Ch.79 Rosacea 酒糟

1. Definition & Overview（定義與概論）

• Rosacea 是常見的 chronic inflammatory skin disease，幾乎只侵犯 central facial skin，很少侵犯 extrafacial（neck、forehead）皮膚。p.1419
• 字源來自希臘文「rose-like」，指反覆 flushing（單獨或合併 transient／persistent erythema）。臨床特徵：prolonged flushing（transient erythema）、persistent erythema、telangiectasia、papules、pustules、phymatous changes，常伴 burning、stinging，甚至 migraine-like pain（cutaneous rosacea）；眼睛也可受侵犯（ocular rosacea）。p.1419
• 因病理生理不同，acne rosacea 與 adult acne 這兩個名稱已不再使用。p.1419
• 病因與病理生理仍不清楚，所以治療仍不令人滿意；目前的治療主要在控制臨床症狀，而不是針對原因或預防疾病。p.1419
• At-a-glance：genetic predisposition 加上 trigger factors，會活化 dysregulated 的 neurovascular、innate immune、adaptive immune 系統；診斷靠詳細的 family／patient history 與臨床檢查。p.1419

2. Epidemiology & Disease Burden（流行病學與疾病負擔）

• 全球估計超過 2000 萬（more than 20 million）病人，但缺乏可靠統計；在許多國家比 asthma 或 diabetes 更常見。p.1419
• Prevalence 依國家為至少 2%–18%，Celtic populations 報告最高；瑞典 10%、德國 12.3%、愛爾蘭（2010）13.9%。盛行率可能與被研究族群的 genetic make-up 有關。p.1419
• 女性較常見（women:men 3:1），女性發病通常比男性早約十年。一般認為 normal age of onset：女性 35–45 歲、男性 45–55 歲102-40；近期研究提示（suggest）臨床發病可更早、以 flushing 為首發，而 flushing 常不被認為是 rosacea 的早期徵象。第一個、常未被察覺的徵象 can occur in the second decade，女性多於男性。p.1419
• McKee：rosacea most often presents in the fourth to sixth decades，也可見於青少年晚期或二十出頭，兒童例外地受侵犯；約占皮膚科門診 0.5–1.0%；女性較多（2–3:1）；fair skin、Northern European ancestry 最常受影響。McKee p.1123–1124
• Disease burden：常被誤解為 alcohol overconsumption 的疾病而被污名化；病人報告自尊明顯受損，並可能失業、不再社交、離婚或憂鬱；也可能有 potentially severe 的 stinging 或 burning（與 flushing、erythema 相關）。p.1419

3. Clinical Findings（臨床表現）

General features（整體特徵）

• 多為 symmetric，侵犯 central face、nose、chin、central cheeks、glabella；forehead（禿頭男性較常見）、neck、chest 只是很少（only rarely）受侵犯；perioral、periorbital 或耳後也很少（rarely）受侵犯。p.1419–1420
• 可能出現的徵象：flushing、transient erythema、persistent erythema、telangiectasia、papules、pustules、phymata、edema、pain、stinging 或 burning，以及（very rarely）pruritus。p.1420
• Flushing 是 hallmark，但有些病人沒有太多 flushing 也發生 rosacea。典型上（classically）多數病人描述為「crescendo」發展：接觸 trigger 後 flushes 越來越多，遲早多數病人出現 persistent erythema（可有或無 telangiectasia）。p.1420
• Notably, comedones 不存在，這是 papulopustular rosacea 與 acne 或 Favre-Racouchot disease 的區別。p.1420
• 年齡與性別：年輕男女常以 flushing 與 erythema 為首發；較年長病人 telangiectasia 可為首發徵象；rhinophyma 是男性病人的特徵。病人若對 UV 特別敏感，可能因窗戶曝曬出現不對稱的臉部 erythema（例如駕駛 vs. 副駕駛）。病程進展相對緩慢。p.1420

Persistent erythema（持續性紅斑）

• 定義：erythema 持續至少 3 months；由 arterioles 或 capillaries vasodilation 造成。臨床上是明顯的 central facial erythema，集中在突出的臉部構造；顏色由 pink-red 到 deep burgundy red。丘疹與膿疱周圍也可見 persistent（perilesional）erythema。p.1420

