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ChenDermatologist
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陳翊嘉醫師 · 皮膚科衛教筆記
本章目錄

Fitzpatrick 9e · Part 28 Topical And Systemic Treatments

Ch.194 Molecular Targeted Therapies 分子標靶治療

原書 p.3558–3589 · 考題共 6 題（已有詳解 6 題） · 最後更新：

101 年 2 題、105 年 1 題、110 年 2 題、112 年 1 題

題目取自臺灣皮膚科醫學會專科醫師甄審筆試試題，答案為學會公告的標準答案；重點與詳解依據 Fitzpatrick's Dermatology, 9th Edition 與 McKee's Pathology of the Skin, 5th Edition 整理

課本圖片有版權，請到以下網站看臨床與病理照片（外部網站，另開新分頁）。

DermNet（臨床照片與疾病介紹）

PathologyOutlines（病理圖片）

本章目錄

重點整理

螢光＝考過（後附題號）紅框＝易錯陷阱粗體數字＝門檻值

1. Overview & Drug List（概論與藥物總表）

  • Targeted therapy：依 rational drug design 刻意設計去作用於特定 biologic target 的藥物，是 precision medicine 的基石之一；本章只談與皮膚科適應症或副作用最相關者：BCR-ABL、c-KIT、PDGFR、EGFR、smoothened（SMO）、histone deacetylases（HDAC）與 MAP kinase pathway。p.3558
  • Tyrosine kinase 藥物開發起於 1980 年發現 Abelson murine leukemia virus 的 oncogene ABL1 是 tyrosine kinase；chromosome 9 的 Abl1 易位到 chromosome 22 的 BCR 形成 fusion protein（Philadelphia chromosome），是多數 CML 的 driving event。p.3558
  • BCR-ABL 經由多條 transduction pathways 致癌：MAPK、Janus kinase（JAK）/signal transducer and activator of transcription（STAT）、PI3K112-30；這些下游路徑調控 cell growth、proliferation、cell survival 相關基因表現（Fig. 194-1）。p.3558、p.3560
  • EGFR 活化同樣可觸發 MAPK、STAT112-30、PI3K 與 phospholipase pathways（Fig. 194-7 標示 JAK 1/2、STAT1、STAT3）。p.3565–3566
  • JAK/STAT 機轉細節（JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2）見 p.163–164（ch12）；佔據 JAK ATP-binding site 的 small molecules 見 p.197（ch13）。
  • 上市適應症、禁忌與警語持續變動，本章內容以撰寫當時為準，最新資訊以 FDA product label 為準。p.3558
Generic name（Brand）Molecular targetIndication
Imatinib（Gleevec）BCR-ABL、c-KIT、PDGFRPh+-CML、GIST、ASM、DFSP、Ph+-ALL、HES/CEL
Nilotinib（Tasigna）BCR-ABL、c-KIT、PDGFRPh+-CML
Dasatinib（Sprycel）BCR-ABL、c-KIT、PDGFRPh+-CML、Ph+-ALL
Bosutinib（Bosulif）BCR-ABLPh+-CML
Ponatinib（Iclusig）BCR-ABL、c-KIT、PDGFRPh+-CML、Ph+-ALL
Cetuximab（Erbitux）EGFRCRC、SCCHN
Panitumumab（Vectibix）EGFRCRC
Gefitinib（Iressa）EGFRNSCLC
Erlotinib（Tarceva）EGFREGFR-mutated NSCLC、pancreatic cancer
Afatinib（Gilotrif）EGFREGFR-mutated NSCLC
Osimertinib（Tagrisso）EGFREGFR-mutated（T790M）NSCLC
Vismodegib（Erivedge）SMOBCC
Sonidegib（Odomzo）SMOBCC
Vorinostat（Zolinza）HDACsCTCL
Romidepsin（Istodax）HDACsCTCL、PTCL
Belinostat（Beleodaq）HDACsPTCL
Panobinostat（Farydak）HDACsMultiple myeloma
Vemurafenib（Zelboraf）BRAF V600EMelanoma
Dabrafenib（Tafinlar）BRAF V600EMelanoma
Trametinib（Mekinist）MEKMelanoma
Cobimetinib（Cotellic）MEKMelanoma

Table 194-1，p.3559（已對照原頁）。ASM = aggressive systemic mastocytosis；CEL = chronic eosinophilic leukemia；HES = hypereosinophilic syndrome；SCCHN = squamous cell carcinoma, head and neck。

2. KIT, BCR-ABL, and PDGFR Inhibitors（KIT／BCR-ABL／PDGFR 抑制劑）

  • Imatinib、nilotinib、dasatinib、bosutinib、ponatinib 適用於 Philadelphia chromosome–positive leukemia；imatinib 另有 DFSP 適應症。p.3558
  • 這類 multityrosine kinase inhibitors 的皮膚副作用：edema、morbilliform eruptions、bullous eruptions、dyspigmentation、keratosis pilaris–like eruptions、neutrophilic dermatoses。p.3558
  • 近 one-third CML 病人需改用其他治療，最常見原因是 BCR-ABL1 出現影響 imatinib 與 ATP-binding pocket 作用的 resistance mutations → 發展出 second- 與 third-generation TKIs（nilotinib、dasatinib、bosutinib、ponatinib）。p.3558–3559

