Ch.195 Antiangiogenic Agents 抗血管新生藥物

1. Overview & Classification（總論與分類）

• 1971 年 Judah Folkman 提出假說：所有腫瘤生長都依賴 angiogenesis，angiogenesis inhibitors 可用來治療癌症；之後的發展證實了這點。p.3590
• Direct antiangiogenic agents：直接作用於未轉形的 endothelial cells，阻止其 proliferation、migration 或 survival。p.3590
• Indirect antiangiogenic agents：抑制腫瘤產生、促成 proangiogenic state 的 oncogenic protein products。
• 優點：對 slow-growing tumors 也有效；傳統 chemotherapy 與 radiation 則以快速分裂的細胞療效較佳（原文 work best on rapidly-dividing cells）。
• 目前應用以 oncologic 與 ophthalmologic diseases 為主，皮膚科的新適應症作者認為必定會出現。p.3590

彙整自 p.3590–3603；Figure 195-1 示意部分藥物的作用點（例如 tetracycline antibiotics 抑制 MMPs；thalidomide、Velcade、curcumin、honokiol 抑制 NF-κB；imiquimod 誘導 endogenous IFN；rapamycin 抑制 VEGF mRNA 轉譯），p.3591。

2. Becaplermin（Regranex，促進傷口癒合）

• Recombinant human PDGF-BB，第一個 FDA 核准的 angiogenesis-stimulating therapy；PDGF 對多種傷口癒合所需細胞具 chemotactic 作用，也是 fibroblast 的 mitogen，是形成 granulation tissue 的重要因子。p.3590
• Indication：lower extremity、diabetic、neuropathic ulcers，必須血流足夠、且深達至少 subcutaneous tissue。p.3590
• Off-label：ulcerated hemangiomata、surgical wounds、grafts、pyoderma gangrenosum、calciphylaxis、ulcerated necrobiosis lipoidica、flaps。
• Contraindications：治療區域內已知 cancer、過敏史。對 pressure ulcer 與 venous stasis ulcer 療效未確立；未穿過真皮的 diabetic neuropathic ulcer 或 ischemic diabetic ulcer 未評估。p.3590–3591
• Dosing：每天一次，依潰瘍大小計量；塗後以 saline-moistened dressing 覆蓋約 12 hours；每 1–2 weeks 重新計算劑量；需配合標準潰瘍照護。p.3591
• Monitoring：10 weeks 後面積縮小 <30%，或 20 weeks 仍未完全癒合 → 重新評估治療計畫。p.3591

Risks & complications（風險與併發症）

• Gel 為 nonsterile，不可用於 primary intention 閉合的傷口。p.3591
• 使用 3 支或以上 tubes 的病人觀察到 malignancy 致死率上升 → 有惡性腫瘤病史者須謹慎；但較新的 cohort study 顯示此關聯尚未完全確立。
• Pregnancy category C；16 歲以下兒童的安全性與療效未評估。
• Complications：rash；hypersensitivity（最常針對 paraben 或 m-cresol 成分）；ulcer-related complications（與 placebo 組發生率相近）。p.3592

3. Anti-VEGF Agents: Bevacizumab, Ranibizumab, Pegaptanib（抗 VEGF 藥物）

Bevacizumab（Avastin）

• Recombinant humanized IgG1 monoclonal antibody against VEGF；直接且專一結合 VEGF，也競爭性結合 VEGFR-1 與 VEGFR-2，使 VEGF 無法啟動訊號；可減少並 normalize 腫瘤血管。p.3592
• 第二個療程時 IL-8 或 soluble VEGFR-2 的變化似乎能預測反應。
• 2004 年 2 月成為第一個 FDA 核准的 antiangiogenesis drug：與 IV 5-fluorouracil–based chemotherapy 併用，作為 metastatic colorectal carcinoma 第一線治療。p.3592
• 其他適應症：NSCLC、cervical cancer、glioblastoma、ovarian／fallopian tube／primary peritoneal cancer、metastatic RCC、head and neck SCC、gastric cancer 等；研究中：metastatic melanoma、hemangioendothelioma、angiosarcoma、AMD、retinoblastoma、corneal neovascularization 等。
• 除過敏史外沒有已知禁忌症。

p.3592

Ranibizumab（Lucentis）

• 與 bevacizumab 相關的 antibody fragment，同樣競爭性結合 VEGF；比 full-length bevacizumab 小，被認為 tissue absorption 較好、inflammatory reactions 較少。p.3599
• 適應症：wet AMD、diabetic retinopathy、macular edema、pathologic myopia 的 choroidal neovascularization；併用 pulsed-dye laser 治療 cutaneous neurofibroma 與 port-wine stain 的試驗進行中。
• Contraindications：ocular／periocular infection、hypersensitivity。Complications：intravitreal 注射相關 endophthalmitis 與 retinal detachment、眼壓上升、arterial thromboembolic events。

