Ch.192 Immunosuppressive and Immunomodulatory Drugs 免疫抑制與免疫調節藥物

1. Overview & Classification（總論與分類）

本章涵蓋 mycophenolate mofetil（MMF）、calcineurin inhibitors（CNIs：cyclosporine、tacrolimus、pimecrolimus） 與 mTOR inhibitor everolimus；其他 immunosuppressants、antimetabolites、cytotoxic agents 見 ch190。p.3517

p.3517

• 治療目標是 safety 與 efficacy：用能達到 remission 的 lowest effective dose，在某些情況下（in certain scenarios）使用 combination therapy；皮膚科常把這些藥當 corticosteroid-sparing agents。p.3517
• Combination 可為 additive 或 synergistic，有提高療效的潛力，並可能（may）允許降低個別藥物劑量；Fig. 192-1 的 combination index（CI）：CI = 1 additive、<1 synergistic、>1 antagonistic。p.3517–3518

2. Mycophenolate Mofetil: Pharmacology & Use（MMF 藥理與使用）

Mechanism of action（機轉）

• MMF 是活性代謝物 mycophenolic acid（MPA） 的 ethyl ester；MPA 來自數種 Penicillium species。MMF 因 bioavailability 較佳而成為較廣泛可得（more widely available）的劑型。p.3517
• MPA 可逆地抑制 type II isoform of inosine monophosphate dehydrogenase（IMPDH），阻斷 de novo purine synthesis。
• T 與 B lymphocytes 無法有效使用 HGPRT-dependent purine salvage pathway，所以增生被選擇性抑制 → delayed hypersensitivity 降低（T 細胞）、immunoglobulin 降低（B 細胞）。p.3517–3518

Absorption, metabolism, excretion（藥物動力學）

• 口服快速吸收，presystemic hydrolysis 成 MPA；臨床相關濃度下（at clinically relevant concentrations）97% MPA 與 plasma albumin 結合。p.3518
• 肝臟 glucuronyl transferase 代謝成無活性 MPAG，幾乎全由腎臟排出。
• Renal failure：MPAG 上升把 MPA 從 albumin 擠出 → free MPA 上升，可能 supratherapeutic。
• 服藥後 6–12 hours 出現 secondary peak，提示（suggesting）enterohepatic circulation 參與 steady-state 濃度。
• 兒童肝代謝較快，劑量可能需高出最多 20%（up to 20% higher）。
• Enteric-coated mycophenolate（MP-EC）GI 副作用較少、療效相當：250 mg MMF = 180 mg MP-EC；500 mg MMF = 360 mg MP-EC。

Indications & contraindications（適應症與禁忌）

• 皮膚科沒有 licensed indication；常用於 immunobullous disorders（尤其 pemphigus）、CTD（CLE、dermatomyositis、systemic sclerosis）、lichen planus、lichen planopilaris、psoriasis、pyoderma gangrenosum、cutaneous vasculitis、sarcoidosis、chronic atopic dermatitis；高品質研究有限。p.3518
• MMF 可與其他免疫抑制劑合併，但 infection、malignancy 等嚴重副作用風險增加可能（may）使人卻步；合併可能允許降低個別劑量，並可能減少 dose-dependent 副作用。
• Absolute contraindications：known hypersensitivity、pregnancy。
• Relative contraindications：severe renal dysfunction、HGPRT deficiency（e.g. Lesch-Nyhan syndrome）。p.3518–3519

Dosing（劑量）

Table 192-1，p.3518。

• 多數皮膚病病人對 1–1.5 g twice daily 有反應。p.3518
• 兒童起始劑量 600 mg/m²；BSA ≥1.5 m² 用成人劑量或更高，尤其擔心肝代謝增加（augmented hepatic metabolism）時。
• 可與 corticosteroids 安全併用，並在類固醇減量或停用（tapered or withdrawn）時持續使用；用藥 3 months 後才見完整療效，評估成敗前要給足時間。

3. MMF: Monitoring, Adverse Effects & Precautions（MMF 監測與副作用）

Therapeutic monitoring（監測）

• 沒有既定的毒性篩檢 guideline；開始時定期抽 blood counts、serum chemistries（含肝腎功能），劑量穩定且無毒性時可延長到 every 3 months。p.3518–3519
• 移植文獻主張監測 serum MPA trough level，因似乎（appears to）可改善 allograft survival；但 trough 需在最後一劑後 12 hours 抽、受 enterohepatic recirculation 影響；皮膚科目前不建議常規監測。p.3519