Imatinib mesylate（Gleevec）

  • Dermatofibrosarcoma protuberans（DFSP）：collagen gene（COL1A1）與 platelet-derived growth factor β-chain gene 融合105-16，產生由 paracrine 與 autocrine ligands 驅動、持續活化的 mitogen。p.3558
  • Imatinib 抑制 PDGFRβ 相關的 tyrosine kinase，用於 DFSP 病人可帶來 clinical benefit101-33 105-16。p.3558
  • Mechanism：small-molecule TKI，作用於 BCR-ABL、c-KIT、PDGFR；結合在這些 kinase 的 inactive、unphosphorylated conformation 的 ATP-binding site 附近，抑制酵素活性。p.3559
  • Pharmacology：主要經 CYP3A4 代謝、糞便排除；half-life 約 18 hours（N-desmethyl metabolite 40 hours）；口服 bioavailability 98%。p.3559
  • FDA approval：2001 CML；2002 加入 advanced/metastatic GIST；2006 擴及 DFSP、aggressive systemic mastocytosis、帶 PDGFR gene rearrangements 的 myelodysplastic/myeloproliferative diseases、relapsed/refractory Ph+ ALL、帶 FIP1L1-PDGFR fusion 的 HES/CEL。p.3559–3560
  • Off-label：KIT-altered melanoma（KIT alterations 較常見於 mucosal、acral、chronically sun-damaged skin 的 melanoma）；數個較新試驗顯示單藥可能有 modest clinical benefit，較新的 NCCN guidelines 已把 imatinib 列為 metastatic melanoma 的治療選項之一。也在研究用於 desmoid tumors 與表現 PDGFRβ／PDGFβ 的 chordomas。p.3560
  • No contraindications on the manufacturer's label。p.3560
Disease（疾病）Dose（劑量）
CML, chronic phase400 mg daily
CML, accelerated phase or blast crisis600 mg daily
GI stromal tumors400 mg daily
Dermatofibrosarcoma protuberans400 mg twice daily
Aggressive systemic mastocytosis400 mg daily
Myelodysplastic/myeloproliferative diseases400 mg daily
Relapsed/refractory Ph+ ALL600 mg daily
HES/CEL400 mg daily
Melanoma（off-label，非 FDA 核准）400 mg twice daily

Table 194-2，p.3561（已對照原頁）。

  • Renal impairment：CrCl 40–59 mL/min 不建議 >600 mg；CrCl 20–39 mL/min 起始劑量減 50%、最高 400 mg；CrCl <20 mL/min 小心使用（無明確建議）。Severe hepatic impairment（total bilirubin >3–10 倍 ULN）減量 25%。p.3561
  • Most common AEs：edema、nausea、vomiting、muscle cramps、myalgias、diarrhea、bone pain、fatigue、abdominal pain；較少見但嚴重：severe fluid retention（pericardial effusion、pulmonary edema、pleural effusions、ascites）、hematologic toxicity、congestive heart failure、liver failure、hemorrhage。p.3561
  • Cutaneous AEs（曾報告）：periorbital edema、dyspigmentation、morbilliform eruption、pityriasis rosea–like eruption、AGEP、psoriasis exacerbation、DRESS、pseudoporphyria、mycosis fungoides–like eruption、acute neutrophilic dermatosis、erythroderma、SJS、perforating folliculitis、urticaria。p.3561
  • Pregnancy category D（rodent 致畸、上市後有 congenital anomalies 報告）；乳汁可測得，哺乳嬰兒最多可接受母親劑量的 10% → 不建議哺乳。p.3561
  • Drug interactions：CYP3A4 inhibitors/inducers 影響濃度；imatinib 本身是 CYP3A4 moderate inhibitor、CYP2D6 weak inhibitor。p.3561

Second- and third-generation TKIs（第二、三代）

DrugTargets／重點Warnings／皮膚副作用
NilotinibBCR-ABL、KIT、PDGFR、discoidin domain receptor；對 BCR-ABL affinity 明顯高於 imatinib。KIT-altered melanoma 試驗：7/42（16.7%）、先前用過 KIT inhibitor 者 4/19（21%）有反應（modest）。服藥前至少 2 小時、服藥後 1 小時避免進食。p.3562Contraindicated：long QT syndrome、hypokalemia、hypomagnesemia；boxed warning：QT prolongation 與 sudden death。初始 CML 試驗中最常見 AE 是 cutaneous toxicities（rash、pruritus、dry skin、alopecia）；上市後有 bullous Sweet syndrome 一例。Pregnancy category D。p.3562
DasatinibBCR-ABL、c-KIT、PDGFRβ、SRC family（SRC、LCK、YES、FYN）、EPHA2；preclinical in vitro 研究中對帶 imatinib-resistant BCR-ABL mutations 的細胞株有效。Melanoma 僅 modest benefit。p.3563Neutrophilic dermatosis、keratosis pilaris–like lesions and pustules、white keratotic papules、milia。p.3563
BosutinibBCR-ABL 與 SRC family（SRC、LCK、FYN）；preclinical in vitro 研究中不抑制帶 T315I 與 V299L resistance mutations 的 mutant cell lines。p.3563Rash（not otherwise specified）等；PPIs 會降低 exposure，應盡可能（if possible）避免。Pregnancy category D。p.3564
PonatinibBCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、KIT、RET、TIE2、FLT3、SRC family；可抑制 T315I，核准用於 T315I-positive CML／Ph+ ALL。p.3564Boxed warning：vascular occlusion（arterial 與 venous thrombosis，至少 27%）、heart failure、hepatotoxicity；常見 hypertension、rash、xerosis。p.3564–3565

3. EGFR Inhibitors（表皮生長因子受體抑制劑）

Background（背景）

  • EGFR（ErbB1／HER1）屬 ErbB family（另有 ErbB2/HER2、ErbB3/HER3、ErbB4/HER4）：extracellular ligand-binding domain、transmembrane domain、intracellular tyrosine kinase domain；存在於 keratinocytes 與多種 solid tumor 細胞。p.3565
  • Ligand 結合 → dimerization（homo- 或 heterodimer）→ tyrosine kinase autophosphorylation → adaptor proteins 啟動下游訊息。p.3565
  • 兩種阻斷策略：（a）monoclonal antibodies 針對 extracellular ligand-binding domain（cetuximab、panitumumab）；（b）small molecules 抑制 intracellular tyrosine kinase（gefitinib、erlotinib、afatinib、osimertinib）。p.3565
  • Activating mutations：exon 19 in-frame deletions 與 exon 21 L858R（2004 發現），較常見於 adenocarcinomas、nonsmokers、Asians；降低 kinase 對 ATP 的 affinity → 對 EGFR TKIs 更敏感。p.3565–3566
  • Resistance：多數病人在開始治療後 1–2 years 內出現；最重要的是 exon 20 T790M（在對 gefitinib/erlotinib 產生抗藥者中近 60%），以較大的 methionine 取代 threonine，增加 ATP affinity 並立體阻礙藥物結合 → osimertinib。p.3566
  • 出版時 EGFR inhibitors 沒有 FDA 核准的皮膚科適應症，但皮膚副作用顯著，所有皮膚科醫師都需了解；常見 skin toxicities：papulopustular eruptions101-11、pruritus、xeroderma、paronychia。p.3565