Pegaptanib（Macugen）

• Aptamer（短 peptide strand），專一針對 secreted VEGF 的 isomer VEGF165。p.3597
• 適應症：wet AMD；目前沒有已知皮膚科用途。禁忌：ocular／periocular infection。
• Complications：intravitreal 相關 endophthalmitis、retinal detachment、traumatic cataract；hypertension；dizziness、headache、vertigo。

4. EGFR Inhibitors: Cetuximab, Panitumumab, Erlotinib（EGFR 抑制劑）

p.3593–3594、p.3597

• Cetuximab + irinotecan 具協同 antiangiogenesis 與 anti-invasion 作用（下調 PI3K/Akt 與 MAPK/ERK）；cetuximab 也可能抑制 ionizing radiation 誘發的腫瘤生長與 angiogenesis。p.3593
• EGFR inhibitors 在 organ transplantation 為禁忌，因為它們可能刺激免疫。p.3593

5. Bortezomib & Corticosteroids（蛋白酶體抑制劑與類固醇）

Bortezomib（Velcade）

• 第一個 FDA 核准的 proteasome inhibitor：阻礙 proteasome 分解 ubiquitinated proteins；可能藉由阻止 p53 與 NF-κB inhibitors 被分解而促成 proapoptotic state。p.3592
• 也直接抑制 chemotaxis、capillary formation，以及 VEGF、IL-6、IGF-1、ang-1、ang-2 的轉錄。因 chemoresistance 已被證實與 NF-κB activity 相關，使用 bortezomib 時 chemoresistance 可能也會減少。
• Indications：recurrent／refractory multiple myeloma 與 mantle cell lymphoma；研究中：cutaneous T-cell lymphoma、SCC、metastatic melanoma。p.3593
• Contraindication：對 bortezomib、boron 或 mannitol 過敏。
• Complications：hypotension、peripheral neuropathy、ARDS、blood dyscrasias（neutropenia、thrombocytopenia）、fatigue、CYP3A4 交互作用、skin rash。p.3593

Corticosteroids

• 對 angiogenesis 的角色是混合的：在不同情況下觀察到 neutral、antiangiogenic 與 proangiogenic 效果都有；但作為 antiinflammatory 與 antiangiogenic agent 的臨床用處很明顯。p.3593

6. mTOR Inhibitors: Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus（mTOR 抑制劑）

Sirolimus（rapamycin, Rapamune）

• 由 Streptomyces hygroscopicus 分離的 macrocyclic lactone antibiotic，具 immunosuppressant、antifungal、antineoplastic 特性；與 FK-binding protein-12 結合後抑制 mTOR。p.3599
• 降低 HIF-1α，顯著抑制 VEGF-mediated endothelial stimulation、bFGF-induced angiogenesis 與 T-cell activation；抑制 mTOR complex 2 → 抑制 Akt activation。
• 在 solid-organ transplantation 用藥（含 cyclosporine、tacrolimus）中，rapamycin 的 antiangiogenic activity 最強 → 可能有助於預防移植免疫抑制族群的 SCC 與 lymphoma。p.3599
• Approved：renal transplant rejection prophylaxis、lymphangioleiomyomatosis。
• 皮膚科 off-label：psoriasis、Kaposi sarcoma、tuberous sclerosis、angiofibromatosis；case reports：nephrogenic systemic fibrosis、scleroderma、dermatomyositis。
• 進行中試驗：腎移植後預防 NMSC、topical sirolimus 治療 basal cell nevus syndrome（Gorlin-Goltz）、併用 pulsed-dye laser 治療 port-wine stain。
• Systemic toxicities 可能包括 headache、thrombocytopenia、arthralgia、interstitial pneumonitis、hypercholesterolemia。p.3600
• Cutaneous toxicities：angioedema、leukocytoclastic vasculitis、xerosis、aphthous ulceration，停藥後皆會消退；另有感染與惡性腫瘤易感性上升。p.3600

