首頁 / 專科考試 / Ch.14 皮膚屏障 Fitzpatrick 9e · Part 2 Structure And Function Of Skin
Ch.14 Skin Barrier 皮膚屏障 原書 p.206–231 · 考題共 9 題（已有詳解 9 題） · 最後更新：2026-10-28
101 年 1 題、103 年 1 題、104 年 1 題、106 年 1 題、107 年 2 題、111 年 2 題、112 年 1 題
題目取自
臺灣皮膚科醫學會專科醫師甄審筆試試題 ，答案為學會公告的標準答案；重點與詳解依據 Fitzpatrick's Dermatology, 9th Edition 與 McKee's Pathology of the Skin, 5th Edition 整理
圖片與延伸閱讀 課本圖片有版權，請到以下網站看臨床與病理照片（外部網站，另開新分頁）。
本章目錄 1. Overview of the Skin Barrier 2. Comparative Biology of the Epidermal Barrier 3. Basic Structure of the Epidermis 4. Structure of the Stratum Corneum 5. Cornified Cell Envelope & Corneocyte Lipid Envelope 6. Lamellar Bodies & Intercorneocyte Lipid Lamellae 7. Lipid Composition of the Stratum Corneum 8. Corneodesmosomes & Desquamation 9. Keratin Cytoskeleton, Filaggrin & NMF 10. Multidomain SC & Percutaneous Absorption 11. Tight Junctions 12. Antimicrobial Barrier 13. Epidermal Barrier of Newborn Skin 14. Barriers against Physical, UV & Heat Stress 15. Barrier Genes & Diseases 16. Histopathology & Ultrastructure 本章考點（16） 考題（9 題） 重點整理 螢光 ＝考過（後附題號）紅框 ＝易錯陷阱粗體數字 ＝門檻值
1. Overview of the Skin Barrier（皮膚屏障總覽）
皮膚最重要的功能之一是在身體與外在環境之間形成 protective physical barrier；分子進出皮膚的限制主要靠 epidermis，尤其是哺乳類的 stratum corneum（SC） 。Epidermis 阻擋水、電解質、脂質、蛋白質的進出，也阻擋化學物質、細菌、真菌、病毒、毒素與過敏原的侵入；表皮屏障形成缺陷會造成多種先天性疾病（Table 14-2）。p.206
Barrier（屏障） 要點（At-a-glance）
Stratum corneum Air–liquid interface barrier 112-29 ：防止過度失水（inside–outside barrier）與外界有害物質進入（outside–inside barrier）。p.206 SC 的組成 Corneocytes 加上 intercorneocyte 的 water-impermeable lipid lamellae；corneocytes 外包 cornified cell envelope 與 corneocyte lipid envelope，內含與 filaggrin 結合的 keratin filaments，filaggrin 再降解為 natural moisturizing factors（NMF）。p.206 Tight junctions（TJ） 在 stratum granulosum 的第二層（SG2）封住相鄰細胞間隙，形成 liquid–liquid interface barrier 112-29 ，限制 paracellular pathway 的分子移動。p.206 Langerhans cells Steady state 時位於 TJ barrier 之下；活化後把 dendrites 伸到 TJ barrier 外側，在 dendrite 尖端捕捉外來抗原。p.206 Antimicrobial barrier Antimicrobial peptides、脂質、SC 的酸性 pH 與每日 desquamation 共同控制皮膚 microbiota。p.206 UV UV 在 SC 被反射，並被 urocanic acid 與 melanin 吸收，保護 genomic DNA。p.206 溫度 Sweating、血流控制與皮下脂肪組織的 heat storage 保護身體免於過冷或過熱。p.206
p.206；Table 14-1 名詞解釋見 p.207。
Integument：把動物（或植物）身體與外在環境區隔開的堅韌外層保護構造；皮膚是脊椎動物的 integument。p.206–207
Occlusive junction：封住細胞間隙、控制 paracellular 分子移動的細胞間黏附連結；無脊椎動物稱 septate junction，脊椎動物稱 tight junction 。p.207
Transepidermal water loss（TEWL）：水由體內經表皮散失到體外；TEWL 上升的程度基本上與 barrier 受損或形成程度成比例，可用來評估 SC barrier 103-46 。p.207 Kelvin's tetrakaidecahedron：十四面體，由八個六邊形與六個正方形組成，1887 年由 William Thomson（Lord Kelvin）提出，是以最小表面積填滿空間的等大細胞形狀。p.207
Skin appendages（sweat glands、sebaceous glands、hairs、nails）也有物理與化學屏障功能；皮膚另有 innate 與 acquired 免疫屏障：keratinocytes 的 Toll-like receptors 偵測 pathogen-associated molecular patterns，dendritic cells 主導 acquired immunologic 與 allergic responses。p.206
2. Comparative Biology of the Epidermal Barrier（屏障的演化比較）