Agents（各藥重點）

DrugType／適應症重點Skin toxicities 與重要副作用
CetuximabRecombinant human/mouse chimeric IgG1 mAb；half-life 約 112 hours；IV，起始 400 mg/m²（120 分鐘）後每週 250 mg/m²。核准 mCRC（不適用 RAS-mutated CRC）與 SCCHN。p.3567Papulopustular eruption101-11、xerosis、pruritus、mucositis、alopecia、trichomegaly、paronychia、onycholysis；acne-like eruption 通常在開始治療 1–2 weeks 內出現，且與較好的 clinical outcomes 相關101-11。Boxed warning：serious infusion reactions（約 3%）與 cardiopulmonary arrest/sudden death；另有 interstitial lung disease、hypomagnesemia。Pregnancy category C；治療期間及停藥後至少 60 days 內宜盡可能（if possible）避免哺乳。p.3567
PanitumumabRecombinant fully human IgG2 mAb；half-life 7.5 days；6 mg/kg q14 days。限 KRAS wildtype mCRC。p.3568Boxed warning：dermatologic toxicity；registration trial 中 any grade 90%、severe 15%。Papulopustular eruptions、exfoliation、pruritus、erythema、photosensitivity、xeroderma、paronychia；曾有 fatal bullous disease 與 life-threatening necrotizing fasciitis、abscesses、sepsis。其他：electrolyte disturbance、pulmonary fibrosis/ILD、keratitis。p.3568
GefitinibFirst-generation、reversible TKI；對 exon 19 deletion／L858R 的 affinity 較高。美國僅限正在或曾經受益的 NSCLC 病人（2005 年撤回新病人核准）；歐洲用於 advanced NSCLC。p.3568–3569Skin toxicities 與 diarrhea 最常見；papulopustular eruption 通常在開始治療 1–2 weeks 後出現，與較好的 overall survival 相關；另有 photosensitivity、mucositis；nail：onycholysis、paronychia、nailfold 的 pyogenic granuloma–like lesions；hair：alopecia、trichomegaly、hirsutism。p.3569
ErlotinibFirst-generation、reversible、與 ATP 競爭；核准 EGFR-mutated NSCLC 與 pancreatic carcinoma（合併 gemcitabine）；空腹服用；吸菸加速清除。p.3569–3570Skin toxicities very common，多數病人都有某種程度；papulopustular eruption often 在 1–2 weeks 後出現、與較好的 overall survival 相關；另有 bullous eruptions、photosensitivity、mucositis 及與 gefitinib 相同的 nail／hair changes。ILD 1.1%。p.3570
AfatinibSecond-generation，作用於全部 4 個 ErbB members；covalent、irreversible。p.3570–3571Papulopustular eruption、xeroderma、pruritus、stomatitis、nail changes；相關研究提示 papulopustular eruption 可能（might）預測 tumor response。Paronychia 頻率較 gefitinib／erlotinib 高且較早出現（irreversible inhibitor 被視為可能解釋）。有 afatinib 相關 SJS 報告；hypertrichosis of eyelashes and eyebrows。ILD 1.6%。p.3571
OsimertinibIrreversible，作用於 T790M、L858R、exon 19 deletion；2015 核准 T790M NSCLC（AURA 合計 objective response rate 59%），2018 核准 first-line。p.3572Diarrhea、rash、xerosis、nail changes；嚴重：ILD/pneumonitis、QTc prolongation、cardiomyopathy、embryofetal toxicity。p.3572
  • Cutaneous SCC 研究：cetuximab phase II（36 例，chemotherapy-naïve）6 週時 CR 6%、PR 22%、SD 42%，但 responders 的 median duration of response 只有 5 months，整體資料仍有限；panitumumab 小型 phase II（16 例）best overall response rate 31%，也有 cetuximab anaphylaxis 後改用成功的病例。p.3567–3568
  • Erlotinib 合併 bevacizumab 治療 metastatic melanoma 的 phase II 結果令人失望（PFS 僅 2 months）。p.3570
  • McKee：EGFR 表現於 keratinocytes、follicular epithelium、eccrine glands、sebaceous cells，所以皮膚與附屬器副作用常見；最常見的是 face 與 trunk 的 acute folliculitis（Fig. 14.94 圖說為 acneiform eruption）101-11；其他可能的副作用有 dry skin（eczema craquele）與 painful fissures、pruritus、nail alterations（paronychia、ingrown nails、nail fold fissures、onycholysis、splinter hemorrhages、pyogenic granulomas）、hair changes（frontal alopecia、eyelash trichomegaly、altered hair texture）、mucositis；vasculitis 罕見。McKee p.666–667
  • 其他藥物引起的 acneiform eruptions 整理在 Table 80-1，p.1452（ch80）。

4. Smoothened Inhibitors（Hedgehog pathway 抑制劑）

  • Hedgehog（HH）pathway 在絕大多數 BCC 中失調；1990 年代在 basal cell nevus syndrome 與 sporadic BCC 都發現 tumor-suppressor PTCH1 突變。p.3572
  • PTCH1 抑制下游 SMO；失去 PTCH1 → HH signaling 持續上調。幾乎所有 sporadic BCC 都有 HH 路徑突變：約 90% 至少一個 PTCH1 allele 缺失，10% 有 SMO activating mutations。p.3572
  • Fig. 194-12：3 種 HH ligands（SHH、IHH、DHH）結合 12-pass 的 PTCH1／PTCH2；未結合時 Patched 抑制 7-pass 的 SMO；ligand 結合後經 SUFU 等 → GLI1、GLI2、GLI3 轉位入核。GLI1 只當 activator；GLI2、GLI3 視情境而定；沒有 HH ligand 時 GLI3 是主要 repressor。p.3573
  • Vismodegib 與 sonidegib 都是 SMO 抑制劑，核准用於 unresectable 與 advanced BCC，都有 embryofetal toxicity boxed warning。p.3572
ItemVismodegib（Erivedge）Sonidegib（Odomzo）
FDA approval2012（first-in-class）：metastatic or unresectable BCC（成人）p.3573–35742015：手術或放療後復發的 locally advanced BCC，或不適合手術／放療者p.3575
Pivotal trialERIVANCE（104 例）：objective response metastatic 30.3%、locally advanced 42.8%；median duration of response 7.6 monthsp.3574BOLT（230 例）：200 mg ORR 43%、800 mg ORR 38%p.3575
Dose150 mg dailyp.3574200 mg daily，餐前至少 1 小時或餐後 2 小時p.3575
PharmacologyBioavailability 31.8%；half-life 單次 12 days、連續服用 4 days；P-glycoprotein substrate（macrolides 等 P-gp inhibitors 可能升高濃度）p.3573–3574吸收 <10%，high-fat meal 增加暴露；half-life 約 28 days；CYP3A 代謝p.3574–3575
Adverse effectsMuscle spasms、dysgeusia、asthenia、weight loss、fatigue、nausea、appetite loss、diarrhea；alopecia 見於多數病人（58%–63%）；治療中曾有 keratoacanthomas 與 well-differentiated SCC；STEVIE 約 one-third 因毒性停藥；曾有兒童病人出現 premature fusion of epiphyses 的報告（部分停藥後仍進展）p.3574Muscle spasms、alopecia、dysgeusia、nausea、elevated creatine kinase、fatigue、weight loss 等；約 one-third 因副作用限制療程；建議 baseline CK，首次 CK 升高 2.5–10 倍 ULN 時暫停p.3575
Pregnancy／contraception開始前 7 days 驗孕；女性停藥後避孕最多 24 months；男性用 condom with spermicide 至停藥後 3 months；停藥後 24 months 內不哺乳、不捐血p.3574女性停藥後至少 20 months 避孕；男性至少 8 months；停藥後至少 20 months 不哺乳；停藥後 20 months 不捐血p.3575
  • McKee：vismodegib 最常見的皮膚副作用是 alopecia（over 60%）。McKee p.668

