Ch.116 Melanoma 黑色素瘤

1. Definition & Classification（定義與分類）

• Melanoma（希臘文 melas 黑 + oma 腫瘤）是由 melanocytic cells 產生的惡性腫瘤，凡有 melanocyte 之處都可能發生：最常見為 cutaneous，也可發生於 mucosal、uveal 甚至 meningeal membrane。p.1982
• 10%（Ten percent）以 lymph node metastasis 被發現（unknown primary），可能由 nodal nevi 發展而來。p.1982
• 臨床亞型本身不具預後意義（not of prognostic significance itself）：NM 或 amelanotic melanoma 相較 SSM 可能（might）預後較差，但最可能（most likely）是因為較晚診斷、tumor thickness 較厚。p.1983
• McKee：Melanoma 可發生於既有的 benign nevus（congenital 或 acquired）、dysplastic nevus、de novo，極少數來自 cellular blue nevus。McKee p.1310
• McKee：傳統四大 clinicopathologic subtypes 為 lentigo maligna melanoma、superficial spreading melanoma、acral lentiginous melanoma、nodular melanoma；多數 melanoma 先有 radial（in situ）growth phase 才進入 invasive tumor，radial growth phase 以 LM 最長，SSM 與 ALM 較短，NM 依定義沒有。McKee p.1311
• McKee：分子分類以累積日曬程度為第一個分支：high cumulative sun damage（high-CSD）、low-CSD，以及日曬極少（acral）或無日曬（mucosal）部位的 melanoma（見第 6 節）。McKee p.1355

2. Epidemiology（流行病學）

• 全世界 annual incidence 僅 3.0 / 100,000，不在全球前十大癌症；主要是 developed regions 白皙膚色族群的腫瘤。p.1982
• Incidence 最高：Australia/New Zealand 約 35 / 100,000，其次 Northern Europe 與 North America；US 2016 年估計 76,380 例（21.8 / 100,000）；Europe 13.5 / 100,000（男性 Switzerland 最高、女性 Denmark 最高；中東歐最低）。p.1982
• US incidence 每年上升約 2.6%；在所有癌症中，melanoma incidence 在男性上升最快，在女性僅次於 lung cancer；invasive melanoma 是男性第 4、女性第 6 常見癌症部位。p.1982
• 估計到 2015 年（By 2015）1/50 美國人一生會得到 melanoma。p.1983
• Median age at diagnosis 63 歲，其中 15% 小於 45 歲115-19 105-20；incidence 隨年齡上升，最高在 55–74 歲；median age at death 69 歲。p.1983
• Melanoma 只佔美國皮膚癌診斷的 4%，卻造成 75% 的皮膚癌死亡；1980–2003 incidence 增為三倍，但死亡率沒有等比例上升（可能因早期診斷，probably）。p.1983
• 最常見部位：男性 back；女性 lower extremities，其次 trunk。p.1982
• McKee：男女比約 3 : 2，男性死亡率較高（可能至少部分因較晚就醫，probably）；女性好發腿部（尤其小腿，calf），男性好發背部；BANS（upper back、posterior arm、posterior neck、posterior scalp）的腫瘤預後比四肢差。McKee p.1311
• McKee：已有一個 melanoma 的病人發生第二個原發 melanoma 的比例 1–8%（高值見於 familial melanoma）；缺乏令人信服的證據顯示 pregnancy 會明顯影響預後，也沒有明確證據顯示 oral contraceptives 會增加風險。McKee p.1311
• McKee：Pediatric melanoma 佔兒童惡性腫瘤 1–3%，常有 XP、congenital bathing-trunk nevus、familial DNS 等危險因子；兒童 melanoma 佔所有 melanoma 不到 1%。McKee p.1310，p.1350

3. Etiology & Risk Factors（病因與危險因子）

Risk factors：history of sunburns 或 heavy sun exposure、blue/green eyes、blonde/red hair、fair complexion、>100 typical nevi、any atypical nevi、prior personal 或 family history of melanoma、p16 mutation115-19。最重要的兩大因子是 sun exposure 與 genetics；風險預測模型顯示 nevi 數目、freckles、sunburn history、hair color、skin color 是估計 melanoma 風險的 best measures。p.1982，p.1989

Sun exposure（日曬）

• Intermittent exposure hypothesis：流行病學研究提示（suggest）週期性、強烈日曬（尤其兒童與青少年期）比長期持續大量日曬更重要；sunburn（特別是起水疱、脫皮）是 intermittent intense exposure 的替代指標。p.1989
• 兒童期一次 blistering sunburn 會使日後 melanoma 機會增加 一倍以上；一生中 sunburn 越多風險越高。p.1989
• 部位：intermittently exposed 皮膚發生率最高（男性 upper back、女性 lower legs，年輕人為主）；老年人發生於慢性曝光部位的 melanoma 較多（greater incidence），face 是老年人最常見部位（老年男性再加 neck、scalp、ears）。p.1989
• Artificial UV：PUVA Follow-up Study 顯示 PUVA 後約 20 年 melanoma incidence rate ratio 9.3，隨時間與高累積劑量上升106-20；但兩個歐洲 PUVA cohort 沒有偵測到 melanoma 風險增加（與 SCC、BCC 等 nonmelanoma skin cancers 不同）。p.1989
• Tanning beds：任何使用都顯著增加風險，使用時間越長、首次使用年齡越小、頻率越高風險越高（OR 1.69）；也與 accelerated skin aging 與 ocular melanoma 相關。p.1989
• UVA（320–400 nm）與 UVB（280–320 nm）都重要：UVB 直接傷害 DNA，UVA 主要經 reactive oxygen species（ROS）106-20。p.1989
• Queensland sunscreen RCT：1621 人（25–75 歲）隨機分配每日或隨意塗防曬（1992–2006），試驗結束 10 年後每日組 primary melanoma 減半（11 vs 22）。p.1989–1990
• McKee：UV 的貢獻其實不大（估計風險約 1.7 倍）；SSM 與零星強烈日曬（尤其兒童期嚴重曬傷）有關，而 LMM 與終生慢性日曬有關；XP 病人 melanoma 風險大增。McKee p.1310–1311

Skin phenotype（皮膚表型）

• 淺膚色、blond/red hair、blue/green eyes、明顯 freckling、易曬傷（Fitzpatrick phototype I–II）→ 風險 2–3 倍；type V–VI 少見。p.1990

Melanocytic nevi（痣）

• 風險與 nevi 的數量（quantitative）與性質（typical vs atypical，qualitative）都有關。p.1990
• 高風險族群：成人 >100 顆 clinically typical nevi107-41 115-19、兒童 >50 顆 typical nevi，以及任何有 atypical nevi 的人。p.1990
• 單一 dysplastic nevus 使風險加倍；≥10 顆 atypical nevi 風險 12 倍113-48。p.1990
• Nevi 多半是風險的 genetic marker 而非癌前病灶，大多數 melanoma 是 de novo：1606 例中只有 26% 在組織學上與痣相關114-12（其中 43% 為 atypical nevi、57% 為其他 nevi）。p.1990
• 日曬（尤其幼兒期）也會增加 nevi 數目，因此 nevi 數目同時受遺傳與環境影響。p.1990
• McKee：至少 35% 的 nodular 與 superficial spreading melanoma 在痣（congenital、acquired 或 dysplastic）的背景上發生114-12 112-06；但單一後天痣惡變的機率極低（一般成人約 15–40 顆痣）。McKee p.1310

Congenital melanocytic nevi（先天痣）

• Large congenital nevi 多定義為成年時直徑 >20 cm；lifetime melanoma risk 一般為 2–10%112-06。p.1990
• >2500 位 large CMN 病人的大型回顧：2% 發生 melanoma，median age 12.6 歲（range 出生至 58 歲）105-20 107-41；其中 74% 的痣 >40 cm、94% 有 satellite nevi109-01。p.1990
• 位於 posterior axis（paraspinal、head、neck）或合併多個 satellite lesions 的 large CMN，有 neurocutaneous melanosis 風險109-01 112-06，CNS melanoma 風險增加。p.1990
• Large CMN 上的 melanoma 通常（usually）晚發現，預後差，>50% 致命。p.1990
• Small- 與 medium-sized CMN 的 melanoma 風險與一般皮膚相近105-20，因此通常不需預防性切除。p.1990
• McKee：giant bathing-trunk nevi 約 3–18% 惡性轉變；另一處寫 ≥20 cm 的 giant CMN 最多 12% 發生 melanoma，可在兒童期或成年後發生；一般 small CMN 極少惡變。McKee p.1310，p.1350