單細胞生物的基本屏障是 lipid bilayer cell membrane，多數另有外層的 cell wall。多細胞生物的 epidermis 相當於單細胞生物的 cell membrane。p.207
要用一層細胞片形成屏障，關鍵是阻止水與溶質經細胞間隙漏出，所以間隙由 occlusive junctions 封住：arthropods 為 septate junctions，脊椎動物為 tight junctions。p.207
Epidermis 在 cephalochordates 與 urochordates 是單層細胞，在脊椎動物是多層（stratified）。p.207
外層屏障的例子：arthropods 的 cuticle、tunicates 的 tunic、魚與兩生類的 mucous，以及成年兩生類、爬蟲類、鳥類、哺乳類的 cornified cell layer（stratum corneum ）。p.207
脊椎動物皮膚演化上的兩個主要事件：stratified epithelium 與 stratum corneum 的出現（Fig. 14-1 圖說）。p.209
3. Basic Structure of the Epidermis（表皮基本構造）
Layer（層） 重點
Stratum basale 表皮細胞只在 basal layer 增生，與 basement membrane 脫離後向上移動。 Stratum spinosum 位於 TJ barrier 之內（inside TJ barrier）。p.219 Stratum granulosum 至少三層扁平 granular cells，由外而內稱 SG1、SG2、SG3 ；TJ 封住 SG2 層的細胞間隙 112-29 。SG3 位於 TJ barrier 之內，SG1 位於 TJ barrier 之外。 Stratum corneum 死亡的 cornified cells（corneocytes）；細胞間隙充滿 water-impermeable lipid lamellae；為 air–liquid interface barrier。
p.207；SG 與 TJ 的位置關係見 Fig. 14-10，p.219。
SC 以下的細胞浸在水環境中；TJ barrier（liquid–liquid interface barrier 112-29 ）把表皮的 extracellular water environment 分成內外兩部分。p.207
為了形成 SC，SG1 細胞終末分化成 corneocytes，並以 lipid lamellae 填滿細胞間隙。
細胞更新順序：basal layer 增生 → 脫離 basement membrane 向上移 → 在 stratum granulosum 變扁平 → SG2 形成 TJ → SG1 失去 TJ → 終末分化為 corneocytes → 由 cornified layer 表面以鱗屑形式脫落。連續更新使附著在皮膚上的異物隨每日鱗屑脫落而被清除。
人類 SC 厚約 10 to 20 µm ，約有 10 to 25 層 cornified cells；它直接接觸空氣、保護內層細胞免於乾燥，是雙向屏障 ：既阻擋外界分子與微生物進入，也防止水與溶質外漏。
4. Structure of the Stratum Corneum（角質層構造）
SC 由層疊的 corneocytes 與 intercorneocyte 富含脂質的 matrix 組成；barrier 功能同時依賴 corneocytes 的蛋白質成分與細胞間脂質 matrix。p.209
SC 如「磚（protein-based bricks = corneocytes）與灰泥（lipid-based mortar = intercellular lipid lamellae）」；corneocytes 表面再包一層薄的 ceramide（lipid envelope） 104-32 。p.211 （Fig. 14-3 圖說）Fig. 14-2 把屏障對象分為 physical（desiccation、irritation、UV、heat and cold shock）、microbial（bacteria、fungus、virus）、chemical（irritants、allergens）三類 assaults，並包括防止水、溶質與養分流失 104-32 112-29 。p.210 Corneocytes 是終末分化的死亡 keratinocytes，靠 proteinaceous 的 corneodesmosomes 與細胞間 lipid lamellae 的黏附力互相黏著。p.209
Basket-weave 假象
石蠟包埋切片 H&E 染色下，SC 呈 basket-weave structure ，可能讓人誤以為 SC 是多孔結構、沒有屏障功能；其實這是標本處理的 artifact 111-18 。p.209
機轉：以 xylene 去石蠟時 intercorneocyte lipid 被萃取，細胞間 lipid 依賴的黏附變弱；corneodesmosomes 使 corneocytes 的 lateral adhesion 比 apicobasal adhesion 更穩定 111-18 ，所以 corneocyte 層彼此上下分離而側向仍相連，形成 basket-weave。
適當的固定與染色可看到 SC 排列緊密、有序的構造（Fig. 14-5）；冷凍切片以 alkaline solution 展開後，corneocytes 排列規則，相鄰細胞柱之間呈 zigzag interdigitation。p.209, 213
易錯 Basket-weave 是處理標本時 xylene 萃取脂質造成的 artifact，並不代表 SC 多孔、沒有屏障（p.209）。
5. Cornified Cell Envelope & Corneocyte Lipid Envelope（角質細胞包膜與脂質包膜的形成）
Granular layer 細胞終末分化為 corneocytes 時，質膜下方形成厚 10-nm 的高度交聯不溶性蛋白層，即 cornified cell envelope（CCE） ；質膜的 lipid bilayer 則被厚 5-nm 的 acylceramides 層取代，稱為 corneocyte lipid envelope（CLE） 。p.211
形成步驟