Side effects（副作用）

• Dose-dependent GI side effects 常見（偶有頑固腹瀉），絕大多數會隨持續用藥減輕；分 3–4 次服用、隨餐服用可能（may）改善耐受性，無效建議換 MP-EC。p.3519
• Herpes zoster reactivation 增加，尤其年長者。
• Significant cytopenias 罕見（rarely），但在最大劑量併用其他免疫抑制劑時較常見。
• MMF 使用者有 lymphoma 與 skin cancer 增加的報告，似乎（appears to）與免疫抑制強度與時間相關；使用 MMF 的兒童也曾發生 lymphoproliferative disorders。
• 嚴重感染風險增加，部分感染（e.g. JC virus–associated PML）可能（may）致命。

Table 192-2，p.3519。

Drug interactions（交互作用）

• Antacids、cholestyramine、PPIs 降低吸收：cholestyramine 破壞 enterohepatic circulation；PPI 提高胃 pH；PPI 與 MMF 前後間隔 2 hours 可能（may）避開此交互作用。p.3519
• Cyclosporine 干擾 MPA 的 enterohepatic circulation，併用可能（may）使 serum MPA 濃度下降（臨床意義未證實）；MMF + CsA + corticosteroids 不會增加 nephrotoxicity、hepatotoxicity、hypertension、neurotoxicity。
• MMF 降低 levonorgestrel 與 ethinylestradiol 平均濃度 → 使用 MMF 的育齡女性建議可靠避孕。

Other considerations（其他）

• 開始前與治療中接種適齡疫苗，開始後避免 live attenuated vaccines。p.3519
• 腎病可能需減量並增加監測；即使 advanced liver disease（e.g. alcoholic cirrhosis），轉換成 MPA 與 enterohepatic recirculation 似乎不受影響。
• Pregnancy Category D：增加 first trimester pregnancy loss 與 congenital malformations。
• 若選 hormone-based 避孕，建議（recommended）併用 barrier contraceptive；停藥後避孕持續 6–8 weeks。

4. Calcineurin Inhibitors: Shared Mechanism（CNI 共同機轉）

• CNIs 原本是微生物 fermentation products，選擇性抑制 T-cell responses，與多數免疫抑制劑合併有 synergistic effect；生物製劑問世後，皮膚科 systemic CNI 使用減少。p.3519–3520

p.3520、p.3524、p.3526；Fig. 192-2，p.3520。

1. 抗原經 MHC class II 呈現給 TCR → 細胞內 calcium 上升 → 與 calmodulin 結合的 calcium 作用於（interacts with）calcineurin（calcium-dependent serine/threonine phosphatase；由 catalytic CnA 與 CnB 兩個 subunit 組成）。p.3520
2. Calcineurin 將 NFAT dephosphorylate → NFAT 進入細胞核 → cytokine gene transcription。
3. Drug–immunophilin complex 結合 calcineurin，阻止 NFAT dephosphorylation 與 nuclear translocation；這被認為（thought to be）是使 TCR activation 與 IL-2 及其他 inflammatory cytokine transcription 脫鉤的關鍵步驟（key step）106-29。
4. 被阻斷的 cytokines（Fig. 192-2）：IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF；tacrolimus 段落另列 IL-12。p.3520、p.3524

• CsA 阻斷 TCR 的 downstream signaling，但不抑制 T-lymphocyte signal transduction 的早期階段。p.3520
• Cyclophilin activity 與經 CD3 活化產生 IL-2 強烈相關，也參與 cytotoxic T-lymphocyte 的 apoptosis 誘導與 degranulation。