Family history & hereditary genes（家族史與遺傳）

• Familial melanoma 約佔 5–12%（McKee：8–14%）。p.1990McKee p.1311
• 一位一等親有 melanoma → 風險加倍；≥3 位一等親 → 35–70 倍。p.1990
• Familial melanoma 與 multiple atypical nevi 的關聯曾被稱為 B-K mole syndrome、familial atypical multiple mole-melanoma（FAMMM）syndrome、dysplastic nevus syndrome；familial melanoma 病人通常（typically）發病較早、有 multiple primaries 與 atypical nevi113-48，internal cancers（pancreatic cancer、CNS tumors）風險也增加。p.1990
• 遺傳性 CDKN2A、CDK4、POT1、TERT 突變 → lifetime melanoma risk 60–90%。p.1990
• CDKN2A（chromosome 9p21）germline mutation 佔 hereditary melanoma（同一家系 ≥3 個 melanoma）約 40%；carrier 的 lifetime risk：US 76%、Australia 91%、UK 58%（與 UV 暴露量有關）；約 15% 帶突變者一生會得 pancreatic cancer。p.1990–1991
• CDKN2A 編碼兩種產物：p16（INK4a） 抑制 Cdk4/Cdk6 → 阻止 Rb 磷酸化、E2F 釋放（G1 停滯）；p14ARF 抑制 Hdm2 → 保護 p53。單一位點失去可同時癱瘓 Rb 與 p53 路徑，可能（probably）解釋 melanoma 少見直接 TP53 突變。p.1991
• CDK4：目前僅少數家族報告有 germline 突變；功能研究提示（suggest）突變使 Cdk4 對 p16 抑制有抗性，表現型與 p16 缺失相同。p.1991
• Telomere 相關 POT1、TERT 突變佔 hereditary melanoma 約 9%。p.1991
• McKee：familial melanoma 病人約 20–30% 有 CDKN2A germline 突變；MC1R（紅髮）變異似乎（appears）增加 CDKN2A／CDK4 家族的 penetrance；BAP1 germline 缺損與 familial ocular melanoma 相關。McKee p.1311

Table 116-2（Genes associated with melanoma）：CDKN2A／p16、CDK4、POT1、TERT、BAP1、BRAF、NRAS、HRAS、NF1、c-KIT，p.1990。

4. Clinical Subtypes（臨床亞型）

整理自 p.1983–1987。

Superficial spreading & nodular melanoma

• SSM 段落：melanoma 可能（may）見到醒目的 dark brown 到 black、blue-gray、red，以及可能代表 regression 的 gray-white。p.1983
• Amelanotic NM 可能被誤為（may be mistaken）BCC、pyogenic granuloma、hemangioma；pigmented NM 可能被誤為 blue nevus 或 pigmented BCC。p.1985
• SSM 與 NM 的 BRAF 突變率最高，最多 56%105-20 111-37 112-23；也與 multiple melanocytic nevi 相關。p.1985
• McKee：SSM 男女相當，初為扁平帶鱗屑 macule/plaque（常 1–2 cm），之後長出藍黑色 invasive nodule；scalloped border 為其特徵（characteristic），regression 造成的低色素區也常見，ulceration 是重要診斷與預後線索。McKee p.1312
• McKee：NM 被列為 3–4%，男:女 2 : 1，好發第 5–6 個十年，可呈 polypoid，常潰瘍；amelanotic 者常被誤為 pyogenic granuloma。McKee p.1313

Lentigo maligna & LMM

• 初為扁平、緩慢擴大、形狀不規則、深淺褐色的 freckle-like macule，通常出現在 photodamage 背景；常（often）邊界不清，可能被 lentigines、pigmented AK、ephelides 掩蓋。p.1986
• Subclinical lateral growth 範圍大 → 標準 margin 下 recurrence 較高、較難完全切除。p.1986
• LM/LMM 與痣的關聯最少，只有 3%112-06，但與 desmoplastic melanoma 的關聯最高。p.1986
• Sun-damaged skin 上的 melanoma 較常帶 c-KIT aberrations（mutation 與 copy number changes），最多 28%，BRAF 突變只有 6%112-23。p.1986
• McKee：LM（Hutchinson melanotic freckle）約佔美國 cutaneous melanoma 4%；好發 malar、nose、temple、forehead；多在第 6–7 個十年出現；in situ 期常持續 10–15 年 才侵犯；LMM 與既有 benign 或 dysplastic nevi 無關112-06。McKee p.1310–1312

Acral lentiginous & subungual melanoma

• ALM 多為 brown 到 black，也可紅色、顏色不均、邊界不規則。p.1986
• Acral melanoma 最常見的 targetable mutation 是 BRAF（21%）105-20 111-37，其次 c-KIT mutation（13%）；含 copy number change 的 c-KIT aberrations 可達 36%，但臨床意義不明。p.1986
• Subungual melanoma 屬 ALM 的變型，通常（generally）源自 nail matrix，最常見於 great toe 或 thumb；表現為甲床褐黑色變色或腫塊；也可能見到（may be seen）變寬、變深或色素不均的 longitudinal melanonychia（melanonychia striata），可合併或不合併 nail dystrophy 與甲板抬起。p.1986
• Hutchinson sign：proximal nail fold 出現色素102-11 103-42，可見於（may be noted）subungual melanoma。p.1986
• 模仿 subungual melanoma 的良性病灶：benign longitudinal melanonychia、subungual hematoma、pyogenic granuloma、帶色素或出血的 onychomycosis。p.1986
• McKee：ALM 約佔白人 8–10%，是 Afro-Caribbeans 與 Asians 的主要亞型；plantar 最常見，heel 最常受侵犯；subungual 只佔所有 cutaneous melanoma 2%，女性較多（female preponderance）、老年人為主，也可呈 SSM 或 NM 組織型；白人（Caucasians）的 ALM 診斷時通常已厚，一般預後差。McKee p.1312–1313

Table 116-1，p.1986。

Desmoplastic melanoma

• 診斷時常已深層侵犯、傾向 perineural growth；與同深度其他亞型比較：local recurrence 較高、nodal metastasis 較低。p.1986
• High mutation burden，最可能（most likely）由 UV 造成；沒有 BRAF 與 NRAS 突變，而是發現其他已知會活化 MAPK 的基因變化，例如 NF1（neurofibromin）突變 >90%112-23。p.1986
• McKee 詳見第 10 節。

Mucosal melanoma

• 除 conjunctiva 外，多延遲發現，呈深色、不規則的病灶，常呈腫塊並有出血跡象；早期多先有 macular pigmentation 的 radial growth phase，這些部位任何可疑色素都應切片。p.1986
• Conjunctival lesions 在有 atypical nevi 的病人似乎較多（appear increased）。p.1986
• 女性較多（genital tract）：vulva 與 vagina 約佔女性 mucosal melanoma 50%；兩性中其餘最常見部位為 nasal cavity；anorectal 只佔 16.5%。p.1987
• 分子：除 NF1 外，最常見 driver 為 RAS（NRAS、KRAS，5–30%）；BRAF 突變 <10%105-20（vulvovaginal 例外，BRAF 可達 26%）；c-kit 突變 5–20%，似乎（seems）以 vulvovaginal 與 anorectal 較高，可用 imatinib 等 multi-kinase inhibitors，但突變狀態與存活無關。p.1987–1988
• McKee：mucosal melanoma 一般侵襲性強、預後差（主要因延遲就醫）；罕見原發部位包括 meninges、esophagus、stomach、uterus、cervix、breast、biliary system、bronchus、adrenal gland。McKee p.1313