5. Histone Deacetylase Inhibitors（HDAC 抑制劑）

  • Histone acetyltransferases（HATs）把 histone tails 上 lysine 乙醯化 → 中和正電荷 → chromatin 放鬆、transcription factor 較易接近 promoter；HDACs 造成 underacetylated state → transcriptional silencing。p.3576
  • 癌細胞中 histone deacetylation 與 proapoptotic genes 及分化相關基因的下調有關；HATs/HDACs 也調控 nonhistone proteins（p53、NF-κB、E2F、HIF-1α）。p.3576
  • 確切機轉未明；HDAC inhibitors 被認為藉恢復正常乙醯化而誘發 differentiation、cell-cycle arrest、apoptosis。p.3576
  • FDA 核准 4 種：vorinostat、romidepsin → CTCL；romidepsin、belinostat → PTCL；panobinostat → multiple myeloma。p.3575–3576
DrugApproval／效果DoseKey adverse effects／interactions
Vorinostat（oral）2006：CTCL，在 2 種 systemic therapies 期間或之後 persistent、recurrent 或 progressive；heavily pretreated 病人 ORR 24%–30%，pruritus 改善 32%–45%；通常視為 beyond second-line。抑制 HDAC1、2、3、6。p.3577400 mg daily with foodp.3577≥20%：fatigue、diarrhea、nausea、dysgeusia、thrombocytopenia、anorexia、weight loss；alopecia 18.6%；嚴重：pulmonary embolism、SCC、anemia。與其他 HDAC inhibitors（如 valproic acid）併用曾有 GI bleeding 與 severe thrombocytopenia；與 coumarin 併用 PT/INR 延長。Pregnancy category D。p.3577
Romidepsin（IV）2009：CTCL，已接受至少 1 種 systemic therapy；ORR 34%（advanced stage IIB 以上 38%），CR 5.6%–7%；2011 擴及 PTCL。p.357814 mg/m² over 4 hours，day 1、8、15 of 28-day cyclep.3578Nausea、asthenia/fatigue、thrombocytopenia、vomiting、diarrhea、ECG T-wave changes；最常見嚴重 AE 是 infection；congenital long QT、用 QT-prolonging 藥或心血管病史者考慮心血管監測。p.3578
Belinostat（IV）2014：relapsed/refractory PTCL；ORR 25.8%，CR 10.8%。p.35781000 mg/m² IV day 1–5 of 21-day cyclep.3579主要經 UGT1A1 代謝 → 避免 strong UGT1A1 inhibitors；pregnancy category D。p.3578–3579
Panobinostat（oral）2015：multiple myeloma（合併 bortezomib、dexamethasone，已用過至少 2 種 regimens）；無皮膚科適應症。p.357920 mg every other day ×3 doses/week（weeks 1–2 of 21-day cycle）p.3579Boxed warning：severe diarrhea（25%）、severe/fatal cardiac ischemic events、severe arrhythmias、ECG changes。p.3580

6. MAPK Pathway Inhibitors（BRAF／MEK 抑制劑）

Background（背景）

  • 75%–85% melanomas 帶有 MAPK pathway 的 oncogenic mutations（BRAF、RAS、NF1）。p.3580（另一處寫 MAPK pathway 在 more than 90% melanomas 中過度活化。p.3586）
  • 2002 年發現 BRAF activating mutations 驅動近半數 melanoma；BRAF 是 MAPK pathway 中的 serine-threonine kinase，正常由 RAS 活化並磷酸化 MEK。p.3580
  • BRAF 突變通常是 V600E，occasionally 為 V600K 與其他取代 → kinase 持續活化、不依賴 RAS，過度活化 MEK、ERK。p.3580
  • Vemurafenib、dabrafenib 單藥可延長 disease-free 與 overall survival，trametinib 單藥改善 PFS；但單藥治療會產生抗藥性，使 advanced disease 難有持久反應。臨床試驗證實 BRAF/MEK 合併治療的安全性與較佳療效110-41，single-agent BRAF inhibition 所見的許多皮膚毒性（如 cSCC 與 keratoacanthomas）會被減輕；不過合併治療仍無法完全避免抗藥，絕大多數病人仍會惡化。p.3580
  • 20%–25% 病人的 MAPK 突變位於目前無法用藥的 RAS 與 NF1 → 研究 AKT、ERK 與 immune checkpoint blockade。p.3580–3581