Everolimus（Afinitor）

• 由 sirolimus 衍生的 semisynthetic mTOR inhibitor：half-life 較短，但 oral bioavailability 較好、毒性副作用較少；可抑制 mTOR、HIF-1α 與 VEGF／bFGF 相關 angiogenesis。p.3594
• Indications：sunitinib 或 sorafenib 失敗後的 advanced RCC、drug-eluting stents；astrocytoma、breast、neuroendocrine、renal angiomyolipoma with tuberous sclerosis complex、renal cancers；皮膚科 off-label 只有 psoriasis 的 case report。
• Complications：noninfectious pneumonitis、感染易感性、oral ulceration 與 mucositis、blood dyscrasias、musculoskeletal pain、CYP3A4 交互作用。p.3594

Temsirolimus（Torisel）

• 與 sirolimus 相同機轉；water solubility 較高 → 可口服與 IV。Indication：advanced RCC；metastatic melanoma 併用 sorafenib 或 bevacizumab 的試驗中。p.3601
• Complications：rash、mucositis、GI upset 與 bowel perforation、metabolic derangements（hyperglycemia、hyperlipidemia）、interstitial lung disease、renal toxicity、CYP3A4 交互作用、diarrhea 與 stomatitis、fatigue。

7. Imiquimod（Aldara）

• Imidazoquinoline；第一個 immune response modifier，也是第一個皮膚科用的外用 antiangiogenic agent。p.3594
• 活化免疫細胞上的 toll-like receptor 7 → 增加 IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-10、IL-12、IL-18（這些 cytokines 本身也是 endogenous angiogenesis inhibitors）；並上調 IFN-inducible protein 10、TIMP、TSP-1，下調 bFGF 與 MMP-9。
• In vivo 可抑制 bowenoid papulosis、hemangioendothelioma、cutaneous melanoma 等的 angiogenesis；imiquimod + gentian violet 外用治療 cutaneous melanoma metastases 有報告。
• 經皮吸收極少：尿液與糞便排出 <0.9% 外用劑量。p.3595

p.3594–3595

• 研究顯示對 SCC、lentigo maligna、hemangiomas、Kaposi sarcoma、pyogenic granuloma、discoid LE 有效，以及與 pulsed-dye laser 併用治療 port-wine stain。除過敏史外無已知禁忌症。p.3594
• Risks：immunosuppressed 病人的安全性與療效未確立；photosensitivity（避免日光與 sunlamps）；pregnancy class C；condyloma 用於 <12 歲、AK／sBCC 用於 <18 歲的安全性與療效未確立。p.3595

p.3595

• 反應影響日常活動時可能需要休息幾天；除了 porous gauze 或棉質內褲外不可 occlusion；評估反應時要考慮 bacterial superinfection。p.3595
• 其他：decreased wound healing（新傷口須先完全癒合）、GI upset、upper respiratory tract infection／cough／sinusitis、musculoskeletal pain、headache。

8. Interferon-α2b（Intron A）

• 1988 年 IFN-α 成為第一個用於人類的 antiangiogenic therapy，成功治療一名兒童的 pulmonary hemangiomatosis。IFN-α2b 由經重組 DNA 轉形的 Escherichia coli 製造。p.3595
• 經 JAK-STAT pathway 作用；兼具 direct（延遲 S→G2 期、抑制 Cdc2 kinase，影響 endothelial cell 增生與遷移）與 indirect 作用。Indirect：降低腫瘤細胞產生 bFGF，這可能解釋它治療 hemangiomata 的成功；也下調 IL-8 與 VEGF 基因表現 → 腫瘤消退而不壞死。p.3595–3596
• Antitumor activity 可能部分經由上調 MHC class I、活化 NK cells、控制 cell-cycle checkpoints、活化 apoptosis。p.3596

Indications（適應症）

• Chronic hepatitis B（可能可化學預防 HCC）、chronic hepatitis C、AIDS-associated Kaposi sarcoma、condylomata acuminata、hairy cell leukemia、follicular lymphoma。p.3596
• Malignant melanoma：作為高復發風險病人手術後的 adjuvant，須於術後 56 days 內開始。
• 皮膚科 off-label：CTCL（mycosis fungoides）、BCC 與 SCC。
• Infantile hemangiomas：曾與 corticosteroids 併用或用於 corticosteroid resistance，但因 spastic diplegia 風險（特別是 <1 歲）的疑慮，用途已有所保留。