Envoplakin、periplakin、involucrin 以 calcium-dependent 方式附著在質膜內面，並由 transglutaminase 1（TG1） 互相交聯；TG1 也把其他膜相關蛋白與 desmosomal proteins 交聯，把細胞連結與細胞骨架固定在蛋白 scaffold 上。p.211
最終 involucrin-envoplakin-periplakin 為基礎的 scaffold 沿質膜整個內面形成單分子層 106-10 。p.211
Scaffold 覆蓋質膜內面之前，lamellar bodies 由 Golgi complex 產生並與質膜融合；其 limiting membrane 富含由 omega-hydroxylated ultra-long-chain fatty acids 組成的 acylceramides。p.211
Acylceramides 由 membrane-anchored 型 TG1 共價接到 scaffold 的外表面（outer surface），notably 接在 involucrin 上 101-44 106-10 ，最後取代質膜，成為 CLE。p.211 後期 scaffold 被加固：loricrin 從 cytosol 移到 scaffold 的內面（inner surface）並共價交聯，最後成為 CCE 的 major component 106-10 111-18 。Loricrin 是不溶性蛋白，可能與 CCE 的 water resistance 有關。p.211
另有不等量的 small proline-rich proteins，以及少量其他蛋白（repetin、trichohyalin、cystatin A 101-44 、elafin、late envelope proteins）交聯在 envelope 的內面。p.211
成分 位置／角色
Involucrin、envoplakin、periplakin 早期 scaffold；TG1 交聯；acylceramide 接在 scaffold 外表面 Transglutaminase 1 交聯 scaffold；把 omega-hydroxyceramide 接到 involucrin 等蛋白 Loricrin 後期交聯在 scaffold 內面；最終成為 CCE 的 major component SPRs、repetin、trichohyalin、cystatin A、elafin、late envelope proteins 少量交聯在 envelope 內面 Acylceramides 形成 CLE，取代質膜的 lipid bilayer
p.211。
易錯 Acylceramides 共價接在 scaffold 的外表面；loricrin 在後期交聯於 scaffold 的內面，並最終成為 CCE 的 major component（p.211）。McKee 補充
CCE 因 transglutaminases 催化的 glutamyl-lysyl isodipeptide bonds 而高度不溶；組成包括 involucrin、small proline-rich proteins（SPR1，含 cornifin 與 pancornulins）、skin-derived anti-leucoproteases（SKALP）/elafin、keratolinin/cystatin。McKee p.8
Loricrin 位於小而平滑、富含硫的 L granules ，累積於 stratum granulosum；loricrin 是 cornified envelope 的 major component 106-10 111-18 ；F granules 中的 profilaggrin 可能只有少量貢獻。McKee p.8
CCE 的形成由細胞內 calcium 上升觸發；plakins 與 involucrin 交聯，其他 desmosomal proteins 也被交聯；lamellar bodies 分泌的 ceramides 以酯鍵接到 scaffold 蛋白的 glutamine 殘基。後期再加入 SPRs、repetin、trichohyalin、cystostatin α、elafin 與 LEP/XP-5。McKee p.8–9
多數 desmosomal 成分被降解，但 keratin intermediate filaments（主要 K1、K10、K2）可能與 desmoplakin 及 envoplakin 殘餘物交聯。McKee p.9
McKee 在 LI 一節寫 TG-1 把 omega-hydroxy ceramides 接到 involucrin 等蛋白；TG-1 缺乏是 lamellar ichthyosis 最常見原因，佔 30–40% 。McKee p.58
Table 14-2 中相關疾病：LOR 缺陷 → Vohwinkel syndrome with ichthyosis；TGM1 缺陷 → ARCI 1。p.208, 211
6. Lamellar Bodies & Intercorneocyte Lipid Lamellae（板層小體與細胞間脂質）
Stratum granulosum 的 keratinocytes 有特殊的 lamellar bodies 系統分泌 intercorneocyte lipid lamellae。Lamellar bodies 由 Golgi complex 產生，儲存在 SG3 細胞胞質中的小泡內。p.211
內含富含 polar lipids、glycosphingolipids、free sterols、phospholipids；可能還含水解酶（修飾脂質）、corneodesmosin（修飾 corneodesmosomes）、antimicrobial peptides，以及控制 desquamation 的 proteases 與 protease inhibitors。p.211
ABCA12 負責 lamellar body limiting membrane 上的細胞脂質運輸，嚴重缺陷造成 Harlequin ichthyosis 。p.211 內容物經由頂端細胞膜的 exocytosis 送到細胞外，最可能發生在 SG2 與 SG1 細胞，填滿 SG1 周圍的細胞外空間（位於 TJ barrier 外側）。p.211, 210
脂質在 SG1 cornification 過程中形成與 CCE 平行的 lamellar 結構；CLE 上共價結合的 acylceramides 作為 scaffold，讓細胞間脂質規則形成 lamellae。p.212