BRAF inhibitors（BRAF 抑制劑）

ItemVemurafenib（Zelboraf）Dabrafenib（Tafinlar）
Mechanism抑制 BRAF V600E 等突變型；也抑制 wildtype BRAF、CRAF、ARAF 等p.3582抑制 V600E、V600K、V600D；reversible ATP-competitive；對 V600E 的 IC50 比 wildtype 低 5 倍p.3583
Approval／efficacy2011 單藥核准 BRAF V600E unresectable/metastatic melanoma；對比 dacarbazine：median PFS 5.3 vs 1.6 months、ORR 48% vs 5%；phase II median OS 15.9 months。合併 cobimetinib：ORR 68%、PFS 9.9 months。另核准 V600-mutated Erdheim-Chester disease。p.35822013 單藥核准 V600E melanoma（PFS 5.1 vs 2.7 months）。合併 trametinib：2014 accelerated、2015 full approval，用於 unresectable 或 metastatic BRAF V600E／V600K melanoma110-41；ORR 64%–76%、PFS 9.3–11.4 months；長期追蹤 OS 25 months、3-year OS 38%。p.3583
Other indications（與 trametinib 合併）—（1）V600 mutant melanoma 侵犯 lymph nodes、完整切除後的 adjuvant treatment110-41；（2）metastatic V600 mutant NSCLC；（3）V600 mutant anaplastic thyroid cancer。p.3583
Dose960 mg twice daily（約間隔 12 小時）p.3582150 mg twice daily，餐前至少 1 小時或餐後至少 2 小時；單藥前需 FDA-approved test 證實 V600E，合併 trametinib 前證實 V600E 或 V600Kp.3583
Cutaneous AEsSkin eruptions 最多 68%（folliculocentric、toxic erythema–like、exaggerated keratosis pilaris–like）；squamous proliferations 常見：phase II papillomas 29%、cSCC 與 keratoacanthomas 26%；較新的前瞻研究 verrucous papillomas 79%；hand–foot skin reaction（足底受壓點的 hyperkeratotic plaques）60%110-12；另有 photosensitivity、alopecia、hair growth modification、hyperkeratotic follicular rash、xerosis、cystic lesions、facial erythema、cheilitis、nipple hyperkeratosis、SJS、TEN、DRESS、nevi efflorescence、radiodermatitis。p.3582與 vemurafenib 相似：verruciform keratotic squamoproliferative lesions、papillomas、alopecia、rash、Grover disease、plantar hyperkeratosis、cSCC、keratoacanthoma、increased incidence of melanoma、seborrheic dermatitis–like eruption、palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome。p.3583
Noncutaneous AEsArthralgia、fatigue、nausea 最常見；hepatotoxicity、QT prolongation、uveitis、photophobia、renal injury（interstitial nephritis、acute tubular necrosis）p.3582Headache、pyrexia、arthralgia 最常見；hemorrhage、cardiomyopathy、uveitis、hyperglycemia、G6PD deficiency 者 hemolytic anemiap.3583
  • 數種皮膚副作用似乎依賴 MEK output，經 paradoxical activation of MAPK signaling 產生：合併 MEK inhibitor cobimetinib 時 keratoacanthomas、cSCC、alopecia 較少。p.3582
  • Vemurafenib、dabrafenib、cobimetinib：女性停藥後避孕 2 weeks、避免哺乳至少 2 weeks；trametinib 分別為 4 months 與至少 4 months。p.3582–3585

MEK inhibitors（MEK 抑制劑）

ItemTrametinib（Mekinist）Cobimetinib（Cotellic）
MechanismReversible MEK1/MEK2 inhibitor；非 CYP substratep.3584–3585Reversible MEK1/MEK2 inhibitor；CYP3A 與 UGT2B7 代謝p.3585
Approval／efficacy單藥或合併 dabrafenib，用於 unresectable／metastatic BRAF V600E 或 V600K melanoma110-41；2013 單藥核准（METRIC：PFS 4.8 vs 1.5 months）；與 dabrafenib 有 synergy；另與 dabrafenib 合併用於 lymph node–positive melanoma 切除後 adjuvant、V600 NSCLC、anaplastic thyroid cancer。p.3584僅與 vemurafenib 合併，用於 BRAF V600E／V600K melanoma；coBRIM：PFS 9.9 vs 6.2 months、ORR 68% vs 45%（對比 vemurafenib 單藥）。p.3585
Dose2 mg once daily，餐前至少 1 小時或餐後至少 2 小時p.358460 mg daily，28-day cycle 的前 21 天p.3585
Adverse effects最常見 rash、diarrhea、lymphedema；最常見皮膚毒性是類似 EGFR inhibitors 的 papulopustular eruption（40%–93%）；另有 pruritus、xerosis、alopecia、paronychia、maculopapular 與 urticarial-to-targetoid with central duskiness eruptions。其他：venous thromboembolism、cardiomyopathy、retinal vein occlusion、retinal pigment epithelial detachment、ILD、hyperglycemia。p.3584Diarrhea、photosensitivity reaction、nausea、pyrexia、vomiting；最常見 grade 4 event 是 elevated creatine kinase（4%，MEK blockade class effect）；cSCC 與 keratoacanthomas 在合併治療中 appear to be less common；grade 3–4 rash 合併 16% vs vemurafenib 單藥 17%；另有 retinopathy、rhabdomyolysis。p.3585

McKee supplement（BRAF／MEK 與 multikinase inhibitors）

  • Vemurafenib、dabrafenib 最常見皮膚副作用是 exanthematous rash 與 photosensitivity；也有 SJS/TEN、DRESS、seborrheic dermatitis、acneiform eruptions；verrucal keratoses、keratoacanthomas、SCC in situ 與 invasive SCC 約見於 10% 病人。McKee p.668–669
  • Trametinib 與 exanthematous rashes 及 acneiform eruptions 相關，但不伴 cutaneous SCC；此類藥物也有 erythema nodosum–like lesions。McKee p.669
  • Sorafenib 與 sunitinib（multikinase inhibitors）：hand–foot skin reaction 見於最多 two-thirds 病人110-12，通常在開始治療 2–4 weeks 後，掌蹠疼痛性紅斑與水腫，可有 paresthesia、desquamation；病灶局限並伴 hyperkeratosis（傳統化療的 acral erythema 通常沒有）；與 hand–foot syndrome 不同，HFSR 侵犯足底多於手掌110-12，但臨床重疊明顯。McKee p.667–668

