Ch.124 The Porphyrias 紫質症

1. Definition & Classification（定義與分類）

Porphyrias 是 heme biosynthetic pathway 的 8 個酵素異常造成的代謝疾病。除了一種以外都源自該酵素的突變；例外是 PCT，它是第五個酵素（UROD）的後天缺乏，可有或沒有突變。p.2234

• 依前驅物最先累積的組織分為 hepatic 或 erythropoietic（肝臟與骨髓是合成 heme 最旺盛的組織）。p.2234
• 依臨床分為 cutaneous 與 acute：
  • Cutaneous：光敏性 porphyrins 過量累積。多數（以 PCT 為代表）在曝光處造成慢性水疱與疤痕；protoporphyrias 則是急性、嚴重、大多不起水疱（nonblistering）的光反應，常只留下很少甚至沒有慢性皮膚變化112-40。
  • Acute：神經症狀，加上 porphyrin precursors（ALA、PBG）上升；porphyrins 也會累積，有時血漿濃度高到足以造成水疱，尤其是 VP。
• 部分 porphyria 也可能傷害肝、腎等器官。症狀、徵象與組織學都不具特異性；porphyrins 與 precursors 的型態則可據以做出特定診斷與治療（Table 124-2）。p.2234
• 歷史：1874 Schultz 首次描述；1898 年 McCall Anderson 描述的兩兄弟被認為是 CEP；1888 年 Stokvis 描述服用 sulphonal 後發作的 acute porphyria；1923 年 Garrod 提出 inborn errors of metabolism；1954 年分為 hepatic／erythropoietic；1961 年 Ippen 以 phlebotomy 治療 PCT；1970 年在 AIP 發現遺傳性酵素缺乏；1971 年 hemin 用於 AIP。p.2234

Table 124-1，p.2235（依酵素在路徑中的順序排列）。*ADP 與 HEP 也有 erythropoietic 特徵，包括 erythrocyte zinc protoporphyrin 上升。

• McKee：8 種主要 porphyria 中有 6 種有皮膚表現；各型臨床與生化差異大，但皮膚組織學都很相似。McKee 寫 type II PCT、HCP、VP 與 EPP 都是 AD with incomplete penetrance，帶有缺陷者出現症狀的 <20%，病人常否認家族史。McKee p.590

2. Heme Synthesis & Photosensitization（血基質合成與光敏機轉）

Pathway（合成路徑）

• Heme = iron protoporphyrin IX，在真核細胞中經 8 步合成；第一個與最後三個酵素在 mitochondria，其餘 4 個在 cytosol。p.2234
• ALAS：glycine + succinyl-CoA → ALA（又稱 5-aminolevulinic acid）；2 ALA → PBG（pyrrole）；4 PBG → HMB（linear tetrapyrrole）；第四個酵素（UROS）翻轉一個 pyrrole ring 並環化 → uroporphyrinogen III（路徑中第一個 porphyrin）；一連串 decarboxylation 與一次 oxidation → protoporphyrin IX；最後插入 iron → heme。
• 除了 protoporphyrin IX，路徑中的中間產物都是還原態（porphyrinogens）102-18。p.2234
• Heme 的 iron 為 ferrous（Fe2+），是許多 hemoproteins 的 prosthetic group，例如 hemoglobin102-18。Hemin 是氧化態（ferric protoporphyrin IX）；治療用 hemin 指 lyophilized hematin 與 heme arginate。p.2234–2235
• 約 85% heme 在骨髓合成（供 hemoglobin），其餘大多在肝臟，主要供 cytochrome P450 enzymes（CYPs）；其他 hemoproteins 包括 myoglobin、mitochondrial respiratory cytochromes、nitric oxide synthase、catalase102-18。p.2235

Regulation（調控）

• 肝臟 heme 合成主要由第一個酵素 ALAS1（housekeeping form）調控；終產物 heme 抑制 ALAS1 的合成及其進入 mitochondria（feedback repression）102-18。p.2235
• 骨髓：heme 與 globin 合成在 erythropoietin signaling 下協調；erythroid-specific ALAS2 受 heme 或 iron 以及 GATA-1、NF-E2 刺激，最後 ferrochelatase（FECH）被磷酸化。p.2235
• ALAS1 存在所有組織；ALAS2 只在骨髓紅血球系細胞。Fig. 124-1，p.2236
• McKee：酵素缺乏 → heme 減少 → 刺激 rate-limiting enzyme aminolevulinic acid synthetase102-18 → 前驅物累積。McKee p.590

Photosensitization（光敏機轉）

• 氧化態 porphyrins 呈紅色、會發螢光、具光敏性；porphyrinogens 沒有這些性質。p.2241
• 氧化態 porphyrins 的 delocalized electrons 被 violet light（約 410 nm）激發102-18 104-13，能量可能以較長波長的紅色螢光釋放，或交給氧分子形成 singlet oxygen 與其他 ROS → 可能傷害皮膚細胞成分，或造成 mast cell degranulation 與 complement activation；表皮下層受損 → 皮膚脆弱、易起水疱。p.2241
• McKee：光敏性 porphyrin 主要吸收 400–410 nm 的光102-18，能量可能直接或經氧分子等受體傳給核酸或蛋白，造成 lysosomal 與細胞膜傷害；有些證據提示 complement cascade 可能參與。McKee p.590
• CEP：吸收 UVA／UVB 的 sunscreens 幫助有限，因為有害的光大多是可見光104-13；EPP：吸收 UV 的 sunscreens 沒有幫助，含 zinc oxide 或 titanium dioxide 的 sunblock 有些幫助。p.2244、p.2249

3. Biochemical Patterns（生化型態）

Table 124-2，p.2237。Peak 指稀釋血漿在 neutral pH 的螢光放射峰。

4. Porphyria Cutanea Tarda: Overview & Clinical Features（PCT 概論與臨床表現）

Overview（概論）

• PCT 是最常見的 porphyria111-16：通常在中晚年於手背等曝光處出現皮膚脆弱與慢性水疱。p.2237
• 病因是肝細胞 UROD 活性不足；活動期肝臟 UROD 降到正常的 <~20%111-16 112-40，uroporphyrinogen 等高度羧基化的 porphyrinogens 累積並被氧化成 porphyrins。p.2237
• PCT 是 iron-related disorder，只在肝鐵正常或增加時發生；多個易感因子促成鐵累積、oxidative stress 與 UROD inhibitor 生成。
• PCT 是唯一可以在受影響酵素沒有突變下發生的 porphyria；只有約 20% 病人帶有異型合子 UROD 突變，而且單靠突變不會致病109-12 113-01。p.2237
• PCT 是最容易治療的 porphyria（phlebotomy 或 low-dose hydroxychloroquine 反應良好），但必須先排除皮膚病灶相同、對這些治療無效的其他 porphyrias。p.2237