Phymata

• Phymata 是與 rosacea 獨特相關的 macroscopic lesion：persistent、firm、nonpainful、nonpitting 的組織腫脹，部位有 nose（rhinophyma）、chin（gnathophyma）、forehead（metophyma）、eyelids（blepharophyma），很少（seldom）在 40 歲前開始；一般不會自行消退。p.1420耳垂與耳輪下半部則主要為 otophyma。p.1422
• Phymatous changes 在 rosacea 病人中是罕見的（rare）；病人常被誤認為酗酒（「brandy nose」是誤導性的稱呼）。p.1420
• Rhinophyma 在男性比女性多 almost 20 times；初期常見於 alae nasi 與鼻尖，呈 dilated patulous follicles；表面凹凸如 peau d'orange；擠壓可擠出白色糊狀物（sebum、corneocytes、bacteria，有時含 Demodex folliculorum）。p.1420
• Fibrous form：鼻部不對稱腫脹（connective tissue 與 sebaceous hyperplasia），大型 actinic comedones 可很明顯（有時稱「potato nose」）；fibroangiomatous form：鼻子呈 copper 到 dark red、明顯變大，有 ectatic veins 網絡，有時有膿疱。p.1420–1422
• BCC 與 SCC 的發生率曾被報告在 rhinophyma 皮膚較高，但這個觀察尚未被明確證實。Rhinophyma 與 rosacea 的病程、嚴重度或其他特徵之間沒有一致關係，所以被歸為「與 rosacea 密切相關的皮膚狀態」，而不是疾病的後果。p.1422
• Rhinophymata 在合併 seborrhea 時特別常見；seborrhea 並不特別與 rhinophymata 相關，常見於沒有 phyma 的 rosacea。p.1422
• McKee：男性可出現 chin（gnatophyma）、forehead（metophyma）、ears（otophyma）、eyelids、malar areas、nose 的 phymatous change，最後形成 rhinophyma；這是最常見的 phyma，由持續的 lymphedema 與 sebaceous glands 及周圍 connective tissue 的 hypertrophy 造成，毛囊明顯、常塞有 grumous material。McKee p.1124

Flushing, transient erythema, blushing（潮紅、暫時性紅斑與 blushing）

p.1422。

• Rosacea flushing 常見 trigger：heat、hot steam、red wine 與某些酒精飲料、niacin 或 topical glucocorticosteroids、noxious cold、更年期荷爾蒙變化，rarely systemic disease。Topical glucocorticosteroids 是 flushing 的 trigger medication102-40。p.1422

Telangiectasia

• 永久可見的擴張血管。可為原發（primary／essential）或繼發（coexist with 或先於 rosacea、scleroderma 等）。新分類中 telangiectasia 是 rosacea 的 primary feature，可有或沒有其他特徵、稀疏或密集分布。p.1422–1423
• McKee（erythematotelangiectatic subtype）：telangiectasia 可粗可細，位於 cheeks、nasolabial folds、nose；紅斑可持續數小時到數天；pruritus 不是特徵。McKee p.1124

Papules and pustules（丘疹與膿疱）

• 可有或無 pustules，可發展成 cysts 與 nodules（rosacea conglobata）；多數可從 centrofacial distribution 與缺少 comedones 與 scales 辨認。丘疹多為小、少痛、dome shaped、紅色、通常（usually）多發；可發展成類似 lupus erythematosus 的 edematous plaques。p.1423
• 可延伸到 neck、chest 與 forehead（甚至兒童）。Forehead rosacea 幾乎只發生在 male pattern baldness 病人，支持 UV 是 trigger；bald scalp 的丘疹與膿疱也提示 UV 為 trigger。p.1423
• Papules 與 pustules 可 rarely 在 4 to 8 weeks 後自行消退，且不留疤；病情因 trigger factors 而起伏（waxes and wanes），強調 maintenance therapy 與 tapering 策略。Papules 與 pustules 常伴 erythema 或 flushing，後者在 antibiotic therapy 後多半（mostly）仍留存。p.1424
• McKee：丘疹不痛、沒有 scarring；crops of papules 與（較少見的）pustules 分布在 forehead、malar areas、nose、chin。McKee p.1124

Ocular rosacea（眼型）

• 常見、令人困擾、且常被低估；累及 eyelids、eyelashes 或眼睛，若未治療有失明風險。Ocular rosacea 發生在 25% 的 rosacea 病人，在有 papules and pustules 的病人最多可達 50%102-40。p.1424
• 可累及 eyelid margins、glands of Zeiss、meibomian glands、lacrimal glands、conjunctiva、cornea、sclera、iris。典型主訴為 foreign body sensation（itching、burning、stinging）與眼周 grittiness；眼瞼緣常紅、腫、結痂或脫屑；也可有 conjunctival telangiectasia。p.1424
• McKee：眼睛常受侵犯，特別是兒童；最常主訴 foreign body sensation 或 burning；可見 superficial punctate erosions 或 blepharitis（常伴 meibomianitis）；chalazia 與 sties 常見；較少見 corneal ulceration、scarring、thinning、vascularization；rosacea keratitis 是角膜邊緣呈三角形舌狀的 vascularization。McKee p.1124

