Ch.58 Linear Immunoglobulin A Dermatosis and Chronic Bullous Disease of Childhood 線狀 IgA 皮膚病與兒童慢性水疱病

1. Definition & Overview（定義與概觀）

• Linear IgA dermatosis（LAD，linear IgA bullous dermatosis）：rare、immune-mediated 水疱病，定義是 cutaneous basement membrane 有 homogeneous linear deposits of IgA。p.992
• 最初被視為 dermatitis herpetiformis（DH）的一種表現，現已依 immunopathology、immunogenetics，以及缺乏與 gluten-sensitive enteropathy 的一致關聯，明確與 DH 區分。p.992
• 臨床可表現得像 EBA、DH、bullous pemphigoid（BP）、lichen planus、prurigo nodularis 或 cicatricial pemphigoid。p.992
• Chronic bullous disease of childhood（CBDC）：rare，主要發生在 <5 歲兒童，表皮基底膜有相同的 homogeneous linear IgA deposits；研究顯示 in some patients CBDC 與 LAD 是同一疾病的不同表現。p.992
• Drug-induced linear IgA：最初以 vancomycin 描述，現已與多種藥物相關；臨床表現與 classic LAD 略有不同（differs somewhat），表現更多樣，包括 morbilliform、erythema multiforme–like、toxic epidermal necrolysis–like。p.992

2. Epidemiology & HLA（流行病學與 HLA）

• LAD most often after puberty，most patients presenting after the fourth decade of life（多數在 fourth decade 之後發病）。p.992
• Several studies 見 slight female predominance，但也有研究結果相反。p.992–993
• CBDC most often before the age of 5 years；several（but not all）studies 也見 slight female predominance。p.993
• Table 58-4 註：單一中心 28 位病人的 cohort，drug-induced 發病年齡中位數 75 歲，spontaneous LAD 為 44.5 歲。p.998

HLA association（結果不一致）

• LAD：some investigators 發現 HLA-B8 頻率增加，others 沒有。p.993
• CBDC：HLA-B8 頻率增加，up to 76% 病人表現 HLA-B8。p.993
• Collier et al：CBDC 有 HLA-B8、HLA-DR3、HLA-DQ2 增加，成人 LAD 沒有；作者認為這些 haplotypes may 與較早發病有關。p.993
• TNF2 allele 在成人與兒童 linear IgA disease 都比 unaffected subjects 增加，但與 HLA-DR3+ controls 相比則無增加。p.993

McKee 補充

• Incidence：south of England 約 1 : 250 000；France 與 central Germany 0.5 per million；Singapore 0.26 per million；Utah 0.6 per 100 000；some consider underdiagnosed。McKee p.167
• 成人 LAD affects the sexes equally；年齡分布廣，peaks in teenagers and young adults 與 sixties。McKee p.167
• Childhood LAD：F:M 1.6 : 1；average age of onset 6 years，very rare neonatal cases。McKee p.167
• HLA-Cw7、-B8、-DR2、-DR3、-DQ2 表現增加；HLA-B8 報告比例 28%–56%（normal range 20–25%）；no evidence of HLA-B12 增加。McKee p.167

3. Etiology & Pathogenesis: Immunopathology（免疫病理）

Cutaneous deposits（DIF）

• LAD 與 CBDC 都以 dermal–epidermal BMZ 的 homogeneous linear band of IgA 定義。p.993
• A minority 另有其他 immunoreactants：most often IgG，occasionally C3。p.993
• 一項回溯研究：idiopathic LAD 40% 有 C3，但成人 drug-induced LAD 沒有任何一例有 C3。p.993
• 皮膚中的 IgA 幾乎全是 IgA1，不是黏膜常見的 IgA2；也沒有 secretory piece 或 J chain → 有人據此認為不是 mucosal origin，但 true origin 仍不清楚。p.993

Circulating antibodies（循環抗體）

• 以 1 M NaCl-split normal human skin 做 IIF：the majority of CBDC 有 low-titer 抗體結合 epidermal side；成人 LAD 也找到 low-titer IgA。p.993
• Some patients 的 IgA 結合 dermal side → 提示 more than 1 antigen 可能是標的。p.993