Nevoid & spitzoid melanoma；other rare types

• Nevoid melanoma：組織學對稱、看似隨深度 maturation，像良性痣；診斷線索為核明顯 hyperchromasia、mitoses、真皮細胞 expansive growth；臨床可能（may）為 tan papule/nodule，較常 >1 cm、見於年輕成人；Ki-67 等增生染色可能（might）有助揭露惡性。p.1988，p.1994
• Spitzoid melanoma：傾向（tends to）比 Spitz nevus 大，且不對稱、顏色不均。支持 melanoma 的特徵：>1 cm、invasive component >2 mm Breslow、numerous mitoses（尤其 atypical forms）、大量 cytologically atypical cells、快速長大或 satellitosis。重疊者稱 atypical Spitz tumor（AST）。p.1988
• Spitz tumors 的分子特徵：HRAS mutation、BAP1 inactivation、或 ALK、ROS1 等 kinase rearrangements（common acquired nevi 與 melanoma 則常為 BRAF、NRAS、NF1）；CGH 一般能區分良性或惡性行為的 Spitz tumors，並可能（may）有助於分類 AST。p.1988
• 其他罕見型：metaplastic、balloon cell、signet-ring cell、myxoid、rhabdoid、animal-type melanoma、malignant blue nevus。p.1988

5. Noncutaneous Melanoma & Complications（非皮膚型與併發症）

Uveal melanoma（葡萄膜）

• 約佔所有 melanoma 5%，主要在 choroid，其次 ciliary body 與 iris；仍是 most common primary intraocular malignancy；median age 58 歲。p.1988
• Risk factors：choroidal nevus、nevus of Ota、dysplastic nevus syndrome；白人 incidence 為黑人 8 倍（UV 角色未證實）。p.1988
• 多以無痛視力喪失或扭曲表現，或例行眼科篩檢發現。p.1988
• Monosomy 3（約 50%）預後差：5 年 disease-specific mortality 75.1%，disomy 3 為 13.2%。p.1988
• 多死於 liver metastases（可能與肝臟微環境有關，例如 hepatocyte growth factor 分泌）。p.1988
• McKee：uveal melanoma 帶 GNAQ（46%）/ GNA11 突變，KIT IHC 強陽性卻沒有 KIT 突變；chromosome 3 loss（BAP1 喪失）預後差，SF3B1 與 EIF1AX 突變（通常與 BAP1 loss 互斥）病程較緩。McKee p.1360–1361

Melanoma of unknown primary 與 nodal nevi

• Unknown primary 多以 lymph node metastases 診斷，可能源自 nodal nevi；nodal nevi 只出現在引流皮膚的淋巴結，前驅細胞可能是從皮膚痣逃逸的 nevus cells。p.1988

Complications（併發症）

• 多因器官轉移：pain（任何轉移）、convulsion（brain）、instability（bone）等。p.1988–1989
• 皮膚變化：局部或瀰漫性 hypo-/hyperpigmentation。Melanoma-associated vitiligo（針對 melanocyte 的自體免疫）最多 4%，與較佳預後相關；使用 immune checkpoint blockers 時 vitiligo 特別常見，且與較好的治療反應相關106-32。p.1989
• Diffuse cutaneous melanosis：極晚期病人可能出現（can occur）全身皮膚、黏膜與內臟呈 slate-grey 色素，曝光處較明顯；常合併 melanuria（尿色變深）；組織為結締組織與血管周圍 macrophages 內的 melanin。p.1989
• 罕見的 paraneoplastic 併發症：dermatomyositis、autoimmune retinopathy。Melanoma-associated retinopathy（MAR） 在 melanoma 已轉移後出現，男性較多；從 melanoma 診斷到發現 MAR 平均 3.6 年112-23；可見抗 bipolar cells、transducin、rhodopsin 等 antiretinal antibodies。p.1989

6. Molecular Classification（分子分類）

• Bastian 等人提出依 UV 易感性不同的 genetically distinct types 解釋臨床異質性。p.1989
• 2002 年 genome-wide screen 發現 BRAF 點突變；多數為 codon 600 valine→glutamic acid（V600E），持續活化 MAPK pathway。BRAF 與 NRAS 突變見於 2/3（two-thirds）的 melanoma；其他包括 AKT3 amplification、PTEN loss（活化 PI3K pathway），以及 c-Kit、Met、EGF-R 過度表現或突變、NF1 失活突變。p.2007
• BRAF V600 突變最常見於 sun-exposed skin 的 melanoma，約 50% melanoma 可測到111-37。p.2007
• Acral 與 mucosal melanoma 在遺傳上不同：多數沒有 BRAF 突變，部分有 KIT 活化突變或 amplification（exons 11、13、17）。p.2009

McKee p.1355–1361（Fig. 26.137 比較四組的 BRAF、NRAS、KIT 頻率）。

• McKee：KIT、NRAS、BRAF 活化突變彼此 mutually exclusive；PTEN loss 見於 BRAF 突變而非 NRAS（NRAS 同時活化 MAPK 與 PI3K）。McKee p.1357
• McKee：TERT promoter 突變是 melanoma 最常見的突變（散發性 35–70%），帶 UV signature（C>T）；acral 只有約 10%，但 TERT amplification 常見。McKee p.1358，p.1360
• McKee：TCGA（333 例）分四型：BRAF、RAS、NF1、triple-wild type；前三型 UV signature >90%，triple-WT 對應 acral/mucosal。RNA 分群中 “immune” signature 存活率最有利、“keratin” signature 預後不良。McKee p.1361
• McKee：兒童 melanoma 中，自由發生者可見 BRAF 突變，與 congenital nevi 相關者則為 NRAS 突變109-01。McKee p.1350

7. Clinical Diagnosis & Biopsy（臨床診斷與切片）

• 早期偵測是改善預後的關鍵；沒有任何單一臨床特徵能確定或排除 melanoma；病人最常注意到的早期變化是 顏色改變 與 變大（或新病灶）。p.1991
• 全身皮膚檢查要包括 scalp、外眼／conjunctivae、oral mucosa、groin、buttocks、palms/soles/web spaces；隱藏部位的 melanoma 診斷時較厚。臨床可診斷約 80–90%。p.1992

Table 116-3，p.1992：ABCDE 不適用於 nodular 與 desmoplastic melanoma；sensitivity 很高、specificity 低得多。

• Ugly duckling sign：同一人身上與其他痣不同的色素病灶要高度懷疑；即使有多顆 atypical nevi，彼此也應相像。p.1992
• McKee：早期 melanoma 的重要徵象為直徑 ≥6.0 mm、邊界不規則（通常 scalloping）、色素不均、不對稱、既有病灶近期快速改變；表面 skin lines 通常消失；出現 nodule 表示已進入 vertical growth phase。McKee p.1311

Dermoscopy（皮膚鏡）

• Contact（nonpolarized、浸潤液）或 noncontact（polarized）；經驗豐富者可能（may）同時提高 sensitivity 與 specificity。p.1992
• Dermoscopic features of melanoma（Table 116-4）：atypical pigment network、negative network、atypical dots or globules、irregular streaks、regression structures、blue-white veil、shiny white lines、atypical blotch、polymorphous vessels。p.1992
• 演算法：ABCD rule、7-point checklist、pattern analysis、Menzies method、modified ABC-point list、CASH；pattern analysis 是有經驗者最常用的方法。p.1992
• Sequential digital dermoscopy 比標準 dermoscopy 更能早期診斷；body 或 lesional photography 可協助監測細微變化（尤其多痣者）；confocal scanning laser microscopy、multispectral digital dermoscopy 為仍在評估中的新影像技術。p.1992

Biopsy（切片）

• 臨床懷疑 melanoma 時應盡可能（whenever possible）盡快做 excisional biopsy with narrow margins；避免 wider margin，以免影響之後 SLNB 的準確性105-19；診斷流程圖寫 excisional biopsy 最多 5-mm margins。p.1992–1993，p.1995
• 病灶太大或位於 palm/sole、digit、face、ear 時，可在病灶最隆起或最深色處做 incisional biopsy，但最可疑處不一定是最厚處107-41。p.1993
• 沒有證據顯示切片或切開 primary melanoma 會造成 “seeding” 或影響存活。p.1993
• Incisional biopsy 後仍剩 ≥50% 病灶者，一項大型研究中再做 excisional biopsy 有 21% 顯著 upstaging、10% 改變 SLNB 考量。p.1993
• 完整窄邊切除並評估整個病灶的組織學後，才做 wider margin105-19；整個病灶的 symmetry 是區分良惡性的主要準則之一。p.1993