5. Cyclosporine: Pharmacokinetics & Indications（CsA 藥動學與適應症）

Absorption, distribution, metabolism, excretion

• Peak plasma concentration 在服藥後 1–4 hours；與食物併服可延遲或減少吸收。p.3521
• Volume of distribution 大（13 L/kg）；與 whole blood 的細胞成分（lymphocytes、granulocytes、erythrocytes）結合 → 監測濃度用 whole blood，優於 plasma。
• 主要經肝臟 CYP3A4 代謝成 >30 種部分活性產物；競爭 CYP3A4 的藥物升高 CsA 濃度，P450 inducers 降低濃度；grapefruit 等富含 bioflavonoids 的食物似乎（appear to）增加 bioavailability。
• Elimination half-life 6–12 hours（無 severe hepatic disease 時）；biliary excretion >90%；renal failure 不會明顯改變 CsA clearance。
• Microemulsion（Neoral） bioavailability 較高，與標準劑型不是 bioequivalent，較低劑量似乎（appear to）即有相當療效；另有 IV 劑型。
• Topical CsA solution 穿透角質差、用途有限；liposomal gel 在 plaque psoriasis 有療效。

Indications（適應症）

• 唯一 approved 皮膚適應症：moderate to severe plaque psoriasis101-14；達到 optimal disease control 的劑量為 4–5 mg/kg/day。p.3521
• 與 methotrexate 合併似乎有益；與 biologics（TNF-α inhibitors、IL-12/23、IL-17 blockers）合併研究不足，應避免，除非是計畫停 CsA 前的短暫重疊。
• 因有更 targeted 的藥物，加上長期使用的可預期毒性，CsA 使用量下降。
• Off-label 似乎有效（appears efficacious）：pyoderma gangrenosum、pemphigus 及其變型、palmoplantar pustulosis、lichen planus、atopic dermatitis、Behçet disease、alopecia areata、epidermolysis bullosa acquisita；較新資料顯示可能改善 SJS/TEN mortality。

Contraindications（禁忌）

• Known hypersensitivity、severe renal dysfunction、uncontrolled hypertension、malignancy。p.3521–3522
• 乾癬病人使用 CsA 時不應同時接受 phototherapy（cutaneous malignancy 風險增加）。p.3522

6. Cyclosporine: Dosing & Monitoring（CsA 劑量與監測）

Table 192-4，p.3522；兒童以成人等效劑量起始、再依耐受或療效加量，可能是最審慎（most prudent）的做法。

Dosing regimen（給藥方式）

• 起始 2.5 mg/kg/day，每 2 weeks 增加 0.5–1.0 mg/kg/day 至達到效果；需快速控制時可直接從 4–5 mg/kg/day 開始111-12。p.3522
• >5 mg/kg/day 除極短期外不建議111-12；減量隨時可行，但要謹慎以免 flare。
• IV CsA：以口服劑量約 1/3（約 2 mg/kg/day）緩慢輸注 2–6 hours。
• 因 nephrotoxicity，療程通常不超過 6–12 months。

Therapeutic monitoring（監測）

• Baseline：blood counts、完整 serum chemistries（腎功能、electrolytes 含 magnesium）、uric acid、lipids、urinalysis；開始時每 2 weeks 重複，穩定後由醫師決定延長間隔。p.3522
• Serum creatinine 連續兩次高於治療前 25% → 減量；減量後（1–2 週）仍持續 >25% → 停藥；回到 <25% 則維持目前劑量（Fig. 192-3）。
• 治療前與治療中規律量血壓：血壓上升可能是 nephrotoxicity 的第一個徵兆107-38。
• 皮膚病不建議追蹤 target trough level（移植才有用）；但療效不佳或懷疑順從性時可能需要（may be warranted）抽 trough，區分 primary noncompliance 與 lack of efficacy。檢驗用 HPLC 或 radioimmunoassay，檢體為 EDTA whole blood。

7. Cyclosporine: Adverse Effects（CsA 副作用）

Common & neurologic（常見與神經）

• Nausea、vomiting、anorexia、diarrhea 常見，傾向（tend to）隨持續用藥減輕，但可能（may）需減量；headache 常見，尤其有 migraine 病史者。p.3522
• CsA-induced seizures 少見，與 hypomagnesemia 及併用 systemic corticosteroids 相關 → 治療中要密切監測血鎂104-15。
• Lethargy、confusion、tremors、paresthesias 少見。p.3522–3523
• 嚴重 neurotoxicity：cortical blindness、hemiplegia、PRES（意識障礙、視覺變化、運動障礙、精神症狀）；同樣似乎（appear to）與 hypomagnesemia104-15 及高劑量 systemic corticosteroids 相關。p.3524