Immunoelectron microscopy（3 種沉積型態）

• LAD：(1) lamina lucida（BP-like）；(2) at and below the lamina densa（EBA-like）；(3) above and below the lamina densa（Prost et al）。p.994
• CBDC：lamina lucida 或 sublamina densa。p.994
• Horiguchi et al（日本 213 例）：發病年齡較大與 IgG/IgA type 及 dermal binding 強烈相關；IgG 見於 infantile（CBDC）約 9%、adults（>16 歲）24%；依 antigen binding 分組並無顯著臨床差異。p.994

Table 58-1，p.993。表格第 2、3 型寫「lamina lucida」，p.994 內文則寫「at and below the lamina densa」「above and below the lamina densa」。

Target antigens（標的抗原）

• Zone et al：CBDC 與 LAD 的 serum IgA 結合 97-kDa protein，位於 lamina lucida、hemidesmosome 下方；後證實它是 180-kDa BP antigen（BPAG2，collagen XVII） extracellular domain 的一部分。p.994
• BPAG2 由 180-kDa transmembrane protein 與 120-kDa collagenous ectodomain 構成；LAD 自體抗體辨認 soluble 120-kDa ectodomain，但此標的並非 LAD 獨有（some CP 與 BP 病人也有）。p.994
• LAD 的 IgA 抗體與 T cells 針對 collagen XVII 的 NC16A region，與 BP 的 IgG 與 T cells 相同 → may 部分解釋臨床與組織學重疊。p.994
• Wojnarowska et al：some patients 的 IgA 結合 285-kDa protein（LAD 285），不是 230-kDa BP antigen，也不是 type VII collagen。p.994
• Allen & Wojnarowska（>70 位 LAD 與 CBDC）：predominant antigenic target 是 BP180（collagen XVII），some patients 對 BP230、LAD 285 等多種抗原反應。p.994
• 其他：anti–laminin-332（一例 linear IgA/IgG bullous dermatosis）；sublamina densa 型 DIF 的 12 例中有 8 例 type VII collagen appeared to be 標的。p.994
• In many patients IgA 似乎（appears to）結合多個抗原 → 提示可能有 epitope spreading，但臨床意義尚未確立。p.994

4. Clinical Findings（臨床表現）

Adult linear IgA dermatosis（成人 LAD）

• Heterogeneous，often indistinguishable from DH：病人可（may）以 annular 或 grouped papules、vesicles、bullae 的組合表現。p.994–995
• Typically 對稱分布於 extensor surfaces：elbows、knees、buttocks。p.995
• Most often very pruritic → 大量 crusted papules；但 pruritus 程度 variable，in general less severe than DH。p.995
• Some patients 出現較大 bullae（BP-like），occasionally 類似 EBA。p.995
• Rarely 以 acute febrile illness 合併 arthritis、arthralgias、generalized malaise 表現 → 曾被當成全身感染評估；DIF 有 linear IgA，對常規治療有反應。p.995–996

Chronic bullous disease of childhood（CBDC）

• Most often 為 tense bullae，often 在 inflammatory base 上。p.995
• Most frequently 在 perineum 與 perioral region；often 可（may）成群出現，呈 「cluster of jewels」。p.995
• 新病灶 sometimes 出現在舊病灶周圍，形成 「collarette」of blisters。p.995
• Often 有明顯 pruritus 和／或 burning；often 急性出現大量 tense blisters，may 破裂並續發感染。p.995
• 與成人 LAD 的差別：典型臨床外觀、relative paucity of serious mucosal involvement、good prognosis。p.995

McKee 補充

• 成人 LAD may 像 DH 或 more commonly 像 BP；occasionally 初期像 erythema multiforme；pruritus 和／或 burning 常見。McKee p.167
• Blisters arising at the edge of erythematous annular lesions（「string of beads」sign）said to be characteristic。McKee p.167
• Very rarely 以 TEN 樣大片脫皮表現，這種型態 generally 代表 drug-induced LAD。McKee p.167
• 部位依頻率遞減：trunk、limbs、hands、scalp、face、perioral region；perineum 與 vagina 也可能受侵犯。McKee p.167
• Childhood LAD not uncommonly 發生在上呼吸道疾病之後，often 在 penicillin 治療後；病灶 usually 在正常皮膚上，usually 新病灶出現在消退病灶周圍（cluster of jewels sign）。McKee p.167