7. Future Directions: AKT and ERK Inhibition（未來方向）

  • PI3K–AKT–mTOR 是 melanoma 發生與進展的重要致癌路徑；過度活化與 receptor tyrosine kinases 活化、PIK3CA 等 somatic mutations 或 tumor-suppressor PTEN 失活有關。p.3586
  • AKT inhibitor MK2206 在 conjunctival melanoma 細胞株抑制生長，並與 MEK inhibitor MEK162 有 synergy；phase II 研究 trametinib ± AKT inhibitor 治療 stage IV uveal melanoma；ipatasertib（GDC-0068）phase I 顯示在 solid tumors 病人中可安全且有效地作用於 AKT。p.3586
  • ERK inhibitors：BRAF/MEK inhibitors 的已知抗藥機轉之一是下游 ERK 重新活化；preclinical 研究中 ERK inhibition 比 MEK inhibition 更能抑制 BRAF inhibitor–resistant 細胞株；MEK inhibitor–resistant 細胞株對 ERK inhibition 敏感，MEK＋ERK 合併有 synergy。但 ERK inhibitors 可作用於多種 kinases，therapeutic index 可能狹窄是主要疑慮；BVD-523、LTT462 進行 phase I。p.3586

8. Histopathology（病理，McKee 補充）

Targeted therapy–related eruptions（標靶藥物皮膚反應）

  • EGFR inhibitor 的 pustular folliculitis：dilated、hyperkeratotic follicular infundibulum；perifollicular infiltrate 初期為 lymphocytes，之後變成 neutrophilic；可見 epidermal dysmaturation 與 red blood cell extravasation。EGFR inhibitor 引起的 vasculitis 罕見，呈典型 leukocytoclastic vasculitis。McKee p.671
  • Sorafenib、sunitinib 的 hand–foot eruption：dermal–epidermal junction 的 vacuolar interface alteration、dyskeratotic keratinocytes、thin to absent granular cell layer110-12 伴 variable parakeratosis；也可能見到 mitotic figures，主要在 spinous layer；epidermal cell necrosis 造成 intraepidermal cleavage；真皮血管周圍發炎稀少（mononuclear cells，eosinophils 不明顯），沒有 vasculitis。McKee p.671
  • Eccrine squamous syringometaplasia 可見於多種化療藥，包括 dabrafenib、vemurafenib。McKee p.669

Dermatofibrosarcoma protuberans（imatinib 的皮膚適應症）

  • 最常見的細胞遺傳異常是來自 chromosome 22 的 ring chromosomes 或 t(17;22)，兩者都形成 COL1A1-PDGFB fusion105-16；ring chromosomes 主要見於成人，translocations 見於所有兒童病例；幾乎所有病例都能以 multiplex RT-PCR 或 FISH 證實此融合。McKee p.1742
  • PDGFB 似乎以 autocrine 方式刺激 PDGF receptor，作為腫瘤細胞的 mitogen；imatinib mesylate 用於多例 DFSP（主要是 unresectable、recurrent 或 metastatic），成效不一，反應率估計最多 50%101-33。McKee p.1743
  • 有發生於先前外傷部位（scars、vaccination、arteriovenous fistula、decorative tattoo、leishmaniasis）及放射治療後的報告105-16。McKee p.1741
  • Immunohistochemistry：tumor cells 通常 CD34 diffusely positive101-33 105-16，factor XIIIa、S100 protein、desmin、actin 陰性101-33（CD117 除少數例外也陰性）。McKee p.1743
  • Stromelysin、cathepsin K、D2-40 傾向 dermatofibroma 陽性、DFSP 陰性；Cthrc1 與 Apo D 傾向 DFSP 陽性、dermatofibroma 陰性。McKee p.1743

考題

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112 年第 30 題Ch.12Ch.194

關於JAK/STAT訊息傳遞途徑之應用，下列敘述何者正確？

  • ①有JAK1, JAK2, JAK3與TYK2等4個Janus family kinases，可與細胞質內轉錄因子STAT作用。
  • ②JAK抑制劑可佔據ATP binding site。
  • ③細胞激素與其接受器結合時，會使細胞內側的JAK進行磷酸化反應，而活化下游STAT蛋白且形成二聚體，進入細胞核進行轉錄作用，進而引起後續反應。
  • ④Tofacitinib為選擇性JAK1抑制劑，對乾癬、乾癬性關節炎和圓禿等疾病有療效。
選項

官方答案：C

①②③正確，答案 C。

  • ①正確JAK/STAT pathway 由 4 個 nonreceptor tyrosine kinases（JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2）與一系列 latent cytosolic transcription factors STATs 依序作用。Fitzpatrick 9e ch.12 p.163
  • ②正確佔據 Janus kinases 之 ATP-binding sites 的 small molecules 是 cytokine receptor signaling 的有效抑制劑。Fitzpatrick 9e ch.13 p.197
  • ③正確Cytokine 結合受體使受體次單元聚合、相關 JAK 彼此 cross-phosphorylation 而活化；STATs 經 SH2 domain 被招募並由 JAK 磷酸化，形成 homo-/heterodimer 後進入細胞核啟動特定基因轉錄。Fitzpatrick 9e ch.12 p.163-164
  • ④錯誤Tofacitinib 不是選擇性 JAK1 抑制劑，而是抑制 JAK1、JAK3（較少程度抑制 JAK2）；其對 psoriasis、psoriatic arthritis 與 alopecia areata 有效的敘述則正確。Fitzpatrick 9e ch.12 p.164；Fitzpatrick 9e ch.12 p.176；Fitzpatrick 9e ch.13 p.197
110 年第 12 題Ch.45Ch.77Ch.97Ch.61Ch.195Ch.194

關於藥物所引起的皮膚反應，下列敘述何者錯誤？

  • ①acute generalized exanthematous pustulosis的發生，常和macrolide及β-lactam等抗生素有相關，會在軀幹及對磨部位(intertriginous region)出現膿泡，也常會引發關節炎。
  • ②amiodarone會引起sun-exposed areas的色素沈著，而tetracycline 主要是引起粘膜的色素沈著，不會發生在sun-exposed areas。
  • ③最常引起subacute cutaneous lupus erythematosus 的藥物包括terbinafine，thiazide diuretics 等。通常在用藥後平均一週內，就會引發此皮膚症狀。
  • ④sorafenib較常引起hand-foot syndrome，而非hand-foot skin reaction。
選項