Nephrotoxicity（腎毒性）

整體每 4 位使用者就有 1 位出現臨床或檢驗上的腎功能改變107-38。p.3523

p.3523

• 可能的 mediators：endothelin-1、angiotensin II、osteopontin、TGF-β。p.3523
• Calcium channel blockers、ACE inhibitors、ARBs，以及 endothelin A receptor blockers（bosentan）、renin inhibitors（aliskiren），似乎有助於減輕（appear to be beneficial for attenuating）CsA 引起的 hypertension 與 nephrotoxicity104-15。
• Diuretics 與其他 nephrotoxic drugs 要謹慎（Table 192-3）。
• 長期 CsA 治療時，serum creatinine 與 clearance 可能不是可靠指標，可能需 renal biopsy 等較敏感檢查104-15。

Vascular, metabolic, musculoskeletal（血管、代謝、骨骼肌肉）

• 有 impaired fibrinolysis 與 endothelial damage／proliferation 的證據；hypercoagulability 似乎（seems to）促成 atherosclerosis 與 glomerular damage 進展；CsA 可能（may）造成 peripheral vasoconstriction 並誘發 Raynaud phenomenon。p.3523
• 治療中可能（may）出現 hypercholesterolemia、LDL 上升、hypertriglyceridemia。
• Electrolyte perturbations 發生於最多 15% 的 CsA 使用者（up to 15%），最常見 hypomagnesemia 與 hyperkalemia（hypokalemia 較少）；需密切監測電解質，尤其併用會改變鉀平衡的藥物（e.g. triamterene、spironolactone）時。
• Hyperuricemia：痛風病史者謹慎；也可能是 nephrotoxicity 的早期指標。
• Osteoporosis；移植高劑量時有 myopathy 報告 → 併用 statins 要小心。

Mucocutaneous（皮膚黏膜）

• Hypertrichosis：長期使用者幾乎全部出現，不限於 androgen-dependent 部位，也不會自行消退104-15 107-38。p.3523
• Gingival hypertrophy 最多 70%；較常見於兒童、口腔衛生差，及併用 calcium channel blockers（尤其 nifedipine）107-38；口服 metronidazole 或 azithromycin 可改善。
• Acneiform eruption（與 steroid acne 無法區分）常有報告（frequently reported），也可有 disseminated comedonal 或 cystic 型。
• Keratosis pilaris、sebaceous hyperplasia、warts、epidermal inclusion cysts 最多 one third（up to one third）；也可出現 eruptive nevi。

Serious adverse effects（嚴重副作用）

• Significant cytopenias 罕見。p.3523
• Thrombotic microangiopathy–hemolytic uremic syndrome：少見但嚴重，風險最高在 allogeneic BMT 後用 CsA 治療 acute GVHD 者。
• Hepatotoxicity（可致 liver failure）罕見，但似乎（appears to）較常見於共病多或併用肝毒性藥物者。
• Malignancy（尤其 lymphoma 與 skin cancer）：使用 CsA 的移植病人所有 skin cancers 的 relative risk 6.8，其他免疫抑制劑（如 azathioprine）2.2–5.5。
• 使用 CsA 的皮膚科病人 skin cancer 風險也增加，包括 SCC、BCC、HPV-associated anogenital carcinoma、Kaposi sarcoma；在 CsA 使用下發生的 nonvisceral KS，約 25% 可預期在停用或減量 CsA 後完全或部分緩解。
• EBV-associated PTLD 在皮膚科病人極罕見；對化療常無反應，但減少免疫抑制可能消退。p.3523–3524
• 使用 CsA 的皮膚科病人 lymphoma 發生率似乎（appears to be）<0.2%；CsA 治療者發生的 lymphoma 似乎 latency 較短但預後較好；melanoma 亦有報告（真實發生率未知）。p.3524
• 嚴重與 opportunistic infections，可能致命；JC virus–associated PML 與 polyoma virus–associated nephropathy 皆在使用 CsA 的腎、肝、心臟移植病人有報告。

Table 192-5，p.3523。

8. Cyclosporine: Drug Interactions & Special Populations（CsA 交互作用與特殊族群）

Table 192-3，p.3521；機轉為抑制或加速 CYP3A4 代謝，p.3524。

Vaccines、children（疫苗與兒童）

• 疫苗效果可能較差，避免 live attenuated vaccines。p.3524
• 兒童與成人口服 bioavailability 相近，但兒童通常 renal clearance 較高、half-life 較短 → 可能需要較高劑量或較頻繁給藥107-38。