Contraindications、PK、complications

• Contraindications：對 IFN-α 過敏；IFN-α + ribavirin 用於孕婦或伴侶懷孕的男性；autoimmune hepatitis；hemoglobinopathy 病史（sickle cell disease、thalassemia major）；renal insufficiency（creatinine clearance <50 mL/min）。p.3596
• PK：可 SC、IM、IV、intralesional；half-life SC／IM 3–12 hours、IV 30 minutes；可能由腎臟代謝；pegylated IFN-α2b half-life 增加 10 倍、毒性降低、順從性提高。
• Complications：flu-like symptoms；depression（新發或惡化，必要時停藥）；sarcoidosis（見於 IFN-α + ribavirin）；spastic diplegia（Little disease，下肢 hypertonia 與 spasticity）。

Table 195-1，p.3596（已對照原頁圖片）。

Initiating & monitoring（開始與監測）

• 開始前與治療中：hemoglobin、CBC with differential、electrolytes、LFT、TSH、chest radiography、eye examination；有心臟病或晚期癌症者需 baseline ECG。p.3596–3597
• 有 depression 或嚴重精神疾病史者不應開始（精神症狀惡化與 suicide 風險）；無法用藥矯正的 thyroid disorders 不應治療。p.3597
• Hemangioma 病人使用 IFN 發生 spastic diplegia 似乎與年齡及嚴重 hypothyroidism 相關（hemangioma 產生 ectopic thyroxine-degrading enzymes）→ 大型 hemangioma 病人必須監測甲狀腺。
• 停藥條件：ANC <0.5 × 10⁹/L 或 platelet <25 × 10⁹/L；新發或惡化的眼部症狀；無法矯正的 thyroid dysfunction；嚴重 depression 或其他精神疾病。p.3597
• Pregnancy category C；兒童除 chronic hepatitis B、C 外，其他適應症的安全性與療效未確立。

9. Propranolol（Hemangeol）

• 治療 hemangioma 的效果是 2008 年偶然發現，被認為相對安全；可用於至少 5 weeks 大的嬰兒治療 infantile hemangioma。p.3598
• 除皮膚 hemangioma 外也成功用於 liver infantile hemangioma；但有不完全反應的報告，例如 focal subglottic hemangioma。
• 一般而言，beta-blockers（systemic 或 topical）長期效果比 corticosteroids 好；兩者併用時改善較快。p.3598
• 機轉：阻斷 hemangioma endothelial cells 的 β1 與 β2 adrenergic receptors；以 dose- 與 time-dependent 方式降低 HIF-1α 表現（主要經由 β2）；並阻斷 STAT-3 與 Bcl-2 pathway；治療後可長期降低 plasma VEGF。較新研究指出 6 months 以上嬰兒使用結果較好。p.3598
• Figure 195-2：PHACE syndrome 病人的頭部 hemangioma 以 systemic propranolol 治療（45 天大治療前 vs 5 歲）。p.3598
• Contraindications：muscle disorder；bronchitis、emphysema 或其他呼吸疾病；low blood glucose 或 diabetes；slow heartbeats、low blood pressure；congestive heart failure；depression；liver 或 kidney disease；thyroid disorder；pheochromocytoma；circulation problems（e.g. Raynaud syndrome）。p.3598–3599
• Complications：nausea、vomiting、diarrhea 等腸胃症狀；性功能下降；insomnia；疲倦；hypoglycemia；asthma attack。劑量見 ch118。p.3599

10. Multikinase Inhibitors: Sorafenib & Sunitinib（多重激酶抑制劑）

p.3600–3601。除過敏史外兩者均無已知禁忌症。

• Sorafenib 治療中，Ang-2、G-CSF、hematopoietic growth factor、leptin 高者 progression-free survival 顯著較短。p.3600
• Sunitinib：VEGFR-1 SNP rs9582036 的 AA/AC alleles 與腫瘤基質 phosphorylated VEGFR-2 表現，可能代表 metastatic RCC 預後較好。