排出後 polar lipids 被酵素轉成 nonpolar 產物：glycosphingolipids 水解成 ceramides，phospholipids 轉成 free fatty acids ；形成堆疊在 corneocytes 間隙內、非常緻密的 water-impermeable barrier。p.212
McKee 補充
脂質在 upper stratum spinosum 與 stratum granulosum 合成並包裝成 membrane-coating granules（又稱 lamellar granules 或 Odland bodies ）；內含 phospholipids、glycolipids、free sterols；與質膜融合後把內容物釋入細胞間隙，polar lipids 在細胞間隙被重塑為 neutral lipids。McKee p.9
7. Lipid Composition of the Stratum Corneum（角質層脂質組成）
細胞間脂質是 SC permeability barrier 形成所不可或缺；SC 的三大類脂質是 cholesterol、free fatty acids、ceramides 。p.212
脂質 重點
Cholesterol Basal keratinocytes 可從循環吸收 cholesterol，表皮 keratinocytes 也主動由 acetyl CoA 就地合成；rate-limiting step 由 HMG CoA reductase 催化；barrier repair 時表皮 cholesterol biosynthesis 上調 104-32 。p.212–213 Free fatty acids 由 acetyl-CoA 經 acetyl-CoA carboxylase 產生的 malonyl-CoA 合成；表皮可合成 saturated 與 monounsaturated fatty acids，但 essential fatty acids 人體無法自行合成。p.213 Ceramides Sphingoid base 以 amide bond 連接 fatty acid；經 serine palmitoyltransferase 合成，以及水解 glucosylceramide 與 sphingomyelin 產生。p.213
p.212–213。
Cholesterol biosynthesis 途徑也與維生素 D 生成有關：中間產物 7-dehydrocholesterol 經 UVB 光解成 previtamin D，再 thermal isomerization 成 vitamin D3。p.213
NSDHL 與 MSMO1 （cholesterol biosynthesis 的酵素）缺乏，因毒性中間產物堆積，造成發炎性 ichthyotic 皮膚病灶：分別為 CHILD syndrome 與 MSMO1 deficiency（MCCPD）。p.213 Essential fatty acid deficiency（EFAD） （飲食異常或吸收不良）可造成粗糙、脫屑、紅斑皮膚，並有嚴重表皮 permeability barrier 缺陷。p.213 Ceramides 在哺乳類全身是次要脂質（<10% of cholesterol or phospholipids），但在 SC 是主要脂質成分，佔脂質重量的 30% to 40% 106-10 ；這麼高的 ceramide 含量只出現在 SC，不見於 stratum granulosum、spinosum 或 basale，顯示 ceramide 合成在終末分化的最上層 keratinocytes 受到時空調控並高度活化。p.213
Acylceramide
表皮 ceramides 分子異質性很高；acylceramide 對形成 CLE、細胞間 lipid lamellae 的正確排列、以及 SC barrier 功能都不可或缺。p.213
Acylceramide 由 omega-hydroxyceramide 與 linoleic acid 酯化 合成；其 N-acyl chain 是 omega-hydroxylated ultra-long-chain fatty acids。p.213
有學者提出其 ultra-long-chain fatty acid 橫跨 lipid lamellae 的雙層，把兩層膜連在一起，作為 molecular rivet （suggested）。p.213
Acylceramide 生合成途徑缺陷造成數種先天性 ichthyosis（見 Table 14-2 與 Fig. 14-7）。p.213, 215
易錯 本章寫 ceramides 是 SC 的 major lipid component，佔脂質重量 30% to 40%（p.213）。三者比例見 Ch207：SC skin barrier 是由 ceramides、fatty acids、cholesterol 三類化合物形成的 bilayer lipid membrane，以適當的量與比例（ratio 1:1:1 ）存在時有助保護皮膚並維持 watertightp.3804（ch207） ；dry skin types（乾性膚質）都應使用含適當比例 ceramides、fatty acids、cholesterol 的 barrier repair moisturizer，該比例即 1:1:1 p.3807（ch207） 。
8. Corneodesmosomes & Desquamation（角質橋粒與脫屑）
Desmosomes 是 granular、spinous、basal layers 的主要細胞間黏附構造。Corneodesmosin 由 lamellar bodies 分泌到 SG1 周圍的細胞外空間，再整合進 desmosomes，形成 corneodesmosomes （corneocytes 間的特化黏附構造）。p.214
Corneocytes 之間的黏附同時依賴 corneodesmosomes 與 intercellular lipid lamellae。SC 外層的 corneodesmosomes 被降解，最外層 corneocytes 一個一個脫落，稱為 desquamation 。p.214
降解 corneodesmosomes 的主要 proteases 是 kallikrein 家族的 serine proteases；SC 中有 kallikreins 5、7、14 ，同樣經 lamellar bodies 分泌到 SG1 周圍。p.214