5. Mucosal Involvement（黏膜侵犯）

• Mucosal involvement 是 LAD 與 CBDC 重要的臨床表現：從 largely asymptomatic oral ulcerations／erosions、單獨嚴重口腔病，到類似 cicatricial pemphigoid 的嚴重 conjunctival 與 oral disease103-14。p.996
• Oral lesions may occur in up to 70% of patients with linear IgA disease103-14。p.996
• Mucosal invasion with complication 在 CBDC 較少見。p.996
• 多數有黏膜侵犯者也有明顯皮膚病灶，但有以黏膜為首發與主要表現的報告；這些病人可能（may）表現為 desquamative gingivitis、類似 CP 的口腔病灶，以及 conjunctival disease 與 scar formation（Chap. 55 mucous membrane／cicatricial pemphigoid，p.960（ch55））。p.996
• Mucosal involvement also appears to be less prominent in patients with drug-induced linear IgA102-30。p.996
• 也有在典型皮膚表現出現前，先有嚴重 laryngeal 與 pharyngeal involvement 的報告。p.996

McKee 補充

• 成人 LAD mucous membrane involvement is common，因可留疤而特別重要：eyes（conjunctivitis、symblepharon、trichiasis、corneal opacification、rarely blindness）、mouth（erosions、blisters、chronic ulceration）、nasal cavity、pharynx（hoarseness）；嚴重時與 mucous membrane pemphigoid 臨床重疊。McKee p.167
• Childhood LAD：mucous membrane lesions are common（64%）103-14；ocular symptoms 40%；conjunctival scarring approximately 21%；oral lesions up to 57%。McKee p.167

6. Drug-Induced Linear IgA Dermatosis（藥物引起的 LAD）

• Vancomycin is the most common drug associated with linear IgA bullous dermatosis113-13；且 LAD 是 vancomycin 最常見的 nonimmediate hypersensitivity reaction。p.997
• 其他藥物：lithium、phenytoin、sulfamethoxazole-trimethoprim、furosemide、atorvastatin、captopril、diclofenac、ketoprofen、infliximab；interferon-α2a 與 influenza vaccine 也有報告（皆 self-limited，不同於 classic LAD 的 chronic waxing-and-waning course）。p.995、p.997
• 表現：relatively acute onset；erythema multiforme–like、TEN-like（widespread bullae）；localized palmar 與 morbilliform variants；Koebner phenomenon 也有報告。p.995、p.997
• Acute contact dermatitis 背景下的 localized linear IgA 也有報告。p.995
• Small number of vancomycin-induced 病例有循環 IgA 抗 BP180、BP230、LAD 285；機轉不明。p.997
• 一例 vancomycin-induced LAD 以漸進方式 rechallenge 並未復發；一例以 drug-induced lymphocyte stimulation test 成功找出致病藥（尚待更廣泛研究）。p.997
• 治療：單純停藥即有恢復的報告，但 may benefit from dapsone。p.995

Fitzpatrick ch45 補充

• Drug-induced 型 may 與 idiopathic 不同：mucosal or conjunctival lesions 較少102-30、停藥後 spontaneous remission、病灶消退後 immune deposits 消失；may 較常以類似 TEN 的 erosions 表現，病程較嚴重、有 sepsis 與 shock 風險。Time to onset 報告為 2 days 到 4 weeks。p.753（ch45）
• Sporadic LAD 13%–30% 有循環 BMZ 抗體，drug-induced 病例則未見報告；DIF 只有 IgA、沒有 IgG 時，應提高懷疑藥物引起。p.753（ch45）