Clinical features（臨床表現）

• 通常在 fourth or fifth decade of life 發病，男性最常見113-01。p.2237
• 水疱與大疱以 dorsal hands 最多，常在輕微或不自覺的外傷後出現（skin friability）；也可能出現在前臂、臉、耳、頸、腿與腳。水疱易破，留下的糜爛可能乾燥結痂、癒合慢，易細菌感染。
• 病程長者疤痕與色素過多／過少明顯；milia 可出現在水疱前或後。
• 臉部 hypertrichosis 與 hyperpigmentation 常見，即使沒有水疱也可出現，對女性外觀困擾尤大111-16。p.2237
• Pseudoscleroderma：患處嚴重增厚，有時合併鈣化，可類似 systemic sclerosis。
• PCT 沒有 acute porphyrias 的神經症狀。
• 兒童罕見，常與 UROD 突變及癌症化療相關；懷孕期間也可能發病（可能與 estrogen 增加有關）；與 cutaneous／systemic LE 的關聯原因不明。p.2237–2238
• 合併 end-stage renal disease 的 PCT 通常較嚴重：尿液排泄受阻，且 porphyrins 很難被透析清除（poorly dialyzed），血漿濃度可高到與 CEP 相當101-41 111-16，並可合併嚴重細菌感染與毀損。p.2238

Liver（肝臟）

• 幾乎所有病人都有輕度肝功能異常；新鮮肝組織在長波 UV（Wood lamp）下呈強烈紅色螢光（Fig. 124-4，總 porphyrins 176 nmol/g，ref <1）。p.2238–2239
• 肝組織學不具特異性，通常包括鐵與脂肪增加、肝細胞壞死與發炎（許多病例反映 alcohol 或 hepatitis C 的影響）；發病時 cirrhosis 不常見。
• HCC 風險上升，尤其病程較長者113-01，部分可能與本身會造成慢性肝傷害與纖維化的易感因子有關。p.2238

McKee 補充

• 最常見的 porphyria，通常中年發病，男性為主；發生率最高在 South African Bantu。最多 80% 為 sporadic／acquired。McKee p.593
• Hypertrichosis 為臉頰、太陽穴、眉、耳、手臂的長黑 lanugo hair；sclerodermatous change 女性較多，曝光與非曝光處都可有；preauricular calcification 常見。少見：前額頂部／顳部／枕部 alopecia、centrofacial papular lymphangiectasis；另有毛髮變黑的報告。McKee p.594
• 尿液 porphyrin 上升，在 Wood lamp 下呈 pink–red 螢光101-25。McKee p.594

5. PCT Susceptibility Factors（PCT 易感因子）

PCT 是多因子疾病，沒有任何一個因子出現在所有病人，病人幾乎都同時有多個因子；這些因子在一般人口中常見，單獨存在不會致病。p.2238

• 美國 143 位 PCT 病人中最常見的易感因子：ethanol use 87%、smoking 81%、chronic hepatitis C 69%、HFE mutations 53%112-40。p.2238

UROD mutations（PCT 分型）

p.2238–2239。三型臨床上相同；type 2 PCT 與 HEP 已知至少 100 種 UROD 突變（多為 missense，各見於 1 個或少數家族）。HEP 是 type 2 PCT 的同型合子型，臨床類似 CEP。

Iron & HFE（鐵與血色素沉著症基因）

• PCT 的鐵存量一定正常或增加，iron deficiency 有保護作用。Iron 造成肝細胞氧化環境、促進 UROD inhibitor 生成，但本身不直接抑制 UROD。p.2239
• HFE C282Y（白人 hemochromatosis 主要突變）在 sporadic 與 familial PCT 都比未發病者常見；最多 10–20% 病人可能是 C282Y homozygotes，且可能較早發病。南歐 C282Y 較少，H63D 較常與 PCT 相關。
• 機轉：HFE 突變 → hepcidin 生成減少 → hepcidin 對 enterocyte ferroportin 的下調受損 → 腸道鐵吸收過多。沒有 HFE 突變的 PCT 病人，hepcidin 也會因部分其他易感因子而降低。

Other acquired factors（其他後天因子）

p.2239–2240

McKee 補充

• Familial 型：紅血球及多數組織 URO-D 活性下降；sporadic 型：URO-D 下降僅限於肝臟。罕見兒童病例通常是 familial。McKee p.593
• HFE C282Y 與 H63D 是西歐與澳洲 sporadic PCT 的易感因子；同時帶 UROD 與 HFE 突變似乎會使發病提早。
• Sporadic 病例多與肝毒性化學物有關：ethanol、estrogens、griseofulvin、vitamin B12、sulfonamides、tamoxifen、pravastatin、barbiturates、hydantoins、chlorinated hydrocarbons。罕見關聯：diabetes mellitus、Wilson disease、myelofibrosis、CREST、HCC。McKee p.593
• AIDS 合併 PCT 的病人常為 HCV 陽性；PCT 常早於 HIV 診斷；也見於 nonalcoholic liver disease、chronic hemodialysis、NIDDM、LE（LE 的關聯可能是巧合）。McKee p.594

6. PCT Etiology & Pathogenesis（PCT 致病機轉）

• 肝臟 UROD 活性降到約 20% 時發病；酵素被抑制，UROD 蛋白量仍維持在基因決定的水準。p.2240
• Type 2 異型合子病人的肝臟（及其他組織）UROD 從出生就是一半，需要肝臟 UROD 再進一步下降才會發病。
• UROD inhibitor 是在一種會自發出現 PCT 生化特徵的 mouse model 中被鑑定為 uroporphomethene：uroporphyrinogen 部分氧化的產物，可能由一或多種 CYPs 生成；Fig. 124-5 示意其在 iron、CYPs（尤其 CYP1A2）與 oxidative stress 存在下生成112-40。p.2240，Fig. 124-5
• UROD 依序把 uroporphyrinogen I 與 III（8 個 carboxyl）去羧成 coproporphyrinogen I 與 III（4 個 carboxyl），偏好 III 型；下一個酵素只接受 coproporphyrinogen III，所以 I 型不是 heme 前驅物。p.2240–2241
• UROD 受抑制時，uroporphyrinogen 與 hepta-、hexa-、pentacarboxyl 中間產物累積並氧化成 porphyrins，經血漿送到皮膚（光敏感）與腎臟（排泄）；膽汁與糞便 porphyrins 也增加。p.2241