Persistent edema of rosacea（持續性水腫）

• Rosacea 的水腫是 hard、nonpitting swelling，主要在臉的下半部（forehead、eyelids、cheeks、nose）及 glabella，後期持續存在並伴 erythema；眼瞼腫脹可造成視覺困擾；可有 skin tightness，少見 pruritus；全身反應明顯缺乏；傾向慢性、有 flare-up 與部分緩解期。p.1426
• 需與 Morbihan disease（diffuse idiopathic solid upper-facial edema，有時稱 Morbihan disease 或 edematous rosacea）區分：Morbihan 之前通常沒有顯著皮膚發炎，原因不明，與 rosacea 典型病理生理的關係存疑。p.1425–1426

4. Rare Subforms & Variants（罕見亞型）

5. Etiology: Genetics, Comorbidities & Triggers（病因、共病與誘發因子）

流行病學、臨床與遺傳研究顯示 rosacea 兼有 genetic 與 environmental 起源，但啟動與維持這個慢性復發性炎症疾病的機轉仍不清楚。p.1426

Genetics（遺傳）

• 家族史陽性明顯增加風險；monozygotic twins 的 National Rosacea Society clinical score 相關性高於 heterozygous twins。p.1426
• GST（glutathione S-transferase）基因 null mutation polymorphisms：提示 oxidative stress 增加可能與 pathogenesis 相關。p.1426
• 歐洲血統病人的兩個 SNPs 編碼 BTNL2 與 HLA-DRA loci；NOD2/CARD15 polymorphism 見於一位 granulomatous rosacea 病人；TACR3 變異（tachykinin receptor，對 substance P 家族起反應）也被觀察到。p.1426

Comorbidities（共病）

• 風險增加可能與 GI inflammatory diseases（Crohn's disease、ulcerative colitis、celiac disease、SIBO）相關，可能因共有 HLA-DRA locus 的易感性。p.1426
• 也與 metabolic diseases（diabetes、hypertension、dyslipidemia、coronary artery disease）相關；與 neurologic／neurodegenerative 疾病相關（Alzheimer、Parkinson、migraine、depression、anxiety、complex regional pain syndrome、glioma）。p.1426

Environmental trigger factors（環境誘發因子）

特徵性 trigger 包括 heat（rarely noxious cold）、UV radiation、spicy food、某些 alcoholic beverages（red wine more than white wine）、stress、臉部或腸道的微生物（e.g. demodex、bacterial overgrowth）。p.1426–1427

Table 79-1，p.1427；為 National Rosacea Society 的 most common patient-reported triggers；Microorganisms 在 NRS survey 中未被報告為已知 trigger；NR = not reported。

• Heat、noxious cold：transcriptome 與 immunohistochemistry 資料提示 TRP ion channels（e.g. TRPV1、TRPA1）的角色，它們可被溫度變化活化；是否有 noxious cold receptor 會誘發 rosacea 則未知。Heat 與（rarely）noxious cold 都被列為 trigger105-01。p.1426–1427
• UV radiation：sun exposure 是公認的 trigger，可能是 bald scalp rosacea 的 trigger；UVA、UVB 或溫度各占多少不清楚；病人在玻璃後出現不對稱 erythema 與 flushing，指出至少 UVA 有角色；UVB 活化 keratinocytes 上的 TRPV4。p.1427
• Microorganisms：Demodex folliculorum 是人與動物皮膚的 commensal（偏油性皮膚、近 pilosebaceous glands），在部分 rosacea 病人增加，主要是有 phymata 以及 papules 與 pustules 者；降低 demodex 密度的治療與臨床改善呈正相關；候選分子包括 Bacillus oleronius、proteases、chitins，可活化 PAR-2 或 TLR-2。Demodex mites 特別見於 papulopustular lesions。p.1427
• papules 與 pustules 的誘發機轉不清楚，可能包括 demodex mites、皮膚或 GI 細菌、gut 的 dysbalanced microbiota（e.g. SIBO）、胃感染（e.g. Helicobacter pylori）。p.1427
• McKee：另提到與 sunlight、menstruation、pregnancy、hypertension、medications、oral contraceptive pills、facial cosmetics、occupational heat、alcohol、spicy food、lifestyle 有關；lesional blood flow 為正常的三到四倍（可能是結果而非原因）；D. folliculorum 特別存在於 nasolabial folds、nose、eyelids 的毛囊；migraine 常為伴隨特徵。McKee p.1125