Kallikreins 以無活性的 precursors 產生，由 kallikreins 自身（autoactivation）或 matriptase （transmembrane serine protease）蛋白水解活化。p.214
活化的 kallikreins 的 protease 活性被認為（is thought to）由 LEKTI（lymphoepithelial Kazal-type-related inhibitor） 直接結合而抑制，LEKTI 同樣經 lamellar bodies 分泌。以 inactive precursors 生成加上 LEKTI 抑制，被認為可防止 SC 下層的 corneodesmosomes 被降解，避免過早 desquamation。p.215
pH 依賴
LEKTI 與 kallikreins 的結合是 pH dependent 。SC 外層細胞間隙較低的 pH（lower pH）被認為促進 kallikreins 與 LEKTI 解離，進而降解 corneodesmosomes 111-18 ，最外層 corneocytes 最後脫落。p.215 （Fig. 14-2 圖說：kallikreins 在 SC 上層因 lower-pH 誘發 LEKTI 解離而活化，p.210）
易錯 本章寫的是 SC 外層（outer layers）細胞間隙「lower pH」被認為（is thought to）促進 kallikreins 與 LEKTI 解離；kallikreins 以 inactive precursors 生成與 LEKTI 的抑制，被認為（are considered to）可防止 SC 下層的 corneodesmosomes 被降解、避免過早 desquamation（p.215）。相關先天性疾病
Matriptase 先天缺陷 → congenital ichthyosis，呈現 hyperkeratosis 與 corneodesmosomes 降解受損，可能因 kallikrein proteases 活化不足（ST14 ，ARCI11）。p.215, 208 LEKTI 先天缺陷造成 Netherton syndrome （SPINK5 ）：整層 SC 容易剝落，可能是 kallikreins 使 corneodesmosomes 降解增強所致 107-24 111-18 。p.215, 208 Corneodesmosin 或 desmoglein 1 先天缺陷也可見整層 SC 剝落（peeling skin syndrome 1；SAM syndrome）。p.215, 208
容易整層 SC 剝落的病人，容易合併各種過敏性疾病，可能是因缺陷的 barrier 讓過敏原穿透增加，並促進 percutaneous sensitization。p.215
McKee 補充
Corneodesmosomes 由 stratum granulosum 最表層的 desmosomes 修飾而來，主要差別是細胞外部分有 corneodesmosin ；結構上呈均質電子緻密，attachment plaques 整合進 cornified cell envelope。細胞外區域完全降解時發生 desquamation。McKee p.10
最重要的 proteases 是 kallikrein-related peptidases ，受 lympho-epithelial Kazal-type related inhibitor 調控；其他調控因子包括 matriptase、meprin、mesotrypsin；其中部分（some）proteases 或其抑制物的突變造成不同型態的 ichthyosis，常伴 skin barrier impairment 與 hypotrichosis。McKee p.10 （McKee 此處未提 pH）
Comèl-Netherton syndrome 由 SPINK5 （serine protease inhibitor Kazal-type 5）突變造成，編碼 serine protease inhibitor LEKTI；serine protease 失去抑制，造成 corneocytes 過度脫屑（over-desquamation）與 desmosomal proteins（corneodesmosin、desmoglein 1）降解，PAR-2 相關促發炎反應也上調 107-24 111-18 。McKee p.69 Netherton syndrome 為 autosomal recessive；以 CIE、hair shaft anomalies 與嚴重 atopic diathesis（高 IgE 與 eosinophilia）三聯徵為特徵；CIE 通常（generally）逐漸演變為較輕的 ichthyosis linearis circumflexa ，皮疹為 polycyclic、migratory、annular、serpiginous，邊緣有兩條平行鱗屑線（double-edged scale） 107-24 。McKee p.69 Trichorrhexis invaginata（bamboo hair）到兒童期才出現，是毛幹反覆短暫角化缺陷造成的 hair shaft intussusception 107-24 。McKee p.69 表皮屏障受損可能造成外用藥物吸收增加，甚至毒性吸收 107-24 。McKee p.69
9. Keratin Cytoskeleton, Filaggrin & NMF（Filaggrin 與天然保濕因子）
Filaggrin 的合成與功能
Filaggrin 是 SC 的 major protein 106-10 111-47 。Filaggrin 基因的多種突變使人易患 atopic eczema、allergic rhinitis、food allergies，以及合併 eczema 的 asthma 106-10 107-23 。p.216 人類 filaggrin 只表現在 cornified stratified epithelia，所以表現在皮膚，不表現在食道或呼吸道。p.216