7. PCT Diagnosis（PCT 診斷）

• PCT 最常見於成年男性，與過量飲酒、抽菸、慢性 hepatitis C 等因子相關；女性則特別與 estrogen 使用相關。p.2241
• 成人的 VP、HCP 或 pseudoporphyria，以及兒童或成人的 CEP、HEP 都可出現完全相同的皮膚病灶 → 開始治療前一定要有 PCT 的實驗室診斷。
• First-line（篩檢）：測 total plasma 或 urine porphyrins；結果正常可能代表 pseudoporphyria109-12。p.2241
• 肝病及其他內科疾病常有 porphyrins（尤其尿液）上升，所以單純上升不足以支持 porphyria 診斷。

Second-line tests（確診與排除其他 porphyrias）

p.2241

• Isocoproporphyrins 的形成：UROD 受抑制 → pentacarboxylporphyrinogen 累積 → 被下一個酵素 CPOX 提早去羧 → dehydroisocoproporphyrinogen → 經膽汁排出 → 腸道細菌氧化成 isocoproporphyrins。p.2241
• Advanced renal disease：診斷 PCT 必須證明血漿 porphyrins 上升且以高度羧基化 porphyrins 為主（此族群參考值較高）；腎病造血異常常使 erythrocyte zinc protoporphyrin 上升，不應歸因於 PCT。AIP 合併 ESRD 有時也會出現類似 PCT 的水疱。p.2241
• Skin biopsy 不是診斷必需：subepidermal blistering、血管周圍 PAS-positive 物質、上真皮與表皮真皮交界的 fine fibrillar material，以及 immunoglobulins 與 complement 沉積；其他 cutaneous porphyrias 與 pseudoporphyria 也有相同變化。p.2241

Identification of susceptibility factors（評估易感因子）

• 所有 PCT 病人都應詢問或檢查：alcohol 與 estrogen 使用、smoking、hepatitis C 與 HIV 感染、HFE 與 UROD mutations112-40（部分可改變）。p.2241–2242
• 會誘發 acute porphyrias 的藥物很少與 PCT 有關。
• Familial（type 2）可由紅血球 UROD 活性減半辨認，但 UROD mutation analysis 較可靠。
• 應測 serum ferritin，可能影響治療選擇。p.2242

McKee 補充

• 確診：尿液與血漿出現 uroporphyrin 與 heptacarboxylic porphyrins，糞便出現 isocoproporphyrin。McKee p.594
• Table 13.4：urinary uroporphyrin : coproporphyrin = 3 : 1。McKee p.590

8. PCT Treatment（PCT 治療）

General（一般原則）

• Phlebotomy 與 low-dose hydroxychloroquine 對 sporadic 與 familial PCT 都非常有效，但必須在診斷確定後才開始（對其他 porphyrias 無效）；血漿 porphyrins（含 fluorescence scanning）符合 PCT 並排除 VP 與 pseudoporphyria 後可能就可合理開始。p.2242
• 戒菸、戒酒；盡可能停用 estrogen 與誘導肝臟 heme 合成的藥物；緩解後若需要可考慮 estrogen replacement（以 transdermal 為佳）；確保 ascorbic acid 等營養攝取。
• 移除一或多個易感因子也可能改善，但反應慢或難預測。

Phlebotomy（放血）

• 多數機構偏好的治療，目的是降低肝鐵。p.2242
• 每 2 週放 450 mL，以 serum ferritin 為指引，目標 15–20 ng/mL（接近正常下限）111-16 112-40。
• 每次測 hematocrit 與 ferritin，避免症狀性貧血；前一次 ferritin 達 25–30（課本單位印為 ng/L）時停止放血，再測 ferritin 確認達標。此時 porphyrin 與皮膚病灶可能尚未完全恢復；再多除鐵沒有好處，只會造成貧血。
• 多數需要 6–8 次達到生化與臨床緩解；可能需要更多次，尤其基礎 ferritin 明顯偏高者。血漿 porphyrins 下降往往落後於 ferritin，放血結束後數週內恢復正常；皮膚脆弱可持續到表皮下層修復完成。
• 之後一般不需維持放血；例外是 C282Y homozygous 或 compound heterozygous，依 hemochromatosis 指引維持 ferritin 50–100 ng/mL。
• 復發常與再度飲酒有關，再治療通常有效；緩解後追蹤 porphyrins 可早期發現復發。p.2242

Low-dose hydroxychloroquine（低劑量 hydroxychloroquine）

• 是 phlebotomy 之外的有效替代，部分機構偏好。4-aminoquinoline 抗瘧藥似乎不會降低肝鐵，而是動員累積在肝細胞 lysosomes 等胞器內的 porphyrins。p.2242
• Full dose 會快速動員 porphyrins，引起 acute hepatitis（發燒、倦怠、噁心、尿液與血漿 porphyrins 及光敏感明顯上升），之後才緩解；曾有使用 chloroquine 預防瘧疾而揭露原本未知 PCT 的報告。
• 建議低劑量：hydroxychloroquine 100 mg 或 chloroquine 125 mg（半顆標準錠）每週兩次，可達到緩解並避免全劑量副作用111-16 112-40 113-01；持續到血漿或尿液 porphyrins 正常至少 1 個月。反應差者可能需改用 phlebotomy。
• 有少量 retinopathy 風險（hydroxychloroquine 可能較低），治療前應由眼科篩檢。
• 與 phlebotomy 比較，達到緩解（血漿 porphyrin 正常）的時間相近111-16。p.2242
• Iron chelator（desferrioxamine）除鐵效率遠低於 phlebotomy，只在 phlebotomy 與 low-dose HCQ 都禁忌時考慮。