8. Histopathology（病理，McKee 補充為主）

General features（Fitzpatrick）

• 診斷靠 architectural 與 cytologic features 的整體評估，沒有單一特徵可確診。p.1993
• 主要 architectural features：asymmetry、poor circumscription（邊緣細胞傾向小、單個、散在而非成巢）、large size（>5–6 mm）；表皮下層與真皮的巢傾向（tend to）大小形狀不一且融合；lack of maturation；single melanocytes 多於巢且分布異常。p.1993
• Pagetoid spread（基底層以上的 melanocytes）通常視為 melanoma in situ 的診斷依據，但也可能（may）見於 Spitz nevi 與特殊部位痣（vulvar、acral nevi），需結合其他發現判讀。p.1993
• DM 由細長 spindle cells 條索構成，常以 sarcomatoid pattern 深層浸潤。p.1993

Radial vs vertical growth phase（McKee）

• Radial growth phase：in situ 成分，可含 microinvasion 到 papillary dermis（microinvasive RGP）；真皮內為單個細胞或小團，巢比表皮內的小，且依定義 沒有 mitotic figures；microinvasive 期被認為（believed）缺乏明顯轉移潛能、預後極佳。McKee p.1313–1314
• Vertical growth phase：真皮內 cohesive nests/nodules 大於表皮內的巢，細胞學與 RGP 不同，mitoses 常見；具 lymphovascular invasion 與轉移能力。McKee p.1314
• Dermal mitoses 自動歸為 vertical growth phase，判定 microinvasive RGP 前必須多切幾層。McKee p.1314，p.1320

McKee p.1315–1319。

• Cell types：epithelioid 多見於 SSM 與 NM；spindled 多見於 LMM 與 ALM。色素少時可用 Masson-Fontana silver stain 顯示少量 melanin。少數（occasional）極度 pleomorphic 者有時（sometimes）須與轉移癌（pleomorphic secondary carcinoma）、sarcoma、CD30+ anaplastic large cell lymphoma 鑑別。McKee p.1319–1320
• LM 的 margin 評估困難：要區分 actinic nuclear atypia（核不太大、沒有核仁、不形成 nuclear palisades）與殘存 LM；可用 nuclear markers MITF、SOX10；外觀正常的 melanocytes 也可能有基因變化（field effect），可能是 LM 局部復發率高的原因。McKee p.1315–1316
• Amelanotic LM/LMM 極少見（exceptionally），臨床像 AK、SCC in situ 或 eczema，可能需要 IHC 才能確診。McKee p.1317

Pathology report items（McKee 必報項目）

• Tumor thickness（Breslow）、level of invasion（Clark）、growth phase、mitotic rate、ulceration、lymphovascular invasion、perineural infiltration、regression、microsatellitosis、tumor-infiltrating lymphocytes。McKee p.1320
• Thin melanoma 仍有 1–2% 會轉移，少數厚腫瘤則不轉移。McKee p.1320

McKee p.1322；interface 以 superficial capillary plexus 為界。Clark level II 與 III（III 與 IV 更甚）的區分實務上有些困難，且依觀察者而異（observer dependent）；AJCC 8th 已不再建議使用 Clark level（即使 thin melanoma 也不用），p.1323。

9. Immunohistochemistry（免疫染色）

Fitzpatrick 重點

• IHC 可能有助（may be useful）診斷，尤其是少或無色素的 poorly differentiated 腫瘤（即 amelanotic melanoma）、spindle cell tumors，或有 pagetoid spread 但不明顯是 melanoma 的腫瘤。p.1993
• S100 與 Sox10：幾乎所有 melanoma 都表現，但 nevi 與 cutaneous neural tumors 等也陽性。p.1993–1994
• HMB-45：對 melanoma cells specificity 高。p.1994
• Melan-A = MART-1（同一基因的兩個名稱）：廣泛表現於良惡性 melanocytic lesions；比 HMB-45 敏感、比 S100 特異。p.1994
• MiTF：nuclear marker（其他多為細胞質），可能有用（may be useful），尤其 amelanotic melanoma。p.1994
• DM 通常只表現 S100 與 Sox10，缺乏 HMB-45、Melan-A、MiTF。Nevoid melanoma 以 Ki-67 等染色評估增生率可能（might）有助揭露惡性。p.1994

McKee p.1328–1330；MIB-1 與 MART-1 雙染見 McKee p.1333；spitzoid lesions 的 MIB-1 門檻見 McKee p.1335。

• McKee：疑難病例建議用 2–3 個 melanoma markers，並加 keratins 等組成 panel；IHC 是支持證據，不應作為唯一診斷依據。Melanoma 也可表現 keratin（最多約 10%）、EMA、CEA 與 CD68（≥80%）。McKee p.1328–1329
• McKee：Amelanotic spindle cell melanoma 須與 leiomyosarcoma、spindle cell SCC、AFX、DFSP 鑑別，panel 包括 S100、SOX10、HMB-45 或 MART-1、pan-cytokeratin、AE1/AE3、SMA、CD34。McKee p.1327–1328

10. Histologic Variants（組織學變異型，McKee）

• 除 desmoplastic melanoma 外，多數變異型預後意義有限，重點是不要誤診為其他腫瘤。McKee p.1330

Desmoplastic & neurotropic melanoma

• Clinical：多為老年人（mean 61 歲），男性較多（最高 2.7 : 1）；head and neck 最常見（女性特別好發腿部，leg）；多在嚴重日曬背景的 LM 上發生，偶見於 SSM、ALM、黏膜；常以 amelanotic、膚色或紅色 nodule/indurated plaque 表現；常有先被誤診為 reactive fibroblastic proliferative lesion 的病史（也有初診疑為 cyst 者）。McKee p.1345
• Neurotropism 可造成 peripheral 或 cranial neuropathy；沿 cranial nerves 侵入顱底、最終侵犯腦膜是罕見但重要的併發症，死亡率幾乎 100%。McKee p.1345
• Recurrence 22–77%（mean 46%）；metastasis 11–56%（mean 約 30%），以 lung 為主；nodal spread 很少，部分學者認為 SLNB 不是有效分期工具。McKee p.1345
• Pure DM（desmoplastic pattern 為主）的局部復發與轉移型態似乎（appears）較像 sarcoma；含 >10% 傳統 melanoma 成分者較常轉移到淋巴結。5-year survival 約 70–80%；不良因子：高 mitotic rate、厚度、潰瘍、margin <1.0 cm。McKee p.1345
• Histology：瀰漫浸潤、可 paucicellular 的 malignant spindle cells 埋在明顯 collagenized stroma 中，常不侵犯緊貼表皮的 papillary dermis，但常延伸至皮下脂肪；fascicular 排列，偶 storiform（誤為 DF、DFSP）；nodular lymphoid aggregates 是有用線索；表皮不少見（not uncommonly）LM 型 atypical melanocytic hyperplasia，相當比例完全沒有（de novo variant）；perineural／endoneural 侵犯常見。McKee p.1345–1348
• IHC：S100（94–100%）、NSE、vimentin、SOX10 陽性；HMB-45 多陰性；MART-1 24–60%；tyrosinase 似乎不表現；MITF 35–55%；EMA 最多 43%；keratin、CD34、CD31 陰性；SMA 常陽性（myofibroblasts）；small biopsies 中需鑑別時，p16 loss 可協助區分 desmoplastic nevus（但並非所有 DM 都 loss）；H3K27me3 loss 無法區分 MPNST。McKee p.1349
• DDx：scar（水平排列 fibroblasts、無 adnexa、垂直血管）、nodular fasciitis、fibromatosis、DFSP；用 S100 與 pankeratin（排除 desmoplastic spindle cell SCC）；neurofilament 可標出神經成分。McKee p.1349