11. Thalidomide（Thalomid）

History（歷史）

• 1950 年代末在歐洲等地上市，作為鎮靜劑用於孕吐；美國因孕期安全性疑慮與 peripheral neuropathy 證據而未核准。之後發現會造成嚴重 embryopathy（phocomelia、amelia 等先天缺陷），促使藥物法規大幅改變。p.3601
• 斑馬魚與雞的研究顯示致畸性來自 thalidomide 與 cereblon（CRBN） 結合、抑制 ubiquitin ligase activity。
• 1965 年 Sheskin 用 thalidomide 治療精神病人時意外發現對 erythema nodosum leprosum（ENL） 有效；FDA 1998 年核准用於 ENL，目前列為 orphan drug。
• IMiDs：thalidomide 及其衍生物 lenalidomide、pomalidomide；lenalidomide 核准用於 multiple myeloma、myelodysplastic syndromes、CLL，但 metastatic melanoma 的 phase III 沒有顯著效果。p.3601

Mechanism（機轉）

• 機轉仍不清楚；兼具 antineoplastic、immunomodulatory、antiangiogenic 特性：下調 VEGF、bFGF，並可能下調 TNF-α、IFN-α、IGF-1、NF-κB、IL-6、IL-12、IL-8 與 MMP-2106-21。p.3601
• 可阻斷 Slit2/Robo1 endothelial signaling（經由阻斷 PI3K/Akt）。Antiangiogenic 特性可能是其抗腫瘤作用的基礎，但其他眾多作用可能才是致畸性的原因。
• 免疫作用：helper／suppressor T-cell ratio 下降，leukocyte chemotaxis 與 monocyte phagocytosis 減少106-21；human keratinocytes 接觸 thalidomide 後 migration 與 proliferation 增加。p.3602

Indications（適應症）

• 核准且為第一線：moderate to severe ENL 皮膚表現的急性治療，以及預防與抑制 ENL 復發的維持治療。p.3602
• 與 dexamethasone 併用：newly diagnosed multiple myeloma。
• Off-label：Kaposi sarcoma、hemangioendotheliomas、severe aphthous stomatitis（尤其 AIDS 病人）、psoriasis 等。

Table 195-2，p.3602（已對照原頁圖片）。

Pharmacokinetics & dosing（藥動與用法）

• 水溶性低、腸胃吸收慢；服用後 0.5–4 hours 達血中高峰；只有口服劑型；高脂食物可延遲吸收最多 2 hours。p.3602
• Half-life 約 5–7 hours；主要排除途徑不明，在血清中進行 nonenzymatic hydrolysis；肝代謝角色似乎不重要 → 不太可能影響 oral contraceptives 等 CYP 代謝藥物。
• 與 alcohol、barbiturates、chlorpromazine、reserpine 併用時 hypnosedative 作用增強。
• 因可能嗜睡：起始 100–300 mg/day，睡前或晚餐後至少 1 小時配一大杯水；改善後每 2–4 週減 50 mg；維持治療每 3–6 個月嘗試減量。

Initiating & monitoring（S.T.E.P.S.）

• 只保留給已證實對其他治療無效、造成失能的嚴重疾病。p.3602
• S.T.E.P.S.（System for Thalidomide Education and Prescribing Safety）：處方醫師與藥師都必須登錄；病人須被告知、遵守並書面表示了解警告。
• 有生育能力女性（未切除子宮，或停經未滿連續 24 months）：開始治療前 24 hours 內 pregnancy test 陰性（β-hCG sensitivity 至少 50 mU/mL）。
• 避孕：2 種有效方法（除非採禁慾），治療前至少 1 month、治療期間及結束後 1 month；男性須使用 latex condoms，包括已結紮者。p.3602–3603
• 治療中懷孕 → 立即停藥，通報 FDA 與廠商，轉介有生殖毒性經驗的婦產科醫師。p.3603

Contraindications, risks & complications（禁忌、風險與併發症）

• Contraindications：pregnancy class X；對藥物或成分過敏。Risks and precautions：hypersensitivity、bradycardia、SJS／TEN、seizures。p.3602–3603
• Teratogenicity：肢體形成缺陷可能是 bFGF inhibition 的結果（bFGF 誘導胚胎肢體形成）。p.3603
• Peripheral neuropathy：具神經毒性，可能造成 sensory、symmetrical、distal polyneuropathy，之後可能也出現 motor 症狀，可能為永久性；發生率 0.5%–25%。
• 已有 peripheral neuropathy 者不應開始；開始前做 baseline nerve conduction studies，前 3 months 每月監測，之後每 6 months；nerve conduction 下降 40% 須停藥。
• Neutropenia：baseline 與定期 WBC with differential；ANC <750/mm（原文如此）不應開始。
• 其他：drowsiness、orthostatic hypotension、rash、fever、HIV viral load 上升。p.3603