Special situations（特殊情況）

• Hepatitis C：interferon-based 療程長且常失敗，作者先治療 PCT，緩解後再治 HCV；interferon 常造成貧血，通常因此無法放血，且有時與已治療 PCT 的復發相關。Direct-acting antivirals 是否可取代 phlebotomy／HCQ 作為初始治療仍在研究。p.2242
• ESRD 合併 PCT 常難治：在 erythropoietin 支持（開始或加量）下放血有效；high-flux hemodialysis 可能有些幫助；腎臟移植可帶來緩解101-41 111-16（推測與 endogenous erythropoietin 恢復及 hepcidin 下降有關）。p.2242
• 定期以腹部超音波或 CT 篩檢 HCC113-01，依是否有 cirrhosis 或 hepatic fibrosis（liver biopsy 或 elastography 評估）及其他肝病原因決定。p.2242–2243

9. Hepatoerythropoietic Porphyria（HEP，肝紅血球生成性紫質症）

• HEP 是 familial（type 2）PCT 的同型合子（或 compound heterozygous）型，兩個 UROD allele 都有突變，UROD 活性嚴重不足114-41。p.2243
• 臨床：通常幼兒期出現水疱、hypertrichosis、疤痕、hemolytic anemia 與紅色尿液；sclerodermoid 變化有時明顯；皮膚表現類似 PCT 但通常嚴重得多，臨床上像 CEP。也有輕症與成人發病的報告。
• 紅血球 UROD 活性為正常的 5–30%；UROD null allele 的同型合子會致死，所以至少一個 allele 保有部分活性。過量 porphyrins 主要由肝臟產生；zinc protoporphyrin 在骨髓累積，紅血球中明顯上升。p.2243
• 診斷：生化類似 PCT（uroporphyrin、heptacarboxyl porphyrin、isocoproporphyrins 為主），但紅血球 zinc protoporphyrin 大幅上升；紅血球 UROD 明顯降低；分子檢查應證明兩個 UROD allele 都受影響。
• 治療：避免日照；phlebotomy 與 hydroxychloroquine 幾乎無效；避免 PCT 的易感因子。Oral charcoal 曾對一例合併 dyserythropoiesis 的重症有幫助（可能因在腸腔捕捉 porphyrins、阻斷其腸肝循環）；retrovirus 基因轉移研究提示未來可能可用 gene replacement therapy 矯正。p.2243
• McKee：UROD 活性遠低於 PCT，表現通常嚴重；嬰兒期即有極度立即性光敏感，紅斑、水腫、水疱 → 嚴重疤痕、hypertrichosis、sclerodermatous change；眼部有 photophobia、conjunctivitis、scleromalacia perforans；也可有 hepatitis、cirrhosis 與 normochromic anemia。McKee p.594–595

10. Congenital Erythropoietic Porphyria（CEP，先天性紅血球生成性紫質症）

Etiology & pathogenesis（病因與機轉）

• 又稱 Günther disease；UROS 嚴重缺乏 → 骨髓造血時累積 isomer I porphyrinogens（尤其 uroporphyrinogen I 與 coproporphyrinogen I）；兩個 UROS allele 都突變。p.2243
• UROS 把 HMB 的 ring D 翻轉並環化成不對稱的 uroporphyrinogen III；缺乏時 HMB 自發環化成對稱的 uroporphyrinogen I。UROD 可把 I 型代謝成 coproporphyrinogen I，但它是 dead-end product（CPOX 只接受 III 型）。p.2244
• 已知 >48 種 UROS 突變，突變越嚴重臨床越嚴重；曾有一例 GATA-1 突變合併 beta-thalassemia，表示路徑外的基因缺陷也可造成 CEP。
• 骨髓 normoblasts 有明顯螢光；紅血球內 porphyrin 在真皮微血管受光傷害 → 溶血與脾臟攝取增加 → splenomegaly 常見；骨髓 ineffective erythropoiesis 加重貧血。p.2244

Clinical features（臨床表現）

• 特徵是曝光處（手背、手指、臉）的 subepidermal bullous lesions114-41，常留下疤痕與色素過多／過少；與 PCT 類似但 porphyrin 濃度高很多，色素沉著、疤痕、攣縮與手指及臉部特徵喪失更明顯。p.2244
• 輕症常被誤診為 PCT；罕見成人發病可能與帶 UROS 突變之紅血球前驅細胞株擴張的 myelodysplastic 或 myeloproliferative disorders 有關。
• 可在子宮內以 fetal hydrops 表現；多數出生後不久即有光敏感。
• Erythrodontia（牙齒棕色染色）：porphyrin 在子宮內沉積於發育中的牙齒；porphyrin 也沉積於骨骼。病理性骨折與其他骨骼異常可能源自骨髓擴張與避光造成的 vitamin D 缺乏。
• 貧血（血管內溶血加 ineffective erythropoiesis）可很嚴重，需反覆輸血；未矯正的貧血可再刺激造血、增加 porphyrin 生成。周邊血液抹片：polychromasia、poikilocytosis、anisocytosis、basophilic stippling，reticulocytes 與 nucleated RBCs 增加。
• CEP 不侵犯 liver 與 nervous system114-41。患 CEP 的母親曾產下健康但有 erythrodontia 的嬰兒（porphyrins 通過胎盤）。p.2244

Diagnosis（診斷）

• 產前：可由羊水或胎兒血液中測得大量 porphyrins 而診斷。p.2244
• 出生後常因尿布出現粉紅到棕色染色、在長波 UV 下呈紅色螢光而診斷。
• 尿液、紅血球、血漿 porphyrins 明顯上升，以 uroporphyrin I 與 coproporphyrin I 為主；糞便明顯上升且以 coproporphyrin I 為主；紅血球有時以 protoporphyrin IX 為主，尤其是輕症。
• DNA 檢查對確診、遺傳諮詢與下一胎產前診斷都重要。