Nevoid, small cell, spitzoid

• Nevoid melanoma：低倍像 banal nevus（verrucous 或 dome-shaped；老年人的 verrucous 病灶要警覺）；細胞小而一致但有細微 pleomorphism，mitoses 一定（invariably）找得到（常多個），常位於深層，maturation 只是假象；MIB-1 與 cyclin D1 通常 brisk、常見於全層（banal nevus 只有淺層零星）；FISH/CGH 有助診斷。追蹤資料：recurrence 50%、metastasis 25–50%、mortality 至少 25%。McKee p.1331–1333
• Small cell melanoma（McKee 定義）：high-grade、small blue cell tumor，似 type-B nevus cells，mitoses 常明顯、karyorrhexis 常見；在已無 junctional activity 的復發腫瘤與轉移病灶中，易誤為 poorly differentiated carcinoma、lymphoma 或 neuroendocrine carcinoma；一項近期研究指出 small cell 成分是獨立不良預後因子。McKee p.1334
• Spitzoid melanoma：Walsh meta-analysis 最有用準則為 symmetry、nests 左右一致、Kamino bodies、brisk mitotic rate、mitoses 靠近底部、abnormal mitoses（前三項存在、後三項缺乏支持 Spitz nevus，反之支持 melanoma；後續 13 位專家的研究確認除 Kamino bodies 外各項皆有用，另加 ulceration 支持惡性）；FISH 有 6p25 和/或 11q13 gain 或 9p21 deletion 支持惡性，11p（HRAS）gain 見於部分 Spitz nevi 而非 melanoma。不要只因年輕就判定良性。McKee p.1334–1336
• 其他：nested melanoma（SSM 變型，junctional 幾乎全為巢）、minimal deviation melanoma（已屬歷史名詞）、signet ring cell、rhabdoid、balloon/clear cell、myxoid、blue nevus-like（malignant blue nevus）、pigmented epithelioid melanocytoma、lentiginous melanoma、primary dermal melanoma 等。McKee p.1310，p.1330
• Epidermotropic metastatic melanoma 與 blue nevus-like metastatic melanoma 會被誤為 primary 或 blue nevus，需靠病史；一項研究中後者多數有 FISH 6p25、11q13、centromere 6 變化。McKee p.1343–1344

Melanoma in children & in CMN

• Predisposing conditions：XP、dysplastic nevi、familial melanoma、melanoma-pancreatic cancer syndrome、giant CMN、neurocutaneous melanosis、prior irradiation、Li-Fraumeni、immunodeficiency。McKee p.1350
• 兒童 melanoma 行為與成人相同（極年幼者的 spitzoid melanoma 可能例外），應同樣處理，適當時（when appropriate）建議 SLNB；最重要預後因子仍是 Breslow 與 ulceration。McKee p.1350
• Giant CMN 內發生的 melanoma 最常表現為 真皮內、界線清楚的 nodule，細胞明顯惡性109-01。McKee p.1350

11. Laboratory, Imaging & SLNB（檢驗、影像與前哨淋巴結）

Laboratory（血清標記）

• 1954 年已發現 melanoma 病人血清 LDH 上升。S100B 比 LDH 稍特異但敏感度不足，可用於追蹤疾病進展。p.1994
• 血液腫瘤標記在診斷上角色小，主要用於監測病程；LDH 只建議用於 distant metastatic disease，因為 AJCC 分類與預後評估需要111-37。p.1994
• MIA、TA90IC、YKL-40 仍在研究中，非例行使用。p.1994

Regional skin & lymph node ultrasound

• 先仔細觸診淋巴結，特別是 primary echelon nodal basin114-12；要考慮 aberrant drainage 與 interval nodes。p.1994
• Skin 與 lymph node ultrasonography 可能是偵測小淋巴結轉移最敏感的非侵入方法，遠比觸診敏感；轉移淋巴結特徵：ballooned shape、loss of central echo、peripheral perfusion。p.1994
• 原發部位區域若發現淋巴結或 dermal/subcutaneous nodule，可行時應做 excisional biopsy114-12。p.1994

Tomography（CT、MRI、PET）

• Primary melanoma 階段一般 不建議 CT、MRI、PET：偽陽性率太高（8–15%，例如非特異肺部病灶）105-19 110-41 115-19，增加費用、侵入性檢查與焦慮；也沒有資料證明無症狀時發現轉移能改善存活。p.1994
• High-risk melanoma（Breslow >4 mm）血行轉移風險增加，可考慮 tomographic imaging110-41（流程圖：Breslow ≥4 mm consider tomographic imaging）。p.1994–1995
• 一項回溯性分析中 185 位 SLN 陽性病人只有 1 人（0.5%）影像可見轉移 → CT/MRI/PET 只用於 high-risk 與已知轉移者，依臨床需要安排。p.1994

Sentinel lymph node biopsy（SLNB）

• SLN 是原發腫瘤淋巴引流的第一站；在有適應症的病人中，SLNB 是偵測 occult nodal metastasis 的 best baseline staging test，比 PET、CT、超音波加 FNA 更敏感準確。p.1994–1995

p.1995。

• Indication：Breslow ≥1 mm 建議 SLNB105-19 114-48；0.8–1 mm 或甚至 <0.8 mm 若有 high mitotic index、lymphovascular invasion（尤其年輕病人）也可考慮。p.1995
• Technetium-99 radiocolloid 常（often）加 vital blue dye，熟練者 >98% 找得到 SLN。p.1995
• 理想上應與原發病灶的 wide local excision 同時進行，準確度最高105-19 114-48；若在 WLE 後（引流不明確或已被手術改變的區域）或 local skin flap 後才做，可能因 radiocolloid 與染料注射位置偏離真正原發部位而不準。p.1995
• SLN 須 serial sectioning，H&E 常合併 S100、HMB-45 和/或 Melan-A；IHC 使最多 10–20% 病人 upstage；即使只有單一 melanoma cell 也定義為 SLN 陽性（N1a）。p.1995
• MSLT-I（1269 位 1.2–3.5 mm 臨床淋巴結陰性病人）：SLN 陰性 5 年存活 90.2% vs 陽性 72.3%，SLN status 是強力預後因子。p.1995
• DECOG-SLT（近 500 位 SLN 轉移 ≥1 mm 病人隨機 CLND vs observation）：只改善 local recurrence rate，沒有 survival benefit；兩試驗最終分析都確認 immediate CLND 無顯著益處 → 只有 microscopic nodal disease 者不再建議 CLND114-48 115-19；SLN 陽性者可能（might）被選為 adjuvant therapy 對象。p.1995
• McKee：SLNB 建議用於所有 ≥1.00 mm；其他可能適應症：ulcerated、≥50% regression、已達 vertical growth phase、切片深切緣陽性；<1.00 mm 但 mitoses 明顯者也應考慮。McKee p.1327
• McKee：淋巴結 bivalve 或沿長軸 serial section，初切陰性者應加做 S100、HMB-45 和/或 MART-1；以 “melanoma-specific” marker（HMB-45、MART-1）偵測到單個或極小群細胞已納入 AJCC；RT-PCR tyrosinase mRNA 易因 capsular nevi 偽陽性。McKee p.1327
• McKee（ch28）：良性 nevus cells 可見於最多 24% 淋巴結（主要在 capsule 與 trabeculae），最多 25% melanoma 病人區域淋巴結有 capsular/trabecular nevi；nodal nevus cells 小、核溫和、HMB-45 弱或陰性、Ki-67 低（S100、SOX10、MART-1 陽性）；melanoma cells 多較大（mostly larger）、常位於 subcapsular sinus 與深層實質，除 afferent lymphatics 內以外很少在 capsule；afferent lymphatics 內有腫瘤等同 SLN 陽性。McKee p.1395–1396

12. AJCC 2017（8th）Staging（分期）

• 2017 AJCC 系統來自 10 個中心、>46,000 位病人，許多經 SLNB 準確分期；TNM 仍為骨幹。p.1998

Table 116-6，p.1997。

Table 116-7，p.1998；DSS 取自 McKee Table 26.1，p.1323。Clinical staging 的 IB 為 T1b 或 T2a（pathologic 則 T1a/b 都是 IA）；clinical staging 沒有 stage III 次分組；pathologic stage 0 與 IA 不需淋巴結病理評估。