6. Pathogenesis（致病機轉）

Neuropeptides & TRP channels（神經血管機轉）

• Heat、noxious cold、運動、spicy food、ethanol 與 pH 改變等 trigger 可直接活化 sensory nerves，釋放 vasoactive 與 proinflammatory neuromediators；運動與 ethanol 也可活化 autonomic nerves 釋放 acetylcholine 或 PACAP。p.1429
• 多數 trigger factors 會活化 sensory nerves 上的 TRP ion channels，經釋放 neuropeptides（如 substance P、PACAP）誘發 neurogenic inflammation；neuropeptides 是 edema 與 vasodilation 的強力誘導物，也是 flushing 與 erythema 的基礎115-32。p.1429
• Fig. 79-10：SP 主要促進 plasma extravasation（edema），CGRP 與 PACAP 促進 vascular dilation，三者都能引起 pain。p.1431
• Rosacea 病人皮膚對 epinephrine、norepinephrine、acetylcholine 的血管反應正常。Flushing 在病理生理上是 neurogenic inflammation；持續超過 5 分鐘的 flushing 一定屬於 neurogenic inflammation cascade（erythema、edema、leukocyte recruitment）。Sensory neuron density 在 erythematotelangiectatic rosacea 中度增加。p.1430
• 臉部是少數血管同時受 sympathetic、parasympathetic、sensory nerves 控制的部位。TRPV1–4 與 TRPA1 廣泛表現於 rosacea 皮膚的神經與非神經細胞；TRP channels 可與 neuropeptide receptors cross-talk，兩者的交互作用可能（may）參與維持 neurovascular responses 與發炎，特別是 TRPA1 與 TRPV1。p.1430
• TRPA1、TRPV1、TRPV4 活化會造成疼痛、burning 感覺，可能（may）與 rosacea 病人所見相似；rosacea 病人 rarely 有 pruritus。p.1429

Innate immunity: TLR-2, KLK-5, cathelicidin（先天免疫）

• Innate immunity 在 initiation 與 maintenance 都有重要角色（與 psoriasis、atopic dermatitis 類似），近期結果也指出 cytotoxic T-cell response 的重要性。p.1429
• Skin barrier dysfunction：病人有較高的 transepidermal water loss（TEWL）與皮膚 pH 上升；alkali pH 增強 kallikreins（KLK-5、-6、-7、-12）活性；KLK-5 活化 LL-37；KLK-5、-7 也活化 PAR-2。LL-37 與 PAR-2 在 rosacea 皮膚都 upregulated，且 PAR-2 會 upregulate LL-37。p.1429
• TLR-2 在 rosacea 病人 upregulated，經 KLK-5 使 innate immune peptide cathelicidin（活性型為 LL-37）的表現上調並活化，造成 erythema、immune response 與 angiogenesis115-32 106-08（經 serine proteases、MMPs、cytokines、chemokines 釋放與 endothelial cells 增殖）。Cathelicidins 在 rosacea 發炎的角色現已被廣泛接受，但人體直接 in vivo 功能資料仍缺。p.1429；Fig. 79-9，p.1428
• 前述 trigger factors 可能（probably）啟動 keratinocytes（e.g. cathelicidin、VEGF、endothelin-1）與 mast cells（cathelicidin、MMPs、TNF-α）等細胞釋放 proinflammatory mediators。p.1427
• TLR-2 的上游刺激物仍不明；Vitamin D 在 rosacea 病人增加，可增加 TLR-2 與 KLK-5 mRNA 表現。p.1429
• Inflammasome：NALP3、caspase-1 與 ASC 組成，促使 IL-1 切割活化；TLR-2 能促進 NLRP3 inflammasome 活化，IL-1β 在 rosacea 升高。Inflammasome 活化造成 neutrophil chemotaxis、IL-1 與 TNF 放大發炎，並釋放 substance P、CGRP、ADM、PACAP、ATP 等。p.1429

Adaptive immunity（後天免疫）

• T 與 B lymphocytes 都有角色；皮膚以 CD4+ T cells 為主、CD8+ 較少，主要是 TH1 與 TH17 細胞；細胞激素 IFN-γ、TNF（TH1）與 IL-17A、IL-22（TH17）升高。TH17 cells 誘導 VEGF，促成 angiogenesis。p.1430
• Rosacea 發作也與感染後或治療（corticosteroids、calcineurin inhibitors、phototherapy）造成的 T-cell immunosuppression 相關；有 rosacea eruptions 的病人常（commonly）有 Demodex 感染，且曾發現抗 Demodex 抗體；rosacea 中 regulatory T cells 數目相對較高，immunologic tolerance 保存良好。p.1430