Therapy（治療）

• 需個別化、多專科照護；避免日照、皮膚外傷與感染，以免嚴重疤痕與臉部、手指毀損。p.2244
• 吸收 UVA／UVB 的 sunscreens 幫助有限（有害光主要是可見光）；oral beta-carotene 也無效。
• 嚴重貧血可能需要輸血，並以 iron chelator 避免 iron overload；也可考慮 hydroxyurea 抑制造血與 porphyrin 生成；hypersplenism 造成明顯貧血、白血球或血小板低下時 splenectomy 可能有益；ascorbic acid 與 α-tocopherol 曾改善一例貧血。
• 大型病例系列中 oral charcoal、splenectomy 與 chronic hypertransfusion 都有併發症，沒有明顯臨床好處，且降低生活品質。
• Hematopoietic stem cell transplantation：課本稱為 curative，是年輕重症病人的 treatment of choice；成功移植後臨床明顯改善、porphyrin 下降。Gene therapy（retroviral、lentiviral vectors）研究中。p.2244

McKee 補充

• Erythropoietic porphyrias 中最嚴重、最具毀損性；AR；第四個酵素（uroporphyrinogen III synthase）缺乏；uroporphyrin I 與 coproporphyrin I 使尿液呈 pink–burgundy；尿布通常有特徵性粉紅色染色；porphyrin 過量程度與嚴重度相關。McKee p.590
• 通常在嬰兒期即對日光與螢光燈都強烈光敏感：數分鐘內出現疼痛搔癢的紅腫，水疱後形成毀損性疤痕，手與臉可 autoamputation。McKee p.590
• 臉部可有粗毛、四肢長 lanugo hair；scalp cicatricial alopecia、指甲變化、多種眼部病變（conjunctivitis、ectropion、symblepharon、necrotizing scleritis 等）。牙齒在 Wood light（400 nm）下呈強烈 orange–red 螢光，鞏膜呈 pink 螢光。McKee p.591
• Hemolytic anemia 與 splenomegaly 常見；骨骼脆弱（易骨折）風險增加，也有 acro-osteolysis、軟組織鈣化的記錄；可能早逝，常在 third decade。最常見突變 C73R（可達 40%）。McKee p.591

11. Protoporphyrias: EPP & XLP（原紫質症）

Epidemiology & genetics（流行病學與遺傳）

• EPP 是兒童最常見的 porphyria，成人第三常見；盛行率 0.5–1.5 / 100,000。McKee 則稱 EPP 為第二常見的 porphyria。p.2246McKee p.591
• EPP：FECH loss-of-function。XLP：ALAS2 gain-of-function，約佔 protoporphyria 5%。另有 mitochondrial CLPX 突變（法國一家族，AD）使 ALAS2 降解減少。
• 除了極少例外，所有 protoporphyrias 都在幼兒期開始出現急性、不起水疱的皮膚光敏感112-40；protoporphyric hepatopathy 是可能致命的併發症，發生率 <5%。p.2246
• EPP 需兩個 FECH allele 都異常，現以 AR 描述：多數家族是一個嚴重 FECH 突變（至少 189 種）trans 於常見的低表現（hypomorphic）allele IVS3-48C/T（造成 aberrant splicing、mRNA 易降解）。此 allele 見於 10% 白人，本身無表型；東亞人較高、非洲很低，造成 EPP 盛行率的地理差異。p.2246
• 兩個嚴重 FECH 突變而無 hypomorphic allele 者：有時合併 seasonal palmar keratoderma、神經症狀、紅血球 protoporphyrin 上升低於預期、沒有肝功能異常。
• 成人發病 EPP 見於帶 FECH 突變細胞株擴張的 myeloproliferative 或 myelodysplastic syndrome。
• XLP：ALAS2 是路徑中唯一位於 X 染色體的酵素基因；突變使活性約增加 3 倍，表示 FECH 是紅血球 heme 合成的下一個限速步驟。男性 XLP 紅血球 protoporphyrin 平均高於 EPP（3574 vs 1669 µg/dL）；女性 XLP 因 random X-inactivation 嚴重度差異大。p.2246–2247

Pathogenesis（致病機轉）

• EPP 紅血球中過量的 protoporphyrin 主要是 metal-free，不同於 lead intoxication、iron deficiency、anemia of chronic disease、hemolytic states 等以 zinc protoporphyrin 為主的狀況。XLP 與 CLPX 突變者 metal-free 與 zinc-complexed 都增加。p.2246
• Protoporphyrin 疏水（課本：只有 2 個 hydroxyl groups），不從尿液排泄；由肝細胞攝取、經膽汁與糞便排出，可有腸肝循環。
• 光激發產生 free radicals 與 singlet oxygen，在 EPP 可導致 complement activation、lipid peroxidation、膜蛋白交聯、多形核白血球趨化。
• 皮膚病理（非特異）：乳頭真皮微血管壁增厚，周圍有 hyaline-like、PAS-positive mucopolysaccharides、complement 與 immunoglobulins；basement membrane 異常比其他 cutaneous porphyria 輕微。p.2246
• Hepatopathy：protoporphyrin 過量具 cholestatic 作用、在肝細胞形成結晶、損害粒線體；肝細胞、Kupffer cells、膽小管可見棕色色素，偏光下呈 “Maltese cross” 雙折射包涵體。酒精性／非酒精性脂肪肝炎或病毒性肝炎可經由減少 protoporphyrin 排泄而促發。p.2246

Clinical features（臨床表現）

Table 124-3，p.2247。

• 日照後數分鐘內即可能出現 stinging、burning 或 tingling pain，之後紅斑與水腫（描述為 solar urticaria 樣），全身症狀可持續數天；長時間曝曬可有 petechiae 或 purpura。幼兒無法表達，家長可觀察到哭鬧、腫脹與紅斑。p.2247
• 手與臉最常受影響，春夏較嚴重；直射或穿透窗戶玻璃的日光、人工光源（包括手術室燈）都會誘發。
• 北美 226 例平均發病年齡 4.4 歲；protoporphyrin 較高與發病較早、耐光性較差及較常報告肝功能異常相關。
• 因疼痛學會避光，慢性皮膚變化不常見且通常輕微，可包括：手背與指關節皮膚 leathery hyperkeratotic、輕度疤痕、labial grooving、onycholysis。Bullae、皮膚脆弱、hypertrichosis、hyperpigmentation、嚴重疤痕與毀損罕見。據報告懷孕可使紅血球 protoporphyrin 略降、耐光性增加。p.2247–2248
• 20–50% 有輕度 iron-deficiency anemia（microcytosis、transferrin saturation 降低、ferritin 偏低正常）；溶血沒有或輕微。
• 單純 EPP 沒有 neurovisceral 表現，但 hepatopathy 可合併類似 acute porphyria 的嚴重 motor neuropathy。
• 含大量 protoporphyrin 的膽結石常見，可能需早年 cholecystectomy。肝功能與肝內 protoporphyrin 通常正常。
• 肝移植或長時間手術時（尤其有 hepatopathy 者），手術室燈光可造成皮膚與腹膜嚴重灼傷，可用特殊濾鏡避免。p.2248