官方答案：E

四個敘述都錯誤，答案 E。

  • ①錯誤AGEP 常與 macrolide、β-lactam 相關，膿疱集中於軀幹與皺摺處，這些正確；但其全身表現是發燒、neutrophilia、肝指數上升、腎功能不全與肋膜積液，Table 45-2 中 AGEP 的 arthralgia 為 absent，並不常引發關節炎。Fitzpatrick 9e ch.45 p.751；Fitzpatrick 9e ch.45 p.752
  • ②錯誤Amiodarone 造成曝光處的藍灰色色素沉著正確；但 tetracyclines 的色素沉著可見於曝光處、痤瘡疤痕、先前發炎處、黏膜與內臟，並非不會發生在曝光處（minocycline type 3 即為光加重的瀰漫性褐色色素沉著）。McKee 也寫 minocycline type III 為瀰漫性泥褐色色素沉著、在曝光處加重，口腔黏膜色素沉著反而少見。Fitzpatrick 9e ch.45 p.755；Fitzpatrick 9e ch.77 p.1365；McKee 5e p.645；McKee 5e p.646
  • ③錯誤Drug-induced SCLE 最常見的藥物確實包括 terbinafine、thiazide diuretics、calcium channel blockers、ranitidine；但發生時間依藥物而異，terbinafine 平均 5 週、calcium channel blockers 3 年、thiazides 6 個月到 5 年，不是一週內。Fitzpatrick 9e ch.45 p.756
  • ④錯誤Sorafenib、sunitinib 等 multikinase inhibitors 引起的是 hand–foot skin reaction（HFSR）；hand–foot syndrome 則是 capecitabine 等傳統化療藥的反應。McKee 也明確區分兩者：HFSR 見於最多三分之二使用 sorafenib／sunitinib 的病人，病灶局限並伴角化過度，組織學有 vacuolar interface change、dyskeratotic keratinocytes 與變薄的顆粒層。Fitzpatrick 9e ch.45 p.758；Fitzpatrick 9e ch.195 p.3600；McKee 5e p.667-668；McKee 5e p.671

附註Fitzpatrick ch195 列 sorafenib 的併發症時寫成 hand–foot syndrome，與 ch45 Table 45-7 的 hand–foot skin reaction 用詞不一致；ch45 與 McKee p.667-668 都把 sorafenib 的反應寫為 HFSR，並與化療藥的 hand-foot syndrome 區分，依此判定④錯誤。

110 年第 41 題Ch.116Ch.194

關於melanoma，下列敘述何者錯誤？

  • ①若Breslow index ≥ 4 mm可考慮執行computed topography (CT)影像檢查。
  • ②臨床第三期以上的melanoma若有BRAF V600突變，可申請健保雙標靶藥物dabrafenib/trametinib治療。
  • ③血清lactate dehydrogenase (LDH)升高預後較差。
  • ④病人的腫瘤若PD-L1呈陰性反應，則使用免疫檢查點阻斷劑(immune checkpoint inhibitor)會無效。
選項

官方答案：D

只有④錯誤，答案 D。

  • ①正確原發 melanoma 階段一般不建議 CT、MRI、PET；但高風險 melanoma（Breslow >4 mm）發生血行轉移的風險增加，可以考慮斷層影像（診斷流程圖：Breslow ≥4 mm consider tomographic imaging）。Fitzpatrick 9e ch.116 p.1994-1995
  • ②正確（依官方答案）課本指出 BRAF 抑制劑併用 MEK 抑制劑（如 dabrafenib + trametinib）是 BRAF 突變 melanoma 的標準治療之一，反應率可達 70%，median OS 約 2 年。至於健保給付條件，兩本課本都沒有提到。Fitzpatrick 9e ch.116 p.2007；Fitzpatrick 9e ch.116 p.2009；Fitzpatrick 9e ch.194 p.3580
  • ③正確不論遠端轉移的部位在哪裡，血清 LDH 升高都代表預後較差；AJCC 2017 的 M 分類也依 LDH 是否升高標註 (0)／(1)。Fitzpatrick 9e ch.116 p.2000；Fitzpatrick 9e ch.116 p.1997；Fitzpatrick 9e ch.116 p.1994
  • ④錯誤（本題答案）PD-L1 陽性者的反應率較高（46% 對 27%），但 PD-L1 陰性的腫瘤仍可能有反應；PD-L1 表現是局部且會變動的，小切片可能取樣不足。所以 melanoma 用 anti-PD-1 前不需要先檢測 PD-L1。Fitzpatrick 9e ch.116 p.2005

⚠ 疑義題 · 課本未提及

考試答案：依課本出題本意維持原答案 D。疑義在②：「臨床第三期以上可申請健保 dabrafenib/trametinib」屬於台灣健保給付規定，Fitzpatrick 9e 與 McKee 5e 都沒有寫；課本只支持 BRAF/MEK 併用是 BRAF 突變 melanoma 的標準治療。查健保署藥品給付規定，dabrafenib 併用 trametinib 給付於 BRAF V600 突變的無法切除或轉移性 melanoma，以及完全切除後之第三期 melanoma 術後輔助治療，與題意大致相符，所以②維持正確。注意「臨床第三期以上」的措辭較籠統，第三期限於完全切除後的輔助治療。

105 年第 16 題Ch.204Ch.2Ch.194病理

有關皮膚隆突纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP)，下列敘述何者正確？

  • ①DFSP可能因基因translocation所引起，或由於先前的外傷所誘發。
  • ②其臨床大多以結節、突起的斑塊表現，但不會有萎縮的外觀。
  • ③免疫染色為CD34，vimentin，factor XIIIa陽性。
  • ④DFSP易轉移，因此須接受邊緣1-3公分的廣泛切除，輔以術後放射治療。
選項

官方答案：A

①③正確（依官方答案；③與課本免疫染色描述不符），答案 A。

  • ①正確DFSP 多帶有 t(17;22) 或 ring chromosome，造成 COL1A1-PDGFB 融合，PDGFB 以自分泌刺激 PDGF receptor；也有發生在先前外傷部位（疤痕、疫苗接種、刺青等）與放射治療後的報告。McKee 5e p.1741-1742；Fitzpatrick 9e ch.194 p.3558
  • ②錯誤典型表現是多結節、緩慢長大的皮膚腫塊，由真皮纖維斑塊期演變而來；但部分病例以萎縮性斑塊表現，早期斑塊也可像 morphea 或 atrophoderma，所以不能說不會有萎縮外觀。McKee 5e p.1741
  • ③正確（依官方答案）官方答案視為正確。但 McKee 寫 DFSP 腫瘤細胞通常 CD34 瀰漫陽性，factor XIIIa、S100、desmin、actin 陰性；Fitzpatrick 也寫 CD34 陽性、factor XIIIa 陰性，可藉此與 cellular dermatofibroma 區分。課本只支持 CD34 陽性，vimentin 沒有提到。McKee 5e p.1743；Fitzpatrick 9e ch.2 p.36
  • ④錯誤DFSP 局部侵犯性強、容易復發，但很少轉移（McKee 經驗 <0.3%，多發生在多次復發或 fibrosarcomatous 轉變後）。治療以完整切除為主，約 2 cm 邊緣即可有良好局部控制，Mohs 也很有效；放射治療視邊緣狀況而定，並非常規輔助。McKee 5e p.1741-1742；Fitzpatrick 9e ch.204 p.3768