• McKee 列出 2017 AJCC 主要改變：資料庫全部來自已知 SLN status 病人；T1 新增 0.8 mm 門檻；厚度只報到 0.1 mm；mitoses 只記錄供預後、不再用於分期；Clark level 不再用於分期；“microscopic” 改稱 “clinically occult”、“macroscopic” 改稱 “clinically detected”；SLN tumor burden 只記錄不分期；N 分四個次組；primary 的厚度與潰瘍大幅影響 stage III 分組；in-transit、satellite、microsatellite 依淋巴結數歸為 N1c/N2c/N3c；stage IV 不再細分，M 部位與 LDH 只用於分組。McKee p.1322
• AJCC 7th（已不使用）：T1a 為 ≤1 mm、無潰瘍且 mitoses <1/mm²；T1b 為 ≤1 mm 合併 ulceration 或 mitoses ≥1/mm²（Clark IV/V 只在 T1 無法評估 mitotic rate 時使用）；8th 版已不以 mitoses 分期。McKee p.1324p.1999

13. Clinical Course & Prognostic Factors（病程與預後因子）

• 初診時約 85% 為 localized、10% regional、5% distant metastasis。p.1996
• Stage I/II：Breslow <1 mm 的 thin melanoma 5–10 年存活 >90%；復發多先局部、區域，再遠端，但也可跳過淋巴結直接血行轉移；多數復發在前 5 年，≥10 年 的 late recurrence 約 1–5%。p.1996
• Stage III：5 年存活 38–78%，取決於轉移淋巴結數目（最重要）、淋巴結內腫瘤量（microscopic vs macroscopic）、年齡、ulceration、Breslow；臨床可觸及的 macroscopic nodal disease 存活明顯較 SLNB 發現者差。p.1996
• Stage IV：約一半（42–57%）轉移到 nonvisceral sites（遠處皮膚／皮下、遠處淋巴結）；最常見 visceral sites：lungs（18–36%） > liver（14–20%）> brain（12–20%）> bone（11–17%）> GI tract（1–7%）114-12。p.1996–1997
• 遠端轉移未治療的 median survival 約 6–9 個月；targeted therapy 與 immunotherapy 可延長到約 2 年，且有長期控制機會。p.1997

Metastatic melanoma of unknown primary（MUP）

• 定義：淋巴結、內臟或遠處皮膚／皮下組織有組織學確認的 melanoma，但無 cutaneous、mucosal、ocular primary 病史或證據；佔所有 melanoma 2–5%；約 60% 侵犯淋巴結（可能來自 nodal nevi）。p.1997
• MUP 存活率與同期別、已知原發的 melanoma 相近：淋巴結轉移的 MUP 5 年與 10 年存活 46% 與 41%114-12；內臟轉移 MUP median survival 6 個月。p.1997
• 評估：全身皮膚檢查（可用 Wood lamp 找可能提示 regressed primary 的亞臨床低色素區），特別看該淋巴結引流區；詢問過去切除的皮膚病灶；必要時 proctoscopic、gynecologic、ocular、nasal mucosal 檢查；沒有臨床線索不要做 gastroscopy／colonoscopy；分期與治療比照已知原發的同期別。p.1997
• McKee：未診斷的 primary 完全 regression 可能是 MUP 的原因。McKee p.1325

Clinical factors（臨床因子）

• 女性存活較好（校正厚度與部位後仍然）；年齡越大越差，>60 歲男性 melanoma 死亡率最高；年齡似乎（appears）是獨立預後因子（推測可能反映免疫防禦下降）。p.1998

Primary tumor factors（原發腫瘤因子）

• Tumor thickness（Breslow index） 是 localized stage I/II 存活與處置最重要的單一預後因子；由表皮 granular layer 頂端 量到腫瘤侵犯最深處，以 ocular micrometer 測量，單位 mm111-37；Clark level 較不準確，已不用於例行分期。p.1998
• McKee：Breslow 從 granular cell layer 最表淺處量到最深侵犯點；有潰瘍時從潰瘍底部量起111-37；periadnexal extension 若大於傳統 Breslow 要另外記錄；polypoid tumor 量最厚處；報告到 0.1 mm。McKee p.1321–1322
• Ulceration：與厚度相關（<1 mm 只有 6%，>4 mm 有 63%）；同厚度下有潰瘍者預後差很多，是 localized melanoma 的獨立預後因子，使 stage I–III 都 upstage；潰瘍腫瘤傾向（tend to）血管較多、轉移率高、有免疫抑制特徵與不同基因表現；在 EORTC adjuvant IFN 與 adjuvant ipilimumab 試驗中是療效的 predictive factor。p.1998–1999
• McKee：ulceration 定義為 “primary melanoma 主要部分上方缺乏完整表皮”（需排除外傷與人為脫落）；ulcer 寬度也是獨立預後因子。McKee p.1323
• Mitotic rate：臨床 localized melanoma 中 ≥1/mm² 曾是僅次於厚度的第二強預後因子（2009 AJCC 取代 Clark level 定義 T1b）；可能（may）與 SLNB 陽性相關（尤其年輕人）；但 >46,000 例的新系統中不再是獨立預後因子，不用於分期。p.1999McKee：在最活躍區計算每 mm² mitoses；McKee 認為 mitotic rate 似乎（appears）仍帶有獨立於厚度與潰瘍的預後資訊。McKee p.1325–1326
• Angiolymphatic invasion：部分報告（some reports）指出會顯著增加 relapse、淋巴結、遠端轉移與死亡風險。p.1999McKee：lymphatic invasion 與 in-transit metastases 相關；D2-40 IHC 提高偵測率。McKee p.1326
• Microscopic satellites：預後差，保留在 AJCC；任何 satellite（含 microsatellite）即使沒有淋巴結轉移也算 stage III（N1c）。p.1999McKee：microsatellite 定義為與主腫瘤不連續、被正常組織（無疤痕、纖維化或大量發炎）隔開的任何大小腫瘤結節，見於較厚腫瘤。McKee p.1326
• TILs：radial growth phase 常有 brisk 反應，且可能伴 partial regression，但 regression 本身與淋巴結轉移風險及存活無關；vertical growth phase 的 TIL 分 brisk、nonbrisk、absent，TIL grade 越高 melanoma-specific death 越低，brisk 者 RFS 與 OS 較好。p.1999
• McKee：一項 285 例 vertical growth phase 腫瘤研究中，TIL 10 年存活 brisk 55%、nonbrisk 45%、absent 27%；brisk 傾向見於 thin melanoma；absent 與 SLN 轉移相關。McKee p.1323–1324
• McKee：regression 特徵為 malignant melanocytes 減少或消失、apoptotic forms、慢性發炎，後期有 melanophages、水平纖維化、telangiectasia，臨床呈灰、白或粉紅色 macular 區；部分學者認為 thin tumor 有 regression 預後較差（但許多病例中貢獻可能較小），>50% regression 有人建議 SLNB。McKee p.1325
• McKee：perineural／intraneural 侵犯多見於 desmoplastic 型，CD57 可幫助辨認殘存神經；angiogenesis 與 D2-40/VEGF-C lymphangiogenesis 與預後差相關。McKee p.1326–1327

Regional & distant metastases（區域與遠端轉移）

• 區域淋巴結狀態是 melanoma 存活最強的預後因子；stage III 中轉移淋巴結數目最重要，其次是 tumor burden（micro- vs macro-metastatic）。臨床淋巴結陰性的 stage I/II，SLN status 是 DFS 與 DSS 最重要的因子。p.1999
• Satellite 與 in-transit metastases 屬 intralymphatic disease（N1c、N2c、N3c），區域轉移中預後最差（stage IIIB/C），5 年存活 <50%。p.1999
• 遠端轉移：visceral 預後比 nonvisceral（skin、subcutaneous、distant lymph nodes）差；轉移部位數目與可否手術切除也有影響；影像證實 3–6 個月穩定後切除的單一轉移與部分病人存活延長（prolonged survival）相關，但目前沒有強力證據顯示無症狀時發現與顯著 overall survival 相關。p.2000
• 血清 LDH 上升不論轉移部位都代表預後較差110-41 111-37。p.2000

14. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

Table 116-5，p.1995。

• McKee 病理鑑別：amelanotic spindle cell melanoma vs leiomyosarcoma、spindle cell SCC、AFX、DFSP；pleomorphic epithelioid melanoma vs anaplastic carcinoma、anaplastic lymphoma（keratins、EMA、CEA、LCA、T/B-cell markers、CD30）；small cell melanoma vs lymphoma、neuroendocrine carcinoma；desmoplastic melanoma vs scar、nodular fasciitis、fibromatosis；SLN 中 capsular nevus vs metastasis（見第 11 節）。McKee p.1327–1328，p.1334，p.1349

15. Surgical Management（手術治療）

Primary melanoma：wide local excision（WLE）

• 標準治療是 WLE，目的是預防 subclinical persistent disease 造成局部復發；對 overall survival 是否有影響仍不清楚。Satellite metastases 風險與原發厚度直接相關。p.2000

p.2000；更寬（最多 5 cm）的 margin 沒有降低局部復發。Fig. 116-14 治療流程圖簡化為：in situ 0.5 cm、≤2 mm 1 cm、>2 mm 2 cm，p.2010。

• 需個別考量：解剖位置（靠近重要構造）、可否 primary closure 或需 skin graft、micro-staging 的不良因子；digits、soles、ears、vagina、anus 等特殊部位另有功能考量。p.2000
• 解剖位置困難時（例如臉部 lentigo maligna、手腳的 acral melanoma），經知情同意後可改做 組織學確認切緣乾淨 的切除112-31；原則永遠是先清除腫瘤、再重建。p.2000
• ch204：Mohs surgery（frozen section 加 MART-1 IHC）治療 melanoma 只限 melanoma in situ 與 superficially invasive melanoma（Breslow <1 mm）112-31；chronically sun-exposed skin 的 superficial melanoma 近（nearly）20% 有超出 5-mm 建議 margin 的 subclinical extension。ch204 p.3767–3768

Regional lymph nodes（區域淋巴結）

• Elective lymph node dissection（ELND）：多個 RCT 沒有益處，SLNB 時代已無角色。p.2000
• SLN 陽性後 CLND 有最多 15–20% 發現 non-SLN 轉移。MSLT-I 整體：做 SLNB 者 melanoma-specific survival 沒有改善，SLNB 目前不能歸為 therapeutic（約 80% 受試者沒有淋巴結轉移，檢定力不足）；淋巴結轉移者中，SLNB 陽性立即 CLND 的 5 年存活高於觀察後才 CLND（72% vs 52%），但這部分不是隨機比較。p.2000
• DECOG-SLT：3 年 OS 81.2% vs 81.7%（HR 0.96）；只有 regional lymph node recurrence 不同（8.3% vs 14.6%）；3 年 recurrence-free survival 66.8% vs 67.4% 無差異 → SLN 陽性者不再建議 CLND；MSLT-II 結果一致114-48 115-19。p.2000–2001
• Macroscopic nodal disease（stage IIIB/C）：標準治療仍是受侵犯區域的 CLND；未控制的淋巴結病灶嚴重影響生活品質，CLND 與部分病人長期存活相關。p.2001
• McKee：MSLT-II 未顯示 completion lymph node dissection 的存活益處，預期此手術會越來越少。McKee p.1327

Distant metastases（遠端轉移的手術與放療）

• 血行轉移一般視為不可切除，但孤立內臟轉移可考慮 metastasectomy，部分病人可長期無病；手術也可作為緩和（孤立腦轉移、GI 阻塞）。p.2004
• 遠處皮膚／皮下或遠處淋巴結轉移的手術切除，可能（may）改善局部控制、降低併發症114-48。p.2004
• Radiotherapy 主要用於 brain metastases（局限者用 stereotactic radiation）；palliative RT 可能適用於（may be indicated）脊髓壓迫與骨轉移疼痛。p.2004

16. Adjuvant Therapy（輔助治療）

• 對象：手術切除後高復發風險者，例如 thick primary 或 nodal disease。數十年來 IFN-α 是臨床試驗外唯一選擇；近來 ipilimumab 與 anti-PD-1（nivolumab、pembrolizumab）已在 stage III adjuvant 研究（FDA 已核准 ipilimumab 與 nivolumab）。p.2001
• SLN 陽性病人可能（might）被選為 adjuvant therapy 對象114-48。p.1995

Interferon-α

p.2001。

• 機轉：活化 NK cells 與 macrophages、上調 MHC I/II、直接抗增殖（可能經 STAT1）；療效只有中等，存活益處不明確。p.2001
• Cochrane（18 RCT、10,499 人）：DFS HR 0.83、OS HR 0.91；作者以 stage II–III 5 年 OS 60% 估算，預防一人死亡的 NNT 35。另一 meta-analysis（>6000 人）：5 年 PFS 益處 7%、OS 3%，HDI 與 LDI 無差異。p.2001
• EORTC subgroup：ulcerated primary 和/或 SLN 陽性者可能受益較多；Sunbelt trial：SLN 陽性者 CLND 後 HDI 無益（人數太少）。p.2001
• 副作用：幾乎所有人都有 flulike symptoms（fatigue、anorexia、weight loss、myalgia、fever、nausea、headache）；depression、hepatotoxicity、myelosuppression。撐過前 3 個月者多能完成 ≥80% 劑量。p.2001
• adjuvant IFN 治療期間出現 autoantibodies 或 vitiligo 等自體免疫表現，可能（may）與 relapse-free survival 與 overall survival 顯著改善相關106-32。p.2001
• 因已有更有效的 stage III 治療，HDI 已不再建議。p.2001

Immune checkpoint blockers（adjuvant）

• Ipilimumab（anti-CTLA-4）：951 位完全切除 ≥1 mm 淋巴結轉移的 stage III 病人，10 mg/kg q3w × 4 劑後 q3mo 至 3 年；median RFS 17.1 → 26.1 個月；3 年 RFS 34.8% vs 46.5%；OS 益處仍在分析。p.2001–2002
• Anti-PD-1（nivolumab、pembrolizumab）據報（reported）更有效、耐受性更好，使復發相對風險減半（Checkmate 238、Keynote-054）114-48。p.2002

Adjuvant radiotherapy

• Stage III 病人 CLND 後的 adjuvant RT 可幫助控制 nodal basin 轉移；回溯性分析顯示三大復發危險因子：≥3 個淋巴結轉移、extracapsular spread、淋巴結 >3 cm；淋巴結復發時也應考慮111-37。p.2002
• 小型 RCT（對象為依上述條件判定的高淋巴結復發風險者）：loco-regional control 顯著較好，但 relapse-free survival 與 overall survival 無差異；在 checkpoint inhibitor adjuvant 時代是否仍成立待驗證。p.2002

17. Satellite / In-transit & Regional Therapy（衛星與途中轉移、區域治療）

• 可能時以手術切除、curative intent；病灶多而無法手術時改用其他方法；不可切除的 stage III 也可用所有 systemic treatments。p.2002
• Radiation：局部侷限病灶可為好選擇（can），尤其多個小轉移；加 hyperthermia 可提高 complete response。p.2002
• Skin-directed 治療 meta-analysis（47 試驗、915 人、4313 個轉移）：ORR 60.2%、CR 35.5%、recurrence 9.2%。p.2002

p.2002–2004。

Uveal melanoma 肝轉移的局部治療

• 手術或 ablation、chemoperfusion/embolization、radio-embolization；hepatic intra-arterial fotemustine vs IV：反應率與 PFS 較好，但 OS 未改善（提前終止）。p.2004
• Percutaneous hepatic perfusion with melphalan（chemosaturation）vs best available care：hepatic PFS 7.0 vs 1.6 個月、overall PFS 5.4 vs 1.6 個月，OS 無顯著差異（可能受 crossover 設計影響）。所有方法都能達到反應，但未證實延長存活。p.2004

18. Systemic Therapy for Unresectable/Metastatic Disease（全身治療）

• Stage IV 治療已由純緩和進步到 median survival 從 6–9 個月 延長到 2 年，並有長期腫瘤控制機會。p.2004
• 免疫重要性的證據：primary melanoma 有 regression 傾向；轉移病灶出現 regression 時常與較好預後相關；primary 的 TIL 數可與存活相關；transplant recipients 等免疫抑制者 melanoma 風險增加且病程侵襲。p.2004