McKee 補充

• Most often associated with intravenous vancomycin；其他包括 trimethoprim-sulfamethoxazole、penicillin、phenytoin、lithium、amiodarone、captopril、ceftriaxone、IFN-alpha、amoxicillin、diclofenac、ketoprofen、infliximab、ustekinumab、HPV vaccination 等。McKee p.651
• Vancomycin-induced 病灶 predilection for trunk、extremities、palms、soles；mucosal involvement up to 40%；因此可能與 EM、TEN 有 considerable clinical overlap；drug-induced LAD tends to be more severe than spontaneous forms。McKee p.651
• DIF 依定義都有 linear IgA；C3 approximately 20%；linear IgG very exceptionally。McKee p.651–652
• Circulating IgA anti-BMZ 抗體 25%；split skin predominantly 定位在 floor of the blister cavity。McKee p.652
• Histologically majority 為 neutrophil-rich subepidermal blister，sometimes eosinophils conspicuous。McKee p.652

7. Disease Associations（相關疾病）

Gluten-sensitive enteropathy（GSE）

• Some investigators 見小腸 minimal inflammatory changes，但 numerous investigators 無法證明多數病人有 DH 特徵的 villous atrophy。p.996–997
• Gluten-free diet 無法控制 LAD；多數 LAD 病人沒有 anti–tissue transglutaminase 抗體。p.997
• At-a-glance：may 與 inflammatory bowel diseases 相關，但 only rarely 與 GSE 相關。p.992

Inflammatory bowel disease

• Ulcerative colitis 與 Crohn disease：兩病活性 can 連動（一個 flare，另一個也 flare）。p.997
• Paige et al：70 位 LAD 中 5 位（7.1%）合併 UC；UC 的 abnormal mucosal IgA1 production perhaps 有關。一例 UC 病人在 infliximab 治療後才發生 LAD。p.997

Malignancy（惡性腫瘤）

• Linear IgA disease also has been associated rarely with a variety of malignancies，包括 lymphoid 與 nonlymphoid malignancies108-04。p.997
• An unusual urticarial form of linear IgA with oral lesions 曾作為 chronic lymphocytic leukemia（CLL）的首發表現108-04。p.997
• Godfrey et al：70 位 LAD 平均追蹤 8.5 years，有 3 例 lymphoid malignancy（年齡性別配對預期 0.2 例）；nonlymphoid malignancy 未增加 → suggest a small risk of lymphoid malignancy108-04，仍需更大型 population-based studies 確認。p.997
• At-a-glance：Rarely seen in association with malignancy, specifically lymphoid malignancy108-04。p.992

Others（其他）

• CBDC：Horiguchi 213 例中只有 13 例有相關全身疾病；曾報告與 acute mononucleosis，以及 chronic granulomatous disease 背景下的 Paecilomyces lung infection 相關，關係尚未確立。p.997
• Physical triggers：rarely，ultraviolet light 為主；也有與 varicella zoster 相關的報告。p.997
• 侷限於皮膚黏膜是常規，但有 a few cases 合併 IgA nephropathy。p.997

McKee 補充

• 早期文獻認為 as many as 24% 合併 GSE，但 incidence is almost certainly considerably lower。McKee p.167
• A number of reports 記錄 LAD 與 internal malignancy 相關，包括 lymphoma、leukemia、solid organ carcinomas、sarcomas，但是否有意義 uncertain108-04。McKee p.168
• 其他相關：inflammatory bowel disease（in particular UC）、infections、Sjögren syndrome、HPV vaccination、drugs；exceptionally 可由 ultraviolet B 誘發。McKee p.168

8. Histopathology（病理）

• Early lesion：subepidermal bulla，neutrophils 沿 basement membrane 聚集，often 堆積於 papillary tips。p.997
• Superficial dermal vessels 周圍 may 有 mild lymphocytic infiltrate，沒有 neutrophilic vasculitis。p.997
• Occasionally 浸潤以 eosinophils 為主，但 most frequently 以 neutrophils 為主。p.997
• EM：水疱形成於 lamina lucida 內或 sublamina densa。p.997
• Usually 難與 DH 區分：Smith et al 認為 LAD tended to 有較少 papillary microabscesses、BMZ 有較 diffuse 的 neutrophils；Blenkinsopp et al 則找不到顯著差異。In general，LAD、CBDC、DH 的病理 virtually indistinguishable。p.997–998