Pregnancy、lactation、paternal exposure（懷孕、哺乳、父親用藥）

• Pregnancy Category C，只在效益大於風險時使用；似乎不具 mutagenic 或 teratogenic 作用（does not appear to be）105-39 110-05 110-08。p.3524
• 但母親使用時 preterm birth、fetal growth retardation、abortions、preeclampsia、hypertension 發生率高於預期。
• 父親服用 CsA 所生的小孩沒有新生兒併發症的報告110-08。
• 育齡女性需適當避孕；CsA 會分泌到乳汁，哺乳應避免。

9. Tacrolimus（Systemic & Topical）

Pharmacology（藥理）

• 舊稱 FK506，是 macrolide immunosuppressant（Streptomyces tsukubaensis）；推測（postulated）機轉與 CsA 類似：結合 FKBP 後抑制 calcineurin，阻斷 NFAT nuclear translocation，抑制 IL-2、IL-3、IL-4、IL-12、TNF-α 等轉錄。p.3524
• Systemic：two-compartment model，平衡後 elimination half-life 12–21 hours；CYP3A4 代謝，<1% 原型由尿排出。
• 預防排斥或治療發炎並未優於 CsA，但似乎（appears to）bioavailability 較好、potency 較高、molecular weight 較低 → 皮膚穿透較好，因此發展出 topical ointment。
• Topical 在 AD 病人經皮吸收低：初期 systemic absorption 可達 10–20%，隨皮膚癒合與屏障重建，1 week 時（by 1 week）血中已測不到；臨床試驗血中 >2 ng/mL 極罕見（移植口服 trough 為 5–15 ng/mL）。
• 例外：Netherton syndrome，因先天屏障功能差，外用 tacrolimus 後血中濃度可能（may）達到或超過器官移植口服的 therapeutic trough range102-19 105-27 107-24。p.3524

Indications（適應症）

• Tacrolimus ointment（Protopic）0.03% 與 0.1%：FDA 核准成人 moderate to severe AD；2–15 歲兒童只核准 0.03%。p.3524
• Off-label topical：seborrheic dermatitis、CLE、pyoderma gangrenosum、vitiligo 等。p.3525
• Systemic tacrolimus 沒有皮膚科 labeled indication，只核准 renal、hepatic、cardiac transplant 排斥預防；依其機轉推測（suggests），對 CsA 有反應者也會對 tacrolimus 有反應；psoriasis、PG、LE、GVHD、AD 有良好療效（beneficial outcomes）報告。

Contraindications（禁忌）

• Known hypersensitivity；IV 劑型主要 excipient 是 hydrogenated castor oil，對其過敏者避免。p.3525
• Systemic：active infection、malignancy、severe hepatic 或 renal dysfunction（與 CsA 類似）。
• Topical tacrolimus contraindicated in Netherton syndrome101-28 107-24。

Topical use（外用原則）

• FDA boxed warning：缺乏長期安全資料，曾有 skin cancer、lymphoma 等新惡性腫瘤報告 → 開始前先處理家長與病人的疑慮。p.3525
• 屬 second-line：通常（typically）在 emollients 與 topical corticosteroids 無效或出現副作用時使用。
• 每天 2 次、最小有效量、薄擦於患處；發炎消退即停，emollients 持續。
• 皮膚屏障恢復且發炎靜止（quiescent）後，對曾發作部位每週 2–3 次塗抹，似乎（appear to）可減少 topical steroid 需求。
• 只擦小面積：大量塗抹與經皮吸收增加及 systemic side effects 風險上升相關102-19 105-27；除短期需快速控制外避免 occlusion。

Monitoring（監測）

• Systemic：比照 CsA（blood counts、肝腎功能、electrolytes 含 Mg、uric acid、lipids）；移植 trough 目標 5–15 ng/mL，皮膚科未建立。p.3525
• Topical：注意皮膚感染，尤其 eczema herpeticum（AD 病人風險增加）；記錄並追蹤 lymphadenopathy；定期皮膚癌檢查（因果關係未確立）；不需常規抽血；若有 systemic absorption 臨床證據，以 ELISA 或 HPLC 測 whole blood 濃度。