Immune checkpoint blockade（免疫檢查點抑制）

• T cell 活化需兩個訊號：TCR 辨識 MHC 上的抗原，加 costimulation（CD28、CD27、GITR、OX40、ICOS）；活化後表現 coinhibitory receptors（CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3）。p.2005
• Anti-CTLA-4 在 lymph node 的 priming phase 阻斷 T cell 抑制；anti-PD-1 在腫瘤微環境的 effector phase 阻斷抑制。p.2005（Fig. 116-10）
• Ipilimumab（anti-CTLA-4）：第一個證明延長 stage IV OS 的藥；response rate 只有約 10%，但 >20% 病人達 >3 年長期控制。p.2005
• Anti-PD-1（nivolumab、pembrolizumab）：30–40% 病人腫瘤明顯縮小；2 年 OS 約 60%。PD-L1 在部分腫瘤是不良預後，但在 melanoma 似乎是正向預後特徵。p.2005
• PD-L1 表現 ≥5% 可能（might）反應較好（OR 2.52）：46% vs 27%；Keynote 001 的 2 年 OS 57.2% vs 32.6%。PD-L1 陰性者仍可能有反應（可能部分因為 PD-L1 表現 focal 且 dynamic，小切片可能取樣不足；各家 IHC 判讀標準不同）→ melanoma 使用 anti-PD-1 前不需檢測 PD-L1110-41，與某些其他腫瘤不同。p.2005
• CheckMate 067：ipilimumab + nivolumab response 58%、median PFS 11.5 個月；ipilimumab 單藥 19.0%、2.9 個月；median OS：nivolumab 37.5 個月、ipilimumab 19.9 個月、合併組 36 個月仍未達到；3 年 OS：合併 58%、nivolumab 52%、ipilimumab 34%。p.2005–2006
• 轉移性 ocular melanoma 對 immunotherapy 效果有限（phase II 無反應，median OS 6.8 個月）；PD-1 反應率 3–30%，肝外病灶者可能較高。p.2006
• Mutational load 與 checkpoint blocker 反應相關（可能因免疫系統辨識 neo-antigens 的機會增加，probably）。p.2010–2011

Immune-related adverse events（irAEs）

• 最常侵犯 skin、liver、GI tract、endocrine（hypophysis、thyroid）；dermatitis 通常輕微，colitis 可能嚴重（需高劑量免疫抑制以防腸穿孔）。p.2006
• Grade 3 以上：nivolumab 16%、ipilimumab 27%、合併 55%；合併治療者傾向（tended to）多器官同時受影響。p.2006
• irAE 與治療反應的關係仍有爭議，但有報告指出可能與較好結果相關。p.2006

Table 116-8，p.2006（節錄）。

Fig. 116-11，p.2007。

Other immunotherapies

• Adoptive T-cell therapy（autologous TIL）：TIL 體外擴增後，先做 lymphoablative chemotherapy，回輸後給 high-dose IL-2；>50% 病人有持久反應；近期研究提示（suggest）治療性 T-cell 反應的關鍵部分針對 patient-specific neoantigens。p.2006
• High-dose IL-2：checkpoint 時代前唯一 FDA 核准的免疫治療，ORR 16%，持久反應最多 5–8%；毒性大（capillary-leak syndrome），現已不常規全身使用。p.2007

Targeted therapy（標靶治療）

• Sorafenib（非選擇性 RAF inhibitor）幾乎無效；選擇性 BRAF inhibitors vemurafenib、dabrafenib（FDA 核准）：BRAF V600 突變者約 50% 有反應，有反應者傾向（tend to）反應非常快，適合 high tumor load；median PFS 7–8 個月、OS 16–18 個月；多數之後產生抗藥。p.2007
• 抗藥機轉以 MAPK pathway reactivation 最常見（NRAS 突變、BRAF amplification、MAP2K1/K2、MITF、NF1 突變），PI3K 路徑也觀察到其他變化，但與抗藥的關係較不明確。p.2007–2009
• BRAF + MEK inhibitor（trametinib、cobimetinib；另有 encorafenib/binimetinib）：response 最高 70%、median PFS 10–11 個月、median OS 約 2 年 → BRAF 突變 melanoma 的 standard of care（與 immunotherapy 並列）110-41。p.2008–2009
• 副作用：fatigue、nausea、diarrhea、arthralgia、皮膚（exanthemas、hyperkeratosis、verrucous lesions、續發 cutaneous SCC 甚至 melanoma）。SCC 來自 BRAF wild-type keratinocytes 中 MAPK 的 paradoxical activation，多帶 RAS 突變；合併 MEK inhibitor 時較少。p.2009
• 藥物特有：vemurafenib → photosensitivity；dabrafenib → fever；MEK inhibitors 可惡化既有（preexisting）心衰竭、造成 retinal vein occlusion 與 retinopathy → 需心臟科與眼科追蹤。p.2009
• NRAS 突變：MEK inhibitor binimetinib vs dacarbazine，ORR 15%、median PFS 2.8 個月，至多作為 immunotherapy 失敗後的選擇。p.2009
• c-KIT inhibition：acral 與 mucosal melanoma 部分有 KIT 活化突變或 amplification（juxtamembrane，exons 11、13、17，與 GIST 相同區域）；imatinib、nilotinib 在 KIT 突變與 amplification 病人反應 16–23%；exon 11、13 的某些突變（尤其 L576P，exon 11）反應最高。p.2009McKee：KIT amplification 而無突變者似乎（appear）沒有明顯受益；CD117 IHC 過度表現不能可靠預測反應。McKee p.1360

Chemotherapy（化學治療）

• Dacarbazine（DTIC）：唯一 FDA 核准的 melanoma 化療，耐受性好；response 約 10%，median response duration 4–6 個月；主要副作用 nausea、vomiting。p.2009
• Temozolomide：與 DTIC 有相同 active metabolite，口服，phase III 療效相同。Carboplatin/paclitaxel 等合併化療反應率可能較高，但無存活益處且毒性大；沒有化療對比 best supportive care 的 RCT。p.2009

Fig. 116-14，p.2010。Future directions：targeted therapy 合併 checkpoint blockade（vemurafenib + ipilimumab 有明顯肝毒性；BRAF/MEK + PD-1/PD-L1 似乎毒性較低）、IDO inhibitors、LAG-3、TIM-3、RT 合併 ICB 的 abscopal response，p.2009–2011。

Table 116-9（New developments in immunotherapy of stage IV melanoma，皆為臨床試驗中）：IDO inhibitors（epacadostat、indoximod）、LAG-3Ig fusion protein（IMP321）、costimulatory antibodies（CD137、CD27、GITR、CD40）、RNA vaccines（shared tumor antigens 或個人 neoantigens）、anti-CD25 immunotoxin、IMCgp100（gp100-specific TCR 加 anti-CD3，另有 uveal melanoma 試驗），p.2010。

19. Prevention, Screening & Follow-up（預防、篩檢與追蹤）

• Primary prevention：安全日曬，限制 UV 與預防曬傷，尤其兒童與青少年；避開日正當中、寬邊帽、衣物、防曬乳。p.2011
• Secondary prevention：規律 self-skin examination、皮膚警覺、教育病人、伴侶與家人認識早期徵象，目標是早期診斷。p.2011
• 所有 melanoma 病人都需規律追蹤：NCCN 等建議終身至少每年一次；診斷後 1–3 年 內一般（generally）每 3–6 個月，之後每年，主要依期別調整。家族史陽性、痣多或難以自我檢查者可能（may）需要更頻繁。p.2011
• 有強烈 melanoma 家族史或 pancreatic cancer 家族史者應轉介 genetic counselor。p.2011
• 每次追蹤：完整皮膚檢查（新原發與 cutaneous/subcutaneous 轉移，尤其原發區域）、觸診淋巴結並宜合併淋巴結超音波、完整病史與 review of systems；無症狀者例行影像再分期的效益低，各國建議差異大。p.2011
• 教導病人每月自我檢查皮膚與淋巴結。p.2011