Profilaggrin 在 stratum granulosum 表現，並在細胞內聚集成 keratohyalin granules 111-47 ；cornification 時被多種 proteases 加工成成熟的 filaggrin monomers。p.216 Filaggrin monomers 把 keratin intermediate filaments 綁成束，在 SC 下層可能形成 lattice structure 107-23 （電子顯微鏡可見）。Cornification 後期，與 filaggrin 綁束的 keratin filaments 交聯到 cornified cell envelope；死亡的 cornified cells 失去多數胞器，主要由共價連接並包在 envelope 內的 intermediate filaments 構成。p.216–217 McKee：profilaggrin 初始是約 500-kDa、高度磷酸化、富含 histidine 的多肽；每個 filaggrin 約 35 kD，被蛋白水解釋出後去磷酸化，協助 keratin filament 聚集，這就是 ‘filaggrin’（filament aggregating protein）名稱的由來 107-23 。McKee p.9
McKee：granular layer 中主要的 keratinocyte 蛋白是 keratin 與 filaggrin，合計約佔表皮質量的 80–90% 111-47 ，在超微結構上以 keratohyalin granules 為代表；profilaggrin 通常含 10 個高度同源的 filaggrin 單元，數目可變且受遺傳決定，repeat 較少則皮膚較乾。McKee p.9
降解與 NMF
Filaggrin monomers 在 SC 最內層綁束 keratin filaments；corneocytes 逐漸往上移動時，細胞內 filaggrin 被 proteases（包括 caspase 14 與 bleomycin hydrolase ）降解成游離胺基酸及其衍生物 111-47 。p.217 代表性衍生物：trans-urocanic acid （由 histidine 經 histidase 催化）與 pyrrolidone carboxylic acid （由 glutamine 催化）。p.217
NMF 主要由這些胺基酸與其衍生物組成，另有 lactic acid、urea、citrate、sugars 103-46 107-23 。p.217 Fig. 14-8：SC 下層 filaggrin monomers 綁束 keratin filaments；SC 中層 filaggrin 降解成 NMF 111-47 ；水溶性小分子可滲入上層。p.216 Caspase 14 缺乏導致 filaggrin 降解異常，表現為 ichthyosis（CASP14 ，ARCI12）。p.217, 208
易錯 Profilaggrin 表現於 stratum granulosum 並形成 keratohyalin granules（p.216）；filaggrin 降解成 free amino acids 與 NMF 發生在 corneocytes 往上移動的過程，Fig. 14-8 標示在 SC 中層（p.216–217）。FLG 突變與疾病
Filaggrin 的 haploinsufficiency （各種 heterozygous mutations）造成 ichthyosis vulgaris （乾燥皮膚疾病），並使人易患 atopic dermatitis 與各種合併 eczema 的過敏性疾病（如 food allergy、asthma） 107-23 111-47 。p.217 （Table 14-2：ichthyosis vulgaris，predisposed to atopic dermatitis，p.208）Filaggrin 減少 → NMF 減少、SC 最內層 keratin filaments 的 lattice structure 紊亂，SC barrier 破損的機會可能增加；外來過敏原穿透與 percutaneous sensitization 的風險可能上升 107-23 。p.217 嚴重 SC barrier 缺陷（如 Netherton syndrome）的病人多半有多重過敏；相對地，多數（most）有 filaggrin 基因突變的病人基本上發展成 ichthyosis vulgaris，只有部分人有過敏疾病。這暗示 filaggrin 突變造成的 barrier 缺陷屬中度，過敏疾病的發生還受其他因素調節：免疫反應的遺傳差異、skin microbiota 差異、低空氣濕度與空氣污染等環境因素。p.217
McKee 補充
FLG loss-of-function 突變很常見，在歐洲人口可達 up to 10% （Fig. 1.31 寫 some populations）；導致 keratohyalin granules 減少或消失，是 ichthyosis vulgaris 的病因，也是 atopic dermatitis 的主要危險因子。McKee p.9
McKee Fig. 1.31：FLG 突變與 atopic dermatitis 持續到成年、atopic asthma 嚴重度增加、全身性過敏有關，可能造成手掌 hyperlinearity，是 asthma with atopic dermatitis 的主要危險因子 106-10 ；與 psoriasis 或 non-atopic asthma 無關 107-23 。McKee p.10
Ichthyosis vulgaris：FLG 功能喪失突變；病人可有一或兩個 FLG 突變，突變狀態與疾病嚴重度及超微結構相關（keratohyalin granules 可能減少、呈海綿狀或略碎裂）；filaggrin 在 SC 下層聚集 keratin intermediate filaments，之後被降解成游離胺基酸（含 urocanic acid 與 pyrrolidone carboxylic acid），是 SC 關鍵的 water-binding 物質。McKee p.54
兩書措辭差異：Fitzpatrick 以 haploinsufficiency（heterozygous mutations）描述 ichthyosis vulgaris；McKee 寫病人可有一或兩個 FLG 突變，單一 heterozygous 突變的父母可能無症狀，兩個突變的子代常呈典型 ichthyosis vulgaris。p.217 McKee p.54
10. Multidomain SC & Percutaneous Absorption（角質層分區與經皮吸收）
SC 的共價交聯蛋白不易溶解，傳統細胞生物學分析困難；改用 cryoelectron microscopy、immunoelectron microscopy、Raman spectromicroscopy、time-of-flight secondary ion mass spectroscopy 等方法。p.217