Phymata, telangiectasia, GI tract（其他）

• 慢性發炎與皮膚 fibrosis 或 sebaceous hyperplasia 的病理生理連結不明；seborrhea 的角色未被令人信服地證明，有些病人甚至有 dry skin；mast cells 與 B cells 經 MMPs 釋放促成 skin fibrosis，是 phymata 的可能機轉之一。p.1432
• Telangiectasia 的病理生理未知，但不同於 sun damage；可能的解釋是 proteases、MMPs 與生長因子破壞 extracellular matrix 結構，使血管組織抵抗力下降而發生不可逆的 vasodilation。p.1434
• GI tract：H. pylori 的角色有爭議；SIBO syndrome 病人的 GI 菌叢偏向 proinflammatory 細菌；rifaximin 可使多數病例的 rosacea 症狀減輕，原文括號另提到 H. pylori 與 H+ pump blockers。p.1434

7. Diagnosis, Classification & Grading（診斷、分類與嚴重度）

• 診斷以臨床特徵為主，加上詳細的病史（age、gender、trigger factors、hormonal changes、profession、hobbies、gut surgeries、Demodex infestation、exercising、heat 與 noxious cold exposure、飲食習慣）與家族史。沒有診斷用 marker 或 laboratory workup；為鑑別其他皮膚或全身疾病，可能（may）使用實驗室檢查與診斷工具。Histopathology（尤其早期紅斑期）常 nonspecific，但 biopsy 可能（may）有助於排除鑑別診斷。p.1434

Classification 2002／2004（四亞型）

Table 79-2，p.1435；每個亞型可分 mild、moderate、severe。

• 優點：使這個疾病的現象學更有結構，利於日常監測療效。缺點：同一亞型內累積的症狀（如 erythema 與 telangiectasia）可能有不同的病理生理；許多病人是各亞型的重疊；常見甚至占優勢的症狀 flushing 被忽略或歸入 erythema。這些亞型可能是獨立的變異型，也可能從一型進展到另一型（may…or may）。p.1434–1435
• McKee（Table 22.6）：同樣列出四個亞型，另有一個 variant：granulomatous（noninflammatory；hard；brown、yellow 或 red cutaneous papules 或 nodules of uniform size）；McKee 寫該委員會不接受疾病會從一期演進到另一期。McKee p.1123

Classification 2016／2017（diagnostic／major／secondary features）

Table 79-3，p.1435；所有 features 都可為 mild、moderate、severe。

• 專家組認為 phymatous changes 是單獨即具診斷性的徵象；persistent centrofacial erythema 合併 trigger 引起的週期性加重是 rosacea 的最低診斷徵象；flushing、telangiectasia、inflammatory papules 或 pustules 是 major features，但本身不具診斷性。Diagnostic 與 major features 的 centrofacial location 是必要的；雙側分布被視為典型但不是必要。Stinging、edema、dry sensation、burning 屬 secondary features（symptoms）。p.1435
• 新分類可能（likely）更精確反映臨床實況（許多 overlap 病人），但仍缺乏驗證資料。p.1435

Diagnostic tools & severity grading（診斷工具與嚴重度）

Table 79-4，p.1435。

• 嚴重度分 mild、moderate、severe。Rhinophyma 有依形態的臨床量表（Table 79-5：group 1 distal end／apex of nose；group 2 distal half nose、apex、alae；group 3 distal half nose、apex、alar nodules；group 4 complete nose including bridge and nasofacial sulci）；telangiectasia 沒有廣被接受的分類；papules 與 pustules 可（may）依數目（few、several、many）及是否有 plaques（raised erythema 上 confluent 的 inflammatory lesions）分級。p.1436
• Ocular rosacea 需分級（Table 79-6：mild＝輕度 itch、dryness、grittiness、eyelid margin fine scaling 與 telangiectasia 和 erythema、mild conjunctival injection；moderate＝burning、eyelid margin crusting 或不規則並有 erythema 與 edema、chalazion 或 hordeolum；severe＝pain、photosensitivity、blurred vision、loss of eyelashes、severe conjunctival inflammation、corneal changes、scleritis 或 episcleritis、uveitis、iritis）；moderate 到 severe 時應儘快會診眼科。p.1436
• McKee（Table 22.7）：papules／pustules 嚴重度：mild＝few、無 plaques；moderate＝several、無 plaques；severe＝many、有 plaques。McKee p.1123

