estrogens 或 androgen-receptor antagonists。p.1504
• 有臨床或生化 hyperandrogenism 證據的 AGA 女性：可考慮 oral antiandrogens（chlormadinone acetate、cyproterone acetate、drospirenone、spironolactone、flutamide）合併 estrogen 作為口服避孕藥。p.1504
• Cyproterone acetate 副作用：depressive mood changes、liver toxicity；含 estrogen 口服避孕藥有 venous thromboembolism 風險，服 cyproterone acetate 者可能（may）比服其他口服避孕藥者更高。p.1504
• Spironolactone 100–200 mg/day 連續服用為替代選項，生育年齡女性也應合併可靠避孕；副作用 menstrual disturbances、hyperkalemia。p.1504
• Topical alfatradiol、topical natural estrogens 或 progesterones、topical fluridil：撰寫時文獻證據不足。p.1504

Surgery（手術）

• Hair restoration surgery 包括 hair transplantation、scalp reduction surgery 或兩者合併，可在美觀上覆蓋禿或稀疏區，但密度較低；hair transplantation 比 scalp reduction 侵入性小，已演進為 microsurgical procedure，大量高密度移植含 1–4 根毛的 follicular units。p.1504–1505
• Hair surgery（尤其 follicular unit transplantation）可考慮（can be considered）用於：供髮量足夠，且 AGA 已藥物控制或自發穩定者，尤其 frontoparietal 區103-38；結果很大程度取決於手術團隊技術與依病人特性調整的手術計畫。p.1505
• 手術不影響 AGA 進展，早期病人的長期結果取決於自發或藥物穩定；男性以 finasteride 1 mg 和／或 topical minoxidil 合併 follicular unit transplantation，可能（may）減少術後 AGA 進展103-38。p.1505

Nonpermanent hair replacement & other interventions（非永久性方法與其他）

• 非手術：全部或部分假髮（wigs）、hair-binding、hair extension 與 supplementation（病人自行如 sprinkle hair，或專業人員如 camouflage、bonding）。p.1505
• Low-level laser therapy：以低強度可見光或近紅外光，可作為 AGA 的 ancillary treatment；可在家用 LaserComb 或 helmet。現有研究結果不一致，證據品質低，但部分報告 total hair count 改善。p.1505
• Miscellaneous（platelet-rich plasma、mesotherapy、botulinum toxin、pulsed electromagnetic/static field devices、topical caffeine、melatonin、retinoids、biochanin A、adenosine、prostaglandin analogs、herbal preparations、nutritional supplements 如 biotin、zinc、copper、amino acids）：多數產品（for most）的對照研究稀少，且大多（largely）證據等級低，依現有文獻無法給出 evidence-based recommendation；作為支持策略由皮膚科醫師判斷與病人決定。p.1505

10. Counseling & Screening（衛教與篩檢）

• 為提高順從性，需詳細告知治療目標、選項與副作用；要說明疾病的自然漸進性，以及治療反應常有限，尤其晚期 AGA。情緒負擔高的個案（尤其女性）專業心理協助可能（might）有幫助。p.1505
• 在具遺傳傾向的家族中，早期診斷與治療以預防進展很重要。p.1505
• 長期晚期 AGA，尤其 male pattern baldness：頭皮檢查應篩檢良性與惡性病灶，如 actinic keratoses、squamous cell carcinoma、basal cell carcinoma（禿髮頭皮 UV 暴露增加且缺乏頭髮保護）。p.1505
• McKee：老年 AGA 病人曾被注意到與 insulin resistance 相關疾病，以及糖尿病與心血管疾病死亡率較高相關；AGA 似乎（appears to）也是 prostate cancer 與 benign prostatic hyperplasia 的危險因子。曾有人提出 before the end of the third decade 就落髮者 coronary artery disease 風險可能（may）較高，但其他研究將此關聯限於 vertex 型，有些作者則完全否定。McKee p.1065