Diagnosis（診斷）

• 任何年齡出現疼痛、不起水疱、慢性變化少的光敏感 → 想到 protoporphyria。p.2248
• 測 total erythrocyte protoporphyrin，若上升再分 metal-free 與 zinc protoporphyrin 比例。總量上升不具特異性（iron deficiency、lead poisoning、anemia of chronic disease、hemolysis、同型合子 porphyrias（多數 CEP 除外）等以 zinc protoporphyrin 為主）；以 metal-free 為主是 protoporphyrias 獨有。
• 機轉：FECH 同時催化 zinc protoporphyrin 與 heme 形成，FECH 缺乏時累積的 protoporphyrin 多為 metal-free；XLP 的 FECH 正常但受質過量，累積者通常也以 metal-free 為主。
• 陷阱：過時名詞「free erythrocyte protoporphyrin（FEP）」；部分實驗室用 hematofluorometry 只測 zinc protoporphyrin（為鉛中毒篩檢設計），會誤導。p.2248
• 血漿 porphyrins 多數但非全部上升，處理時易光降解；稀釋血漿 neutral pH 螢光峰約 634 nm 有助確診 EPP114-41。糞便正常或略升，以 protoporphyrin 為主；尿液 porphyrins 正常，除非有 hepatopathy（coproporphyrin 上升）。p.2249

Therapy（治療）

• 主要介入是 photoprotection，特別是避免日照；多數病人戶外必須穿戴防護衣帽；含 zinc oxide 或 titanium dioxide 的 sunblock 有些幫助，吸收 UV 的 sunscreens 無益。p.2249
• Oral beta-carotene（被認為可 quench activated oxygen radicals）可增加耐光：每日 120–180 mg 或更高，目標血中 600–800 µg/dL，調整劑量後 3–4 週再測；carotenemia 膚色變化可能造成外觀困擾，尤其是兒童。
• Oral cysteine 500 mg 每日兩次可能增加耐光。
• Afamelanotide：合成 α-MSH analog，增加黑色素與耐光性（EPP 與 XLP）；書中寫歐盟與瑞士限制核准、美國 FDA 審查中。
• Cimetidine 曾報告改善 3 名兒童，但抑制 ALAS2 與降低 protoporphyrin 未被證實，不建議。
• Iron：protoporphyria 的輕度缺鐵原因不明；有人認為有益（限制 iron 對 ALAS2 的上調），但也可能有害；部分病人覺得補鐵加重光敏感（作者所知未證實 protoporphyrin 上升），也有部分 EPP／XLP 個案補鐵後改善；美國 Porphyrias Consortium 研究中。
• 避免 alcohol、肝毒性藥物與會增加肝臟 porphyrin／heme 合成或損害排泄的藥物與荷爾蒙；每年追蹤紅血球與血漿 porphyrin、肝功能、ferritin、vitamin D；建議每日 vitamin D 800 IU 與 calcium 1000 mg。p.2249
• Protoporphyric hepatopathy：可自發或治療後緩解（尤其誘因可逆時）；通常合併使用 cholestyramine、ursodeoxycholic acid、vitamin E、RBC transfusion、plasma exchange、IV hemin 降低 protoporphyrin，可能作為 liver transplantation 或自發改善的橋接。移植成效同其他肝病，但曾報告新肝 5 年復發率 69%；部分 protoporphyric liver disease 病人在輸血或肝移植後發生 acute motor neuropathy。Bone marrow transplantation 對 EPP 有效，肝移植後接續骨髓移植可預防肝病復發。p.2249

McKee 補充

• Protoporphyrins 不溶於水 → 尿液 porphyrins 正常；血漿、紅血球、偶爾糞便 protoporphyrin 上升。FECH 位於 18q21.3；X-linked dominant（ALAS2）型似乎在 North Africa 較常見。McKee p.591–592
• 曬後立即出現疼痛灼熱紅腫；水疱少見，但可出現 scaly erythematous reaction，進而在臉部（鼻樑、口周）與指節留下圓形或線狀凹陷疤痕；手背也可有 waxlike thickening；hypertrichosis 與 hyperpigmentation 通常沒有。McKee p.592
• 部分病人有 protoporphyrin-rich gallstones；5–10% 發生肝病，<5% 可能進展到肝衰竭，罕見進展到 cirrhosis；發生肝衰竭者通常為 AR 或 X-linked dominant 型；貧血罕見，若有也很輕微；晚發型較常與血液惡性腫瘤相關（骨髓惡性克隆的後天體細胞突變）。McKee p.593

12. Acute Hepatic Porphyrias（急性肝性紫質症）

Overview（概論）

• 4 種：ADP、AIP、HCP、VP，分別是路徑中第 2、3、6、7 個酵素的 loss-of-function 突變；以間歇性急性神經症狀為主。p.2250
• 類似 PCT 的慢性水疱：VP 常見、HCP 不常見、AIP 只在 advanced renal disease 出現、ADP 沒有描述。
• ADP 極罕見（僅 6 例），AR；其他三種為 AD with low penetrance。
• 盛行率：AIP 全球最常見的 acute hepatic porphyria（歐洲 1–2 / 100,000）；HCP 丹麥 0.2 / 100,000；VP 芬蘭 1.3 / 100,000，南非荷裔白人因 founder effect 約 300 / 100,000，幾乎都是 PPOX R59W。p.2250
• 神經內臟症狀與 ALA、PBG 累積相關，症狀可能源自 ALA 神經毒性和／或神經或血管組織 heme 缺乏；VP 最常累積足以造成皮膚表現的 porphyrins。
• 典型表現：腹痛、嘔吐、肢體疼痛、seizures、motor neuropathy 造成的肌無力；chronic hypertension、腎病與 HCC 風險增加。極罕見的同型合子 AIP／HCP／VP 病例早年即有嚴重光敏感與神經損傷，但沒有急性發作；harderoporphyria 是同型合子 HCP 的變異型。p.2250