Side effects（副作用）

• 與 CsA 類似，但 neurotoxicity 與 glucose intolerance 略高於 CsA（somewhat higher） → 密切監測 Mg 與血糖。p.3525
• Acute nephrotoxicity：似乎（appears to）源於 afferent arteriole vasoconstriction，creatinine 上升、hyperkalemia 或尿量減少，通常可逆；chronic nephrotoxicity 進行性且不可逆。
• Mucocutaneous side effects 似乎（appear to）比 CsA 少。
• Topical：application site stinging、burning（破皮處更明顯）；先用 topical steroid 前處理可能（may）減輕；口服 aspirin 前處理曾被證實可減少刺激症狀；使用前冷藏也可能減輕。
• 曾與 rosacea 惡化相關（包括 granulomatous subtype），rosacea 病人應謹慎使用。
• 避免塗在 premalignant lesions、infected skin，以及接受 phototherapy 者（理論上皮膚癌風險增加）101-28。

Serious adverse effects（嚴重副作用）

• Systemic：lymphoma 與其他惡性腫瘤、嚴重感染（e.g. polyoma virus）、irreversible nephrotoxicity、severe neurotoxicity、pure red cell aplasia 與其他 cytopenias。p.3526
• Skin cancer 傾向可能低於 CsA：體外研究 CsA 促進惡性 keratinocyte 存活，tacrolimus 未能顯示此特性（has failed to demonstrate）。
• 可能（may）造成 QT prolongation、torsades de pointes → long QT syndrome 避免；GI perforation 罕見。

Table 192-6，p.3527；長期安全資料未建立，但也有研究反駁此理論風險。

Interactions & special populations（交互作用與特殊族群）

• CYP3A4 inhibitors／inducers 可能（may）升高／降低 whole blood 濃度；相關食物與藥物與 CsA 類似（grapefruit juice、protease inhibitors、azoles、CCB、部分抗生素、anticonvulsants、St. John's wort）。p.3526
• 不可與 CsA 併用（機轉與毒性重疊）。
• 與 CsA 不同，tacrolimus 不干擾 enterohepatic circulation → 與 MMF 併用時 MMF 要用較低劑量。
• 肝功能不全需依程度減量，可能需要（may be warranted）更密切監測 trough；腎臟排除少，腎病通常不需調整，但要加強監測腎毒性。
• Pregnancy Category C；會分泌至乳汁；systemic 治療中避免 live attenuated vaccines。

10. Pimecrolimus（外用 pimecrolimus）

• 由 macrolide ascomycin 修飾的 synthetic topical CNI，只有 cream（Elidel）。p.3526
• 外用後大多留在皮膚、經皮吸收差；罕見情況下（in the rare event）若有臨床上明顯的 systemic absorption，主要由肝臟代謝排除。
• 對 FKBP 的 binding avidity 較低 → 療效略低於 topical tacrolimus；tacrolimus 因 occlusive vehicle（ointment），potency 似乎（appears to）也較高。p.3526
• Pimecrolimus 1% cream：2 歲以上（aged 2 years and older） mild to moderate AD 的 second-line treatment108-41。
• 禁忌：known hypersensitivity；與 topical tacrolimus 一樣 contraindicated in Netherton syndrome101-28。
• 每天 2 次、最小有效量，發炎消退即停；停藥後 emollients 持續；不建議 continuous long-term use。選 pimecrolimus 或 tacrolimus 常（often）是醫師與病人偏好（vehicle 不同可能影響順從性）。

Side effects（副作用）

• 整體耐受性很好；塗抹處可能（may）有 intense burning、itching（破皮處明顯），持續使用傾向（tend to）減輕，使用前冷藏也可能改善；塗抹處可能出現 acneiform eruptions。p.3526
• 皮膚感染不常見；AD 病人 eczema herpeticum 風險略增。
• 不應塗在 premalignant 或 malignant lesions、active infection 部位，或接受 phototherapy 的皮膚101-28。p.3527
• 罕見（rarely）flulike symptoms、headache，可能來自 systemic absorption；即使吸收，systemic immunosuppressive effect 似乎（appears to）也小，安全範圍較其他 CNIs 寬。
• FDA boxed warning（罕見惡性腫瘤報告）→ 限短期、最少量；但一項 AD case-control study 發現 topical CNIs 沒有增加 lymphoma 風險。p.3527
• 經皮吸收有限，沒有重要 drug interactions；懷孕資料不足，需審慎權衡。