8. Histopathology（病理）

• 依表現或亞型而異。Erythema 與 telangiectasia：perivascular inflammatory infiltrate，主要為 TH1 與 TH17 cells、macrophages、mast cells（稀疏到大量）；blood 與 lymphatic vessels 明顯擴張；顯微鏡下可見 dermal edema（所有階段都可見，但臨床上很少見到）。p.1434
• Papules：CD4+ TH1 與 TH17 cells、macrophages、mast cells、plasma cells；pustules 另有 neutrophils。p.1434
• Phymatous rosacea：infiltrate 仍為 TH1／TH17、macrophages、mast cells，且 plasma cells 比非 phymatous rosacea 多；glandular hyperplasia 與 follicular plugging（無 comedones）、fibrosis 與 fibroblasts 增加。Phymatous 皮膚中 Demodex folliculorum 最多，在檢體中最多可達 50% 出現，可能解釋 folliculitis 與 perifolliculitis。p.1434
• Ocular rosacea：血管與淋巴管擴張，meibomian gland 阻塞。p.1434
• Granulomatous rosacea：dermal edema 與 vasodilation，tuberculoid-type dermal granulomas（T cells、macrophages、multinucleated giant cells、plasma cells）；上真皮明顯的 blood 與 lymphatic vessels vasodilation 可與 lupus vulgaris 等其他肉芽腫疾病區分。p.1434
• Rosacea fulminans：除上述 infiltrate 外，可見大量 epithelioid cells，偶有含 multinucleated giant cells 的 granulomas。p.1434
• Erythema 合併 telangiectasia 的病理相對輕微、不具診斷性；最一致的異常是上真皮 collagen 改變，即 solar elastosis（chronic actinic damage 的結果）；有些病人有表淺與網狀真皮明顯 fibrosis（毛囊周圍更明顯、fibroblasts 增加），也有（尤其 obstructive form）真皮 mucin 沉積；上真皮 collagen 常（often）呈 solar elastosis 改變，在 rhinophyma 病人中明顯（secondary to actinic damage）。p.1434
• Langerhans cells 或 dendritic cells 是否在所有病灶增加仍不清楚。p.1434

McKee 補充

• 許多組織學發現 non-specific。Erythematotelangiectatic：dermis 中 non-specific lymphohistiocytic infiltrate，常在 perivascular 與 perifollicular，伴 edema 與 telangiectasia。McKee p.1125
• Papulopustular：毛囊中聚集 neutrophils，周圍 non-specific chronic inflammatory infiltrate；部分丘疹出現 granulomatous inflammation（granulomatous rosacea），與受損毛囊相關，並可見 D. folliculorum；solar elastosis 常見，但可能只是巧合。McKee p.1125
• Rhinophyma：sebaceous glands 的大小與數目增加；follicular infundibula 可擴張並充滿 keratinous debris；上真皮慢性發炎 infiltrate 與 capillaries 擴張；有時（sometimes）真皮 connective tissue 增加，後期可能（may）占優勢並失去 sebaceous glands。McKee p.1125
• Granulomatous rosacea 的組織學診斷常極困難，因為對 D. folliculorum、keratin、sebum 與破裂囊腫起反應的 foreign body granulomata 在臉上很常見；診斷應限於 interfollicular distribution 中明確界定的 granulomata 並符合臨床。McKee p.1125

9. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

最主要可能（may）與 rosacea 混淆的疾病：seborrheic dermatitis、acne vulgaris、chronic discoid lupus erythematosus、sarcoidosis、polymorphous light eruption、erysipelas；若懷疑其他診斷，可能需要徹底檢查以排除 multisystem involvement。p.1436