Precipitating factors（誘發因子）

• 多數有害藥物會誘導 hepatic CYPs 與 ALAS1；smoking（可能經由吸入的多環芳香烴）會增加 hepatic CYPs；ethanol 也誘導 ALAS1 與部分 CYPs。p.2250
• 內分泌：多在青春期後發作、女性較多；progesterone 與 synthetic progestins 是強力誘導劑，月經週期 luteal phase 的 progesterone 上升最可能造成週期性發作。Estrogens 沒有 progestins 的誘導作用，單獨使用引起發作的報告很少（但 estrogen 是 PCT 的常見易感因子）。Diabetes mellitus 可能減少發作。p.2250–2251
• 懷孕：多數 AIP 婦女表示耐受良好；但懷孕期間發作有時變頻繁，可能與有害藥物（如 metoclopramide）或 hyperemesis gravidarum 熱量不足有關；懷孕中發作除輕症外應給 hemin，很少需要終止妊娠。
• 營養：減重、生病或手術時熱量與醣類攝取減少 → 肝臟 PGC-1α 上調 → 誘導 ALAS1；給予醣類可預防或逆轉。p.2251

Table 124-4，p.2251（partial list）。*Estrogens：對 PCT 不安全，但在 acute porphyrias 可謹慎使用。

Diagnosis（診斷）

• 尿液 PBG 在 AIP、HCP、VP 急性發作時上升，但 HCP 與 VP 常比 AIP 上升較少、較短暫。p.2251
• AIP 出現類似 PCT 的皮膚病灶很罕見，只在 advanced renal disease 時血漿 PBG 與 porphyrins 都上升才發生。
• HCP、VP 尿液 porphyrins（uroporphyrin、coproporphyrin）也上升，但不具鑑別性。糞便 porphyrins 兩者都明顯上升：HCP 以 coproporphyrin III 為主，VP 為 coproporphyrin III 與 protoporphyrin114-41；糞便 coproporphyrin III/I ratio 對 HCP（含無症狀期）敏感。
• 血漿 porphyrin 在 VP 常上升，AIP 與 HCP 除非有皮膚表現否則很少上升。VP 特有的血漿螢光峰 ~626 nm（protoporphyrin 與血漿蛋白共價結合），偵測無症狀 VP 比糞便檢查更有效，可快速與 PCT（~620 nm）區分109-12。p.2251
• 紅血球 PBGD 活性在多數 AIP 降低，HCP、VP 正常；CPOX、PPOX 測定需含粒線體的細胞，不普及。家族突變確認後，DNA 檢查最能找出無症狀帶因者。
• 同型合子者 precursors、porphyrins 與紅血球 zinc protoporphyrin 上升更嚴重；harderoporphyria 糞便與紅血球 coproporphyrin III 及 harderoporphyrin III 上升。

Therapy（治療）

• VP 與 HCP 的皮膚病灶雖與 PCT 相同，但對 phlebotomy 或 low-dose hydroxychloroquine 沒有反應 → 避光與防護衣最重要。AIP 合併腎衰竭與皮膚表現者應考慮腎臟或肝腎合併移植。p.2251–2252
• 急性發作：通常建議住院（輕度、對治療反應快的反覆發作有時可門診處理）；去除誘因（有害藥物）；疼痛與噁心嘔吐用 narcotic analgesics、chlorpromazine 等 phenothiazine 或 ondansetron；焦慮失眠用 short-acting benzodiazepines；β-blockers 可控制心搏過速與高血壓（hypovolemia 或 heart failure 時禁忌）；seizures 先矯正 hyponatremia，多數抗癲癇藥可能有害，clonazepam 的危害可能小於 phenytoin、barbiturates、valproic acid。p.2252
• 長期找出並避免誘因；50 歲後每年篩檢 HCC，尤其 precursors 或 porphyrins 持續上升者。
• Hemin：課本稱 most effective treatment for acute attacks（美國 lyophilized hematin，歐洲與南非 heme arginate）；進入肝細胞重建 regulatory heme pool、抑制 ALAS1 合成 → ALA、PBG、porphyrins 大幅下降。用於中重度發作，及對醣類補充無效的輕度發作；劑量 3–4 mg/kg/day × 4 days（標準療程，反應不完全可延長）。以 25% human albumin 調配可減少 phlebitis 與暫時性凝血異常；副作用可包括發燒、痠痛、倦怠，罕見溶血、anaphylaxis、循環衰竭；曾在懷孕期間安全使用；每週一到兩次是預防頻繁非週期性發作的選項。p.2252
• Carbohydrate loading：下調 PGC-1α 與 ALAS1 誘導，但效果不如 hemin，只用於輕度發作（無需 opioid 的劇痛、無 paresis、seizures 或 hyponatremia）或等待 hemin 時；IV glucose 300–500 g，通常用 10% 溶液，注意大量自由水造成 hyponatremia。p.2252

McKee 補充

• HCP：極罕見，AD，CPOX（第六步）位於 3q11.2；有症狀者多在青春期後；約 30% 有光敏感，通常在急性發作時，皮膚變化類似 PCT；誘因包括懷孕、口服避孕藥、禁食、感染、methandrostenolone；尿液與糞便 coproporphyrinogen III 增加。McKee p.593
• Harderoporphyria：HCP 的變異，以血液學表現為主（黃疸、新生兒期起的嚴重慢性溶血性貧血、肝脾腫大、光敏感），沒有神經精神症狀或腹痛；多有 K404E 突變。McKee p.593
• VP：兼具 PCT 的皮膚表現與 AIP 樣急性發作，多在 second or third decade 出現；南非可追溯到單一荷蘭家族；PPOX（倒數第二個酵素）位於 1q22-23，活性約降 50%；急性發作時皮膚表現有時輕微或沒有，因此可能被誤診為 AIP。McKee p.595

13. Histopathology（病理，McKee 補充為主）

Fitzpatrick：PCT 的皮膚切片非診斷必需，可見 subepidermal blistering、血管周圍 PAS-positive 物質、上真皮與交界處 fine fibrillar material、Ig 與 complement 沉積；其他 cutaneous porphyrias 與 pseudoporphyria 相同。p.2241各型 porphyria 的組織變化都非常相似。McKee p.597