11. Topical CNIs: Comparison（外用 CNI 比較）

p.3524–3527；Table 192-4、Table 192-6。

兩者共通重點：

• Netherton syndrome 皆為禁忌；另外，Netherton 病人因先天 barrier function 差，外用 tacrolimus 後血中濃度可能（may）達到或超過器官移植口服 tacrolimus 的 therapeutic trough range101-28 102-19 105-27 107-24。p.3524–3526
• 避免塗在 premalignant／malignant lesions、infected skin，以及 phototherapy 治療中的皮膚101-28。p.3525、p.3527
• Local AE：tacrolimus 為 stinging、burning，pimecrolimus 為 intense burning、itching（皆在破皮處較明顯），使用前冷藏可能（may）改善；AD 病人 eczema herpeticum 風險增加（pimecrolimus 為略增）。p.3525–3526
• FDA boxed warning：曾有惡性腫瘤（e.g. skin cancer、lymphoma）報告（tacrolimus 另註明缺乏長期安全資料）；Table 192-6 列為 lymphoma 與 skin malignancy 的 theoretical risk；topical tacrolimus 與 skin cancer 的因果關係未確立。p.3525、p.3527

12. mTOR Inhibitors: Everolimus（mTOR 抑制劑）

Mechanism（機轉）

• mTOR 是 PI3K/AKT pathway 中的 serine-threonine kinase，調控細胞代謝、分化與增生。p.3527
• 第一個 mTOR inhibitor 是 rapamycin（sirolimus），分離自 Streptomyces hygroscopicus；everolimus 與 temsirolimus 是 bioavailability 較高的 synthetic analogues。
• 結合 FKBP-12（macrophilin-12） → 與 mTORC1 形成複合物、抑制 kinase activity → 抑制 S6K 與 4E-BP1（蛋白合成）；在 T cells 阻斷 G1 → S phase。

Pharmacokinetics（藥動學）

• Peak 1–2 hours；高脂餐似乎（appears to）降低吸收；約 75% protein bound。p.3528
• CYP3A4 substrate 也是 competitive inhibitor → 可能（may）升高其他經 CYP3A4 代謝藥物的濃度。
• 主要由糞便排出，只有 5% 原型經尿液排出；腎功能不全不需調整，肝功能不全需減量。p.3528–3529

Indications（適應症）

• 沒有皮膚科 labeled indication；核准：hormone receptor–positive breast cancer、pancreatic／GI／lung neuroendocrine tumors、advanced renal cell carcinoma、TSC 相關 angiomyolipoma 與 subependymal giant cell astrocytoma。p.3528
• Off-label：psoriasis、AD、Kaposi sarcoma、chronic GVHD、morphea；topical everolimus 治療 TSC 的 facial angiofibromas（TSC 的關鍵病理即 constitutive mTOR signaling）。
• 作為移植免疫抑制劑時，相較 CNIs（尤其 CsA），mTOR inhibitors 似乎降低長期 cutaneous malignancy 風險。
• 禁忌：對成分或 excipients 過敏。

Dosing & monitoring（劑量與監測）

• 皮膚病沒有既定劑量；文獻報告 0.5–1.5 mg twice daily。p.3528
• 例行監測 blood counts、serum chemistries、肝腎功能、lipids；用於某些惡性腫瘤（certain malignancies）時 trough 目標 5–15 ng/mL，皮膚科未建立。

Adverse effects（副作用）

• Mucocutaneous 副作用常見，傾向（tend to）發生於開始用藥 first month 內；常見：aphthous stomatitis、acneiform 與 morbilliform eruptions、folliculitis、pruritus；較少見：erythroderma、onychodystrophy、cutaneous small vessel vasculitis、SDRIFE。p.3528
• 其他：diarrhea、fatigue、headache、peripheral edema、impaired wound healing；treatment-induced diabetes mellitus 少見但重要。
• 與 MMF 或 CNIs 併用時，cytopenias、hypercholesterolemia、electrolyte disturbances、肝指數上升、TMA-HUS 較常見。
• Noninfectious pneumonitis：cough、dyspnea、hypoxia 要懷疑；影像確認即停藥，症狀嚴重時可能需要 corticosteroids。
• 嚴重、可能致命的感染（含 opportunistic）；可能（may）併發 severe renal 與 hepatic dysfunction。
• Malignancy 少見得多，可能（likely）與 mTOR inhibitors 的 antiproliferative、antineoplastic 特性有關。
• Capillary leak syndrome 見於口服 sirolimus 治療乾癬，everolimus 從未報告。
• Interactions：ketoconazole、erythromycin、verapamil 升高濃度；rifampin、St. John's wort 降低濃度。