Table 79-7，p.1437；McKee 補充如各列所註。

Differential by feature（依表現的鑑別）

• Rhinophyma（Table 79-8）：lupus pernio（鼻部 shiny brown／red／violaceous firm swelling，diascopy 見 apple jelly nodules，需 systemic 評估）；BCC 或 SCC（可模仿或合併 rhinophyma，快速生長與表面糜爛需 biopsy）；lymphoma 或 angiosarcoma（rare；鼻部 lymphoma 可能被誤認為 rhinophyma，但沒有 glandular hyperplasia 而是 shiny surface）；lupus vulgaris（常有 scarring、也有 extrafacial）；acrocyanosis（尤其遇冷時鼻呈青紫、通常（usually）無 deformity、無 glandular hyperplasia）；lupus erythematosus（無 flushing 病史、CDLE 有 scales 與 scarring 傾向、較罕見有 papules 與 pustules）。p.1437
• Persistent erythema（Table 79-9）：rosacea、demodicosis、drug induced（e.g. cortisone）、contact dermatitis、seborrheic dermatitis、tinea、dermatomyositis、lupus erythematosus、polymorphous light eruption、disorders of flushing 等。p.1438
• Flushing（Table 79-10／79-11）：benign causes（emotion、climacteric、temperature、sun、exercise、foods、alcohol 等）；systemic diseases（carcinoid syndrome、mastocytosis、polycythemia vera、anaphylaxis、Zollinger-Ellison syndrome 等）；tumors（medullary carcinoma of thyroid、pheochromocytoma 等）。Menopausal flushing 通常（usually）臉部瀰漫、典型上（typically）伴 sweating，平均一次 hot flush 約 4 minutes；carcinoid syndrome、mastocytosis、pheochromocytoma 的 flushing 通常不伴 sweating，屬 dry flushing；mastocytosis 的 flushing 可在運動、alcohol 或 codeine 後，常有 dermatographia。p.1438
• Table 79-11（Helpful observations to differentiate various forms of flushing）補充：hormonal therapy（e.g. estrogen）是 menopausal hot flushes 的標準治療，可使其頻率與嚴重度降低 up to 90%；carcinoid syndrome 的 flush 分為 four different patterns，其中一型侵犯臉與胸、持續 <5 minutes，其他病人可超過 5 minutes，曾報告一位長期 carcinoid syndrome 病人有 persistent edema 與「leonine facies」；pheochromocytoma 的 flushing 可伴 hyperhidrosis、piloerection、episodic hypertension，侵犯 face、neck、chest、trunk，持續 15 minutes to several hours（同表前面另一條把 pheochromocytoma 歸為 dry flushing）；曾報告 polycythemia 病人在熱水澡後出現 flushing 與嚴重 pruritus 或 burning，外觀 plethoric，可有 facial telangiectasias。p.1438
• Papules and pustules（Table 79-13）：rosaceiform dermatitis（查藥物史）、acne vulgaris、perioral dermatitis、seborrheic dermatitis、pityriasis folliculorum／demodicosis（skin scraping）、tinea faciei／Candida（scraping 或培養）、contact dermatitis（patch test）、Jessner、lymphocytoma cutis、sarcoid（biopsy）、Morbihan disease、polycythemia、polymorphic light eruption。p.1439
• Lupoid rosacea：perioral dermatitis、steroid rosacea、small nodular sarcoidosis。Rosacea fulminans：acne conglobata、acne fulminans、halogen rosacea、gram-negative folliculitis。Halogen rosacea：acne vulgaris、acneiform exanthema、acneiform syphilid、rosacea conglobata 或 fulminans、follicular pyoderma、tinea barbae。p.1439
• Telangiectasia（Table 79-12）：CDLE、drug induced、senile atrophy、BCC、dermatomyositis、Haber syndrome、carcinoid syndrome、SLE、heliodermatosis、nevus flammeus、poikiloderma、sarcoidosis。p.1438

10. Management（治療）

General principles & skin care（一般原則與皮膚照護）

• 治療前先評估特徵與嚴重度；詢問病史（包括 steroids、topical calcineurin inhibitors），並停用藥物性 trigger。Trigger avoidance 對改善病情與預防復發很重要，與治療同等重要。一般處置（general measures）包括 patient education、avoidance of triggers、sun protection、skin care105-01 102-40 104-35，適用於各種表現（Fig. 79-13 的所有欄位）。p.1436、p.1440
• Skin care 重點元素：避免 trigger、使用不加重症狀的粉底與遮蓋、使用 SPF 至少 30+ 的 sunscreen102-40 104-35 105-01、乾燥時常用 moisturizers、油性鼻用 drying cleansing、全臉使用溫和 cleansers、用 matte green-toned foundations 遮蓋紅色、避免揉擦臉部。p.1436
• Table 79-17（Dos and Don'ts）ALLOWED 欄：使用 matte finish 的 powder cosmetics（the best is green，紅色的互補色）；購買前先試用；topical medication 之後、cosmetics 之前另塗 sunblock；乾燥皮膚的 moisturizer 至少 SPF20+；Avoid 含 formaldehyde、propylene glycol、alcohol、toners、palmitic／oleic acid 與其他刺激物的 cosmetics；新藥或化妝品先在週末或假期於單一部位試用並拍照比較。NOT ALLOWED 欄：cream 或 liquid cosmetics、old cosmetics、含香料 cosmetics、成分超過 10 種的 cosmetics、按摩 creams 入皮膚、peeling「rejuvenating」agents、含 mica 的 light-reflective powders、waterproof eye cosmetics。此表的 SPF20+ 是針對 moisturizer，p.1436 的 sunscreen 寫 SPF at least 30+。p.1441；p.1436
• 若首線療法失敗，應考慮其他首線選擇或第二線療法，並永遠與適當的 general skin care 與預防合併。因不同症狀病理生理不同，需考慮（has to be considered）合併 topical 與 systemic 治療，甚至加物理治療。p.1436–1438