Light microscopy（光學顯微鏡）

• 特徵是血管周圍 PAS-positive、diastase-resistant hyaline material：輕症沉積纖細，通常侷限於乳頭真皮血管；重症範圍廣、較深，使血管壁呈 lamellated；在 EPP 尤其明顯。McKee p.597
• PCT 與 EPP 血管周圍有時有 Alcian blue-positive mucin；有時可見 lipid droplets；下真皮可出現 Congo red 偽陽性。
• Subepidermal blister：cell-poor，僅少量 mononuclear 浸潤；常見 festooning（dermal papillae 保留於水疱底）。EPP 急性病灶曾描述 leukocytoclasis，有時可見紅血球外滲。
• 分離層次似乎多變：多數始於 lamina lucida（type IV collagen 與 laminin 在水疱底、BP antigen 在頂）；部分在 lamina densa 下方（類似 EBA）；部分在重複的 basement membrane 之間。
• Caterpillar bodies：水疱頂表皮內呈線狀排列的 PAS-positive 小球，含 type IV collagen 與 laminin（超微結構研究提示為退化 keratinocytes、colloid bodies 與 BM 碎片）；見於最多 43% PCT 檢體，也可見於 EPP 與 drug-induced pseudoporphyria。Caterpillar body-like clusters（PAS 與 type IV collagen 陰性）也見於 BP、junctional 與 dystrophic EB。McKee p.597
• PCT 罕見 lichenoid tissue reaction；VP 水疱組織學與 PCT 相同。
• 慢性病灶：常見繼發 sclerodermatous change（膠原束增厚、附屬器減少），據稱膠原質地比 scleroderma 稍鬆，分布於曝光處有助區分；PCT 常有 solar elastosis（可能主要與病人年齡有關），EPP 沒有。McKee p.597
• PCT 相關 alopecia：毛囊周圍結締組織鞘腫脹與均質化，後期網狀真皮硬化；centrofacial papular lymphangiectasis 為表淺真皮淋巴管擴張。McKee p.598

Immunofluorescence & EM（免疫螢光與電顯）

• DIF：Ig（以 IgG 為主，IgM 較少）、fibrinogen、C3 圍繞乳頭真皮血管呈 donut-shaped，EPP 尤其明顯，其他 cutaneous 型也有；交界處也常有沉積，汗腺與汗管基底膜區也曾發現，被認為是血清成分非特異性結合而非免疫反應。PCT 血管壁有 C5b-9（membrane attack complex）。McKee p.595–596
• IIF 一律陰性（沒有 BMZ 自體抗體）。McKee p.597
• EM：真皮血管周圍（較少在交界處）明顯 basement membrane reduplication，反映反覆內皮傷害與再生；另有 finely fibrillar material。

Liver（肝臟病理）

• PCT：needle-shaped uroporphyrin crystals、肝炎、肝細胞退化與再生、脂肪變、hemosiderosis、纖維化，有時達 cirrhosis；HCC 風險增加。McKee p.598
• EPP：肝細胞與 Kupffer cells 有雙折射深棕色 protoporphyrin 結晶、肝細胞壞死、門脈與門脈周圍纖維化、膽汁滯留，較少 cirrhosis。McKee p.598–599

Histologic differential diagnosis（組織鑑別）

• Porphyria、pseudoporphyria、EBA、EB congenita、bullous amyloidosis 都是 cell-poor 或 cell-free 的 subepidermal blisters；多數靠臨床資訊、免疫螢光與 Congo red 染色區分。McKee p.599

14. Pseudoporphyria（偽紫質症）

• Fitzpatrick：病灶與 PCT 非常相似，組織變化也相同，但血漿 porphyrins 沒有明顯上升103-14 109-12；PCT 第一線檢查正常可能代表 pseudoporphyria；開始 PCT 治療前須先確立 PCT 的實驗室診斷並排除 pseudoporphyria。p.2241–2242
• McKee 定義：類似 PCT 的光分布水疱病，但血清、尿液、糞便 porphyrin 都沒有異常109-12。別名包括 drug-induced pseudoporphyria、pseudoporphyria cutanea tarda、bullous dermatosis in end-stage renal failure、bullous dermatosis of hemodialysis。McKee p.599
• 病因：藥物、過量 UVA（含 sunbeds）、日照，以及慢性腎衰竭血液透析病人，最多 6% 透析病人發生101-41；也見於腹膜透析與未透析的慢性腎衰竭，及自行服用 chlorophyll。McKee p.599
• 臨床：小而緊實的水疱主要在手背與手指，偶見於臉、上胸與腿103-14；milia、皮膚脆弱、光敏感與疤痕常見。PCT 的 hypertrichosis、hyperpigmentation、sclerodermoid 變化與 dystrophic calcification 不是 pseudoporphyria 的特徵。兒童（多為 juvenile arthritis 服用 naproxen）可有類似 EPP 的臉部疤痕。一般似乎沒有肝臟異常。McKee p.599
• 機轉：UVA-related phototoxic dermatosis；透析病人的可能危險因子包括 iron overload、aluminum intoxication、PVC 引起光敏感、藥物、ethanol。McKee p.599

McKee p.599–600；ch14 p.653：最常見藥物為 furosemide 等 diuretics 與 NSAIDs，尤其 naproxen111-40 112-27。

Histopathology（病理）

• 組織學與 PCT 相同：bland subepidermal blister，可能含少量 fibrin，偶有紅血球；水疱底通常為保留的 dermal papillae（festooning）；通常沒有明顯發炎，偶有輕度血管周圍淋巴球浸潤；可見表淺血管增厚（PAS 可凸顯）、真皮硬化與 elastosis。McKee p.600、p.653
• DIF：Ig（IgG、IgM，有時 IgA）與 C3 圍繞表淺血管呈 donut 分布，基底膜區細顆粒狀沉積；IIF 一律陰性。EM 分離層次在 lamina lucida 或 lamina densa 下方，交界處與表淺血管周圍通常有 basement membrane reduplication。McKee p.600

15. Differential Diagnosis of Blistering Porphyrias（水疱型紫質症的鑑別）

整理自 p.2237、p.2241、p.2243–2244、p.2248–2251；Pseudoporphyria 的藥物與暴露另見 McKee p.599–600、p.653。