⚠ 疑義題 · 說法矛盾

考試答案：依課本出題本意維持原答案 A。疑義在③：McKee 5e（p.1743）與 Fitzpatrick 9e（p.36）都寫 DFSP 腫瘤細胞 CD34 陽性、factor XIIIa 陰性（factor XIIIa 陽性、CD34 陰性是 dermatofibroma 的型態），與敘述的「factor XIIIa 陽性」矛盾。不過②（課本有萎縮性斑塊的表現）與④（很少轉移）明確錯誤，含 ① 的組合中只剩 A（①③），故仍選 A。查詢現行文獻，DFSP 仍以 CD34 陽性、factor XIIIa 陰性為典型（DFSP 中的 factor XIIIa 陽性細胞多為夾雜的非腫瘤性 dermal dendrocyte），現行文獻觀念未變。

考試當年 vs 現行觀念

考試當年
105 年（2016）考題把③「免疫染色為 CD34、vimentin、factor XIIIa 陽性」視為正確，官方答案 A（①③）。課本（McKee 5e p.1743、Fitzpatrick 9e p.36）寫的是 DFSP 腫瘤細胞 CD34 陽性、factor XIIIa 陰性，與③的 factor XIIIa 陽性不一致。
現行觀念
Abenoza 與 Lillemoe 1993：多數 DFSP 只有極少或沒有 factor XIIIa 反應細胞。Goldblum 與 Tuthill 1997：24 例 DFSP 中 18 例（75%）可見 factor XIIIa 染色，但分數低（平均 1.3/5，dermatofibroma 為 4.1/5），多數病例的陽性細胞被認為是被包埋的非腫瘤性 dermal dendrocytes；作者提醒 DFSP 可有少數 factor XIIIa 陽性細胞。Jozwik 2024 回顧：DFSP 腫瘤細胞典型為 CD34 強陽性、factor XIIIa 陰性。這幾篇的摘要（Jozwik 2024 為全文）都沒有提到 vimentin。
何時改變
觀念未改變：Abenoza 1993 已發現多數 DFSP 只有極少或沒有 factor XIIIa 反應細胞，Goldblum 1997 認為 DFSP 中的陽性細胞多為非腫瘤細胞（皆早於本題出題）；2024 年回顧仍以 factor XIIIa 陰性描述 DFSP 腫瘤細胞。
對答案的影響
依現行觀念答案會不同以腫瘤細胞而言③不成立。依課本，②（可有萎縮性斑塊表現）與④（很少轉移）仍錯，只剩①成立，但選項沒有「①」單獨一項（A①③、B②④、C①②③、D④、E①②③④ 都含錯誤敘述），本題將沒有正確選項。若把 DFSP 內被包埋的非腫瘤性 factor XIIIa 陽性細胞也算進去，③才勉強成立。

參考文獻

101 年第 11 題Ch.80Ch.45Ch.194

下列何種藥物會引起痤瘡樣皮疹(drug-induced acneiform eruption)？

  • ①epidermal growth factor receptor inhibitors
  • ②high-dose vitamin B complex
  • ③lithium
  • ④isoniazid
選項

官方答案：E

四種都會引起痤瘡樣疹，答案 E。

  • ①正確EGFR inhibitors（cetuximab、panitumumab、gefitinib、erlotinib 等）造成臉部與上軀幹 perifollicular papulopustular eruption，可見於多達 86% 病人，且嚴重度與治療反應正相關。Fitzpatrick 9e ch.80 p.1452
  • ②正確Table 80-1 drug-induced acneiform eruptions 列有 high-dose vitamin B complex。Fitzpatrick 9e ch.80 p.1452
  • ③正確Lithium 可造成類似 steroid folliculitis 的單一型態、瀰漫性丘疹（Table 80-1）。Fitzpatrick 9e ch.80 p.1452
  • ④正確Isoniazid 也列在 Table 80-1；其他還有 glucocorticoids、phenytoin、halogenated compounds、BRAF inhibitors。Fitzpatrick 9e ch.80 p.1452
101 年第 33 題Ch.2Ch.204Ch.194病理

一位病人右肩上有一兩年病史之蟹足腫病灶，在診所接受過病灶內類固醇注射，效果不佳，檢查發現在真皮內有不規則的邊緣腫塊，大小約1.5公分，切片檢查懷疑是隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans)，下述何者正確？

選項

官方答案：B

B 正確，答案 B。

  • A錯誤DFSP 是局部侵襲性的惡性腫瘤，常有廣泛的亞臨床延伸並侵犯筋膜或肌肉，需要完整手術切除並評估周邊與深部切緣，不能以病灶內類固醇注射處理。Fitzpatrick 9e ch.2 p.36；Fitzpatrick 9e ch.204 p.3768
  • B正確（本題答案）DFSP 的腫瘤細胞 CD34 陽性、Factor XIIIa 陰性；dermatofibroma 則相反（Factor XIIIa 陽性、CD34 陰性），可藉此與 cellular dermatofibroma 鑑別。McKee：DFSP 腫瘤細胞通常 CD34 瀰漫陽性，factor XIIIa、S100、desmin、actin 陰性；fibrous histiocytoma 傾向 CD34 陰性，cellular 變異型即使 CD34 陽性也多在腫瘤周邊。Fitzpatrick 9e ch.2 p.36；McKee 5e p.1743；McKee 5e p.1746-1747
  • C錯誤手術（尤其 Mohs surgery，或有病理確認切緣的 staged excision）才是主要治療；imatinib 抑制 COL1A1-PDGFB 融合造成的 PDGFRβ 訊號，對 DFSP 有臨床效益，但並非第一線。Fitzpatrick 9e ch.204 p.3768-3769；Fitzpatrick 9e ch.194 p.3558
  • D錯誤DFSP 歷來在傳統切除後的局部復發率偏高；統合分析中傳統切除約 6%，Mohs surgery 可降到約 1%。Fitzpatrick 9e ch.204 p.3768