SC 很可能分成三部分（upper、middle、lower）：
部位 特徵
Upper SC 水溶性小分子可進出；corneocytes 的蛋白構造被降解，被認為（are thought to）功能似海綿（sponge）。 Middle SC 水溶性小分子進一步滲透受限，存在 permeation barrier；吸水與保水潛力大，可能對應於 NMF 的富集（NMF 主要由成熟 filaggrin 降解產生）。 Lower SC Corneocytes 有 keratin filaments 的細胞內 lattice structure，由成熟 filaggrin monomers 整合，被認為與 SC 的物理強度有關。
p.217。
SC 是由缺乏能量依賴活性（ATP-dependent active transport、蛋白質轉譯、mRNA 轉錄）的「死」corneocytes 堆疊而成。p.217
Paracellular route 是外來分子穿透 SC 的一條主要路徑（a major pathway）；其他路徑是經 sebaceous glands 或 hair follicles（機制未明）。p.217 Patch test 用的 occlusive patches 會影響 intercorneocyte lipid lamellae，增加溶質與溶劑通過 SC 的穿透。p.218
穿過 SC 後，haptens 等小分子容易進入 dermis，可能經 transcellular pathway；相對地，大型 peptide antigens（如 house dust mites、egg albumin）不易通過 SC，並被 TJ barrier 進一步阻擋。p.218
近期研究顯示，幼年期 SC barrier 缺陷與 atopic dermatitis、allergic asthma、food allergies 等過敏疾病的發生有關，可能經由抗原穿透增加與 percutaneous sensitization。p.218
11. Tight Junctions（緊密連接）
結構
Tight junctions 在脊椎動物形成 occluding junction 屏障；例如人類腸道上皮靠 TJ barrier 分隔體液與腸腔液 112-29 。p.219 Simple epithelia 中，TJ 位於 apical junctional complex 的最頂端；apical junctional complex 由 tight junctions、belt-like adherens junctions 與 desmosomes 組成。TJ 把細胞膜分成 apical 與 basolateral 兩部分，兩者膜蛋白組成不同。p.219
TJ strands 主要由四次跨膜蛋白 claudins 構成（可能像拉鍊般封住相鄰質膜）；其他主要成分：occludin、JAM-A、tricellulin、angulins，以及細胞內 scaffold proteins ZO-1、2、3 。TJ 不是單純不通透，而是依細胞類型與黏附分子組成而有不同緊密度的 ion- 與 size-selective barrier。p.219
McKee：TJ 對維持皮膚屏障完整性與細胞極性有貢獻；重要功能是調節相鄰細胞間水溶性分子的 paracellular flux ；claudins 約有 24 種亞型，表皮主要的 claudins 是 claudin 1 與 4 ，與 JAMs、occludin 同為主要結構蛋白，並與 ZO-1、2、3 結合。McKee p.16
表皮中的功能
正常人類軀幹皮膚與小鼠耳、腹、背皮膚只有 SG2 層的單層細胞具有 TJ，並呈現 apical 與 basolateral 細胞膜極性 112-29 。表皮 extracellular spaces 被 TJ barrier 分成兩部分。p.219 Fig. 14-10：SG1 細胞在 TJ barrier 之外；SG3 細胞、spinous layer 細胞與 Langerhans cells 在 TJ barrier 之內 112-29 。p.219
SG2 與 SG1 細胞經 lamellar body 從頂端細胞膜分泌脂質與 proteases 到 SG1 周圍（TJ barrier 之外）的細胞外空間。p.219–220
Claudin-1 （表皮主要 claudin）缺乏：小鼠 TJ barrier 漏、SC barrier 形成不全，導致早期新生兒死亡（可能因體表失水）；claudin-1 表現降低的小鼠出現 ichthyosis phenotype 與皮膚發炎；人類缺乏 claudin-1 造成極罕見的 neonatal ichthyosis sclerosing cholangitis（NISCH）syndrome （CLDN1 ）。p.220, 208 McKee：claudin 1 突變曾在少數家系報告 diffuse ichthyosis、hypotrichosis、scarring alopecia 與 sclerosing cholangitis。McKee p.16
結論：功能完整的 TJ barrier 對 SC barrier 的正常形成與表皮恆定至關重要。p.220
TJ 與表皮內免疫細胞
Langerhans cells 是表皮中有多個 dendrites 的 antigen-presenting cells；steady state 時位於 TJ 之下並向上伸出 dendrites 112-29 ；活化後把 dendrites 伸到 TJ barrier 之外，捕捉穿透 SC 的外來抗原。p.220 此過程中 Langerhans cell dendrites 與 SG2 層 keratinocytes 之間形成新的 TJ，使抗原攝取不破壞 TJ 的屏障功能 112-29 。p.220 之後 Langerhans cells 離開表皮，在 draining lymph nodes 向 T cells 呈現抗原，被認為可誘導對該抗原的 humoral immunity。p.220
γ-δ T cells：人類表皮罕見，但在小鼠表皮中 T cells 有很大比例（a large proportion）是 γ-δ T cells；在小鼠表皮已證實（have been shown）γ-δ T cells 的 dendrites 與帶 TJ 細胞的 basal side 接觸，形成 immunologic synapses。p.220