Table 192-7，p.3528；Pregnancy Category D、避免哺乳、可能急性影響男女生育力，p.3529。

13. Drug-related Histopathology（相關病理，McKee 補充）

本章為藥物學，McKee 沒有對應章節；以下整理 McKee 中與本章藥物副作用相關的病理段落。

Cyclosporine-induced gingival hyperplasia（牙齦增生）

• Generalized gingival hyperplasia 的加重因子（aggravating factors）包括藥物，尤其 phenytoin、valproic acid、calcium channel blockers、ciclosporin；此類增生在拔牙後不復發，顯示 plaque bacteria 參與致病。McKee p.425
• 發生率：phenytoin 約 50%、nifedipine 15–40%、ciclosporin 25–70%；腎移植病人合併 ciclosporin 與 nifedipine 時，牙齦增生比單用 ciclosporin 者更嚴重。Fitzpatrick 寫 CsA「最多 70%」（p.3523），兩書上限一致。McKee p.425
• CCB 中 nifedipine 與 hydropyridine class（McKee 原文印為 hydropyridine，疑為 dihydropyridine 之誤）最可能（most likely）引起；verapamil 4%、amlodipine 3%，可能與未用藥者無顯著差異。
• 機轉：collagen 與 extracellular matrix 累積（產生增加或分解減少）；有人推測（postulated）calcium-dependent 機制（collagenase／metalloproteinase 活性）受損扮演重要角色；ciclosporin 上調 TGF-β1；一項近期研究提示（suggest）藥物抑制細胞 folate uptake。McKee p.425–426
• Histology：fibrous tissue 與 ground substance 增生、fibroblasts 不同程度增生；上皮可增生，常有 lymphoplasmacytic infiltrate 與 vascular ectasia；曾有 straight-sided「test tube」rete ridges 的報告（非特異）；可有 myxoid／mucinous 區域。McKee p.426
• Ultrastructure：fibroblast 的 rough ER 與 Golgi 增加；myofibroblasts 增加。
• Ciclosporin-induced nongingival lesions（chronic GVHD 病人）：廣泛潰瘍的 inflammatory fibrovascular polyps，由水腫的 granulation tissue 組成，部分像 pyogenic granuloma。McKee p.425–426

Other ciclosporin-associated lesions（其他相關病灶）

• Sebaceous hyperplasia 在移植病人顯著增加，尤其腎移植男性，很可能（likely）與 ciclosporine A 相關（對應 Fitzpatrick p.3523 的 sebaceous hyperplasia）。McKee p.1589
• 移植病人使用 ciclosporin 時有時（sometimes）可出現多發且常較大的 epidermoid cysts（對應 Fitzpatrick 的 epidermal inclusion cysts）。McKee p.1680
• Trichodysplasia spinulosa：免疫抑制（尤其腎移植）病人臉部與耳朵的 spiky follicular papules，與 TS-associated polyomavirus 相關（linked to）；McKee 認為與 pilomatrix dysplasia、ciclosporine-induced folliculodystrophy 很可能（likely）是同一疾病；減少免疫抑制可改善。McKee p.858
• 免疫抑制的腎移植病人 keratinocyte-derived neoplasm 風險估計為一般人 4–20 倍，發病年齡較早；早期與 prednisolone、azathioprine 有關，近來 ciclosporin 也被牽連。McKee p.1203
• Immunosuppression-associated Kaposi sarcoma：減停免疫抑制有時會消退；局部免疫抑制（如 topical tacrolimus）也可能（may）誘發；sirolimus 可能誘發復發，但也有加用後完全消退的報告。McKee p.1849（Fitzpatrick：CsA 使用下發生的 nonvisceral KS 約 25% 可預期在 CsA 減停後緩解，p.3523。）

14. Quick Comparison（快速比較）

p.3517–3529。