McKee 補充（Histology & Immunofluorescence）

• Most frequently 呈 DH-like 特徵；occasionally 像 BP，sometimes 兩者混合；eosinophilic spongiosis may rarely be a feature。McKee p.168
• Ultrastructural cleavage may 位於 lamina lucida 或 below the lamina densa。McKee p.168
• DIF：homogeneous linear IgA 見於 100% 病人；uninvolved skin（particularly of the back）適合；oral mucosa 與 conjunctiva may 也有 IgA 沉積。McKee p.168
• Linear IgA antigen 存在於所有 stratified squamous epithelia 與 amnion，但與 BP antigen 不同，不存在於 bladder mucosa。McKee p.168
• IgG may 見於 up to 25%；IgM 與 C3 occasionally。McKee p.168
• Low titer circulating IgA anti-BMZ 抗體 approximately 30%；以 conjunctiva 為 substrate may 提高到 up to 50%；blister fluid 也可做 IIMF。McKee p.168
• Split skin IIF：IgA 可標記 epidermal side、dermal side 或兩側。McKee p.168
• Western immunoblotting：dermal binding 抗原包括 285-kD、250-kD 與 type VII collagen；epidermal binding 抗原包括 BP230、BP180 與 200/280-kD 抗原；120 kD（LAD1）與 97 kD 是 BP180 的 proteolytic cleavage products。McKee p.169

9. Differential Diagnosis（鑑別診斷）

• LAD often closely mimics DH；some patients may 有類似 BP、cicatricial pemphigoid、EBA，rarely 類似 TEN 的表現。p.998
• CBDC 須與 childhood DH 及 childhood BP 區分。p.998
• DIF 見 BMZ linear IgA，most often 沒有 IgG 與 C3 → 可與 BP、CP、EBA 區分；DH 則是 BMZ granular IgA。p.998

Table 58-3，p.998。McKee 列出須鑑別的是 DH、BP 與 inflammatory epidermolysis bullosa（Table 4.6），McKee p.170。

10. Clinical Comparison（LAD、drug-induced、CBDC 比較）

Table 58-4，p.998（已對照原頁）。註：單中心 28 位病人 cohort，drug-induced 發病年齡中位數 75 歲、spontaneous 44.5 歲。

11. Treatment & Prognosis（治療與預後）

Table 58-2，p.994（已對照原頁）。

Adult LAD（成人）

• Course unpredictable：many patients 持續多年，few, if any, remissions；occasionally spontaneous remission，皮膚 linear IgA deposits 也消失。p.998–999
• 嚴重黏膜病（尤其眼睛）may 在水疱緩解後仍持續有 symblepharon 與眼瞼、角膜結構問題；untreated ocular involvement can lead to cicatrix and loss of vision。p.999
• Most often 對 dapsone 或 sulfapyridine dramatic response，usually 在 24–48 hours 內（與 DH 相似）。p.999
• Most patients 單用 dapsone 或 sulfapyridine 即可控制；some patients 需 low-dose prednisone 抑制水疱。p.999
• Unresponsive 或 intolerant 者，mycophenolate mofetil 可作 steroid-sparing agent；TMP-SMX 與其他 immunosuppressives 併用時 reported to be helpful。p.999
• The majority 無法以 gluten-free diet 控制皮膚病。p.999

CBDC（兒童）

• Most often self-limited，most children 在發病 2 years 內緩解；occasionally 持續到 puberty，但 often 較初次發作輕微。p.999
• 對 dapsone 或 sulfapyridine 同樣 dramatic response；many children 需加 relatively small doses of prednisone。p.999
• MMF 用於 isolated cases；IVIG 曾被提議用於 rare 對 dapsone 無效或不耐受者；topical tacrolimus may 減少全身治療。p.999
• Several case reports 提示（suggest）some patients may 對 antibiotics（sulfonamides、dicloxacillin、erythromycin）有反應；一個 case series 中 7 位兒童以 flucloxacillin 治療改善，4 位在 3 months 內緩解，但不能排除 spontaneous remission。p.999

McKee 補充

• 成人 LAD 為 sometimes self-remitting、dapsone 或 sulfonamide-responsive 的皮膚病。McKee p.167
• Childhood LAD 原以為 self-limiting，現知症狀 may 持續超過 5 年（25%），occasionally 延續到成年；exceptionally 合併 IgA nephropathy。McKee p.167