By feature（依症狀的治療，Fig. 79-13）

Fig. 79-13，p.1440；Fig. 79-13 列為核准：topical ivermectin 10 mg/g、azelaic acid 150 mg/g、metronidazole 7.5 mg/g；systemic low-dose modified-release doxycycline 40 mg；persistent erythema 的 brimonidine 標為 3 mg/g。

• Systemic 療法在 3 或 4 months 後視改善可減量，並繼續 topical therapy；仍有 erythema 時可繼續 topical brimonidine、oxymetazoline；topical maintenance 可能有助預防復發。p.1439
• Fig. 79-13 的 papules and pustules 欄：approved systemic 為 low-dose、modified-release doxycycline 40 mg；off-label systemic 有 low-dose isotretinoin、doxycycline、tetracycline、azithromycin、clarithromycin102-14。p.1440
• Maintenance：與 AD、psoriasis 相比，rosacea 的 maintenance therapy 驗證不足（poorly validated）；作者經驗為 maintenance 優於突然停藥；general skin care 應一直持續。p.1442Fig. 79-13 的 maintenance 列：papules and pustules 欄為 topical ivermectin 10 mg/g、azelaic acid 150 mg/g、metronidazole 7.5 mg/g；persistent erythema 欄為 low-dose antibiotics（e.g. minocycline 50 mg twice weekly）。p.1440
• Fig. 79-13 的 persistent erythema 欄另列 off-label 的 low-dose antibiotics（e.g. minocycline 50 mg every other day）；papules and pustules 欄的 off-label topical therapy 有 permethrin、benzyl benzoate、retinoids、calcineurin inhibitors。p.1440

Ocular rosacea（眼型的治療）

• 每位 cutaneous rosacea 病人都應詢問眼部症狀；需 ophthalmologists 與 dermatologists 的 multidisciplinary 處理；眼型病人必須（obligatory）篩檢皮膚特徵。p.1442
• 基礎處置：eyelid hygiene（warm compresses、meibomian gland expression、dilute baby shampoo scrubs、lubricating drops）與 artificial tears；較嚴重時加 topical 與 systemic therapy；UV-blocking sunglasses 可能有幫助。p.1442
• Table 79-19：topical antibiotics（infected blepharitis，eyelid hygiene 後每日兩次）；systemic antibiotics（minocycline、doxycycline、oxytetracycline、erythromycin 常用，6–12 wk，2 wk 後開始有反應，療程結束後復發常見；metronidazole rarely）；chalazion 切開與刮除；角膜穿孔迫近的 keratitis 需手術。Tacrolimus–cyclosporine 的證據不足。p.1443

Physical & surgical therapy（物理與手術治療）

Table 79-18，p.1442；p.1443。

• Laser 的波長會被 hemoglobin 吸收而破壞血管；older argon laser 因不良反應較多已過時。Cochrane review：證據為 low to moderate；pulsed-dye laser 優於 Nd:YAG 且與 intense pulsed light 相當。Ablative phymata 手術的 scarring 風險被認為高於 nonablative，但無科學資料證實。p.1443
• Phymata 的手術選項（scalpel excision、dermabrasion、electrosurgery、CO2 或 Er:YAG laser）：classical surgical excision 與 resection 對大型 phymata 是快速選項，但出血率相對高；electrosurgery 出血風險較低，但 deeper tissue destruction 風險較高；dermabrasion 可用於輕度到重度 phymata；CO2 laser 的出血風險相對較低。重複進行 laser 被認為安全。p.1443
• Erythema 與 telangiectasia 同時存在時，常合併 topical vasoconstrictors 與 light 或 laser，因為 telangiectasias 對 topical 或 systemic treatment 沒有反應；先以藥物治療 erythema 也可能讓 telangiectasias 顯露，方便物理治療。p.1443