12. Trastuzumab & Experimental Agents（Trastuzumab 與實驗性藥物）

Trastuzumab（Herceptin）

• 針對 HER-2 的 human monoclonal antibody；阻斷 HER-2 → 下調 angiopoietin-1、PAI-1、VEGF、TGF-α，上調 angiogenesis inhibitor TSP-1。p.3603
• Indications：HER-2 overexpression 的 breast cancer（依淋巴結與荷爾蒙受體狀態），以及 metastatic gastric 或 gastroesophageal junction adenocarcinoma（併用 cisplatin 與 capecitabine 或 5-FU）；沒有已知皮膚科用途。
• Complications：cardiomyopathy（baseline LVEF，治療中每 3 months 監測）；pulmonary toxicities（interstitial pneumonitis、ARDS）；chemotherapy-induced neutropenia 惡化；infusion reactions。

Table 195-3，p.3604（已對照原頁圖片）。

13. Histopathology of Targeted-Therapy Skin Reactions（McKee 補充：標靶藥物皮膚反應病理）

EGFR inhibitors（cetuximab、gefitinib、erlotinib、panitumumab）

• EGFR 表現於 keratinocytes、follicular epithelium、eccrine glands、sebaceous cells，所以皮膚與附屬器副作用常見；最常見的是臉與軀幹的 acute folliculitis。McKee p.666
• 其他可能的副作用（potential side effects）：dry skin（呈 eczema craquelé 樣）與 painful fissures、pruritus、nail alterations（paronychia、ingrown nails、onycholysis、splinter hemorrhages、pyogenic granulomas）、hair changes（frontal alopecia、eyelash trichomegaly、髮質改變）、mucositis；另有罕見 vasculitis 病例報告。McKee p.666–667
• 病理：pustular folliculitis 呈 dilated、hyperkeratotic follicular infundibulum；perifollicular infiltrate 起初為 lymphocytes，之後轉為 neutrophilic；也可見 epidermal dysmaturation 與紅血球外滲。Vasculitis 罕見，呈典型 leukocytoclastic vasculitis。McKee p.671

Sorafenib／sunitinib hand–foot skin reaction

• 見於最多 two-thirds（up to two-thirds）的病人，通常在開始治療後 2–4 weeks；手掌與腳底疼痛性 erythema 與 edema，可能伴 paresthesia 與 desquamation。McKee p.667
• 病灶局限、伴 hyperkeratosis（傳統化療的 acral erythema 通常沒有）；與 hand-foot syndrome 相比，腳底受影響多於手掌，但臨床上有相當重疊。Sorafenib 另與 pruritus、alopecia、actinic keratoses、SCC 有關。McKee p.668
• 病理：dermal–epidermal junction 的 vacuolar interface alteration、dyskeratotic keratinocytes、thin to absent granular cell layer 伴不等程度 parakeratosis；可能見到 mitotic figures，主要在 spinous layer；表皮細胞壞死造成 intraepidermal cleavage；真皮血管周圍發炎稀疏（mononuclear cells，eosinophils 不明顯），沒有 vasculitis。McKee p.671

Chemotherapy-induced acral erythema（hand-foot syndrome）

• 傳統化療的 hand-foot syndrome（palmar-plantar erythrodysesthesia）：最常見藥物為 pegylated liposomal doxorubicin、capecitabine、docetaxel、doxorubicin；對稱性手腳 erythema、edema、neuropathic pain，可進展為 blistering、desquamation、ulceration。McKee p.666
• 病理：basal cell liquefactive degeneration、keratinocyte necrosis、mild spongiosis、papillary dermal edema、血管擴張、輕度淺層血管周圍 lymphohistiocytic infiltrate；與 GVHD 無法區分，需臨床病理對照。McKee p.671
• 與 multikinase inhibitor 的 hand-foot reaction 相比，沒有 granular cell layer 變薄、parakeratosis 或 intraepidermal mitoses。McKee p.671

Bortezomib

• 曾與 morbilliform eruptions、ulcerations、CD30-positive lymphomatoid drug reaction、edematous plaques、vasculitis、interface dermatitis 相關。McKee p.668

14. High-Yield Summary（考前速記）