易錯 表皮中只有 SG2 單層細胞有 TJ（p.219）。SC 是 air–liquid interface barrier，TJ 形成的是 liquid–liquid interface barrier（p.207）。細胞形狀與 TJ 更新
Corneocytes 規則堆疊，相鄰細胞柱間呈 zigzag interdigitation；此排列在嚙齒動物（rodent）耳皮膚最明顯，嚙齒動物其他部位與人類皮膚也可見。p.220
小鼠耳的 SEM 與免疫螢光研究顯示，SC 與 stratum granulosum 細胞的基本形狀是 flattened Kelvin's tetrakaidecahedron ；TJ 形成在這些多面體細胞的邊緣。p.220
細胞更新時，下方新細胞先在舊細胞下方形成新的 TJ polygon，使 TJ polygon 暫時呈 double-edged ；舊細胞的 TJ polygon 消失後，舊細胞被擠到 TJ barrier 外側。這個暫時性的雙層 TJ polygon 維持 TJ barrier 的恆定。p.220
12. Antimicrobial Barrier（抗微生物屏障）
連續的表皮更新與 desquamation 防止微生物在皮膚定殖。皮膚表面本身的物理性質也抑制細菌生長：低 carbohydrate 與水含量，以及弱酸性 pH 5.6 to 6.4 。p.220, 222
弱酸性來源：sebaceous glands 分泌或 SC 內 phospholipid 水解產生的 free fatty acids、eccrine glands 分泌的 lactic acid、主要由 filaggrin 降解產物而來的 urocanic acid，以及微生物代謝物。p.222
Antimicrobial proteins 是演化上古老的 innate immune effectors；對 gram-positive 與 gram-negative 細菌有廣效，有些還有抗真菌或抗病毒作用；多數靠獨特結構破壞微生物膜而不傷宿主細胞膜；同時也當作 alarmins 警示宿主細胞。p.222
Cathelicidins 與 β-defensins 是皮膚兩大 antimicrobial proteins，在體內顯示廣譜抗微生物活性。p.222
Antimicrobial peptide Expression（表現位置） Function（功能）
Human β-defensin 1 Epidermis 對 gram-negative bacteria 有抗菌活性；與 keratinocyte differentiation 有關 Human β-defensin 2 Epidermis 可被微生物成分（Pseudomonas aeruginosa 、Staphylococcus aureus 、Candida albicans ）及 TNF-α、IL-1 誘導；對 Escherichia coli 與 P. aeruginosa 有抗菌活性；對 gram-positive bacteria 僅弱 bacteriostatic Human β-defensin 3 Epidermis 由 TNF-α 與細菌誘導；對 gram-positive bacteria（S. aureus 、vancomycin-resistant Enterococcus faecium ）有殺菌活性 Cathelicidin（LL-37） Keratinocytes、mast cells、neutrophils、eccrine gland ductal cells Vitamin D 是主要誘導物；抗菌、抗真菌、抗病毒；吸引 mast cells 與 neutrophils Psoriasin（S100A7） Keratinocytes 細菌膜通透性（表中原文僅寫 Bacterial membrane permeability）；對 E. coli 有殺菌作用；是 CD4 cells 與 neutrophils 的 chemoattractant RNase 7 Stratum corneum 廣譜抗微生物（S. aureus 、Propionibacterium acnes 、P. aeruginosa 、E. coli 、C. albicans ）；由 IL-1β、IFN-γ、細菌刺激誘導
Table 14-3，p.222。
產生細胞：keratinocytes；毛囊 keratinocytes 持續產生的 cathelicidins 與 β-defensins 比 interfollicular epidermis 高（可能因為毛囊微環境較容易讓細菌定殖，probably because）；eccrine、apocrine、sebaceous glands 分泌自己的 antimicrobial proteins 與脂質；真皮 mast cells 大量產生並儲存 cathelicidins，皮膚受傷後分泌；共生菌也產生 antimicrobial proteins（Staphylococcus epidermidis 是皮膚 microbiota 中的優勢共生菌）。p.222
作用機制：defensins 與 cathelicidins 通常帶正電，以靜電作用結合細菌膜表面；部分 defensins 形成孔洞破壞膜完整性；cathelicidins 結合細菌膜並插入、破壞。p.223
越來越多證據顯示（increasing evidence indicates），部分 antimicrobial proteins 經 chemokine receptors 與 Toll-like receptors 調節免疫訊息：LL-37 招募 neutrophils、T cells、monocytes、mast cells，也經 mitochondrial antiviral signaling pathway 誘導 keratinocytes 產生 interferon-β。p.223
McKee 補充
皮膚有數十種、可能數百種 antimicrobial peptides，包括 cathelicidins、β-defensins、substance P、RANTES、RNase 2、3、7 與 S100A7。McKee p.10
SC 的化學屏障由 S100A7（psoriasin） 維持，對殺死 Escherichia coli 很有效；其下的 RNASE7 對廣譜微生物有效，特別是 enterococci；更下方的活細胞層有 β-defensins。多數 peptides 破壞微生物膜而不傷人類細胞膜；部分具 alarmin 功能。McKee p.10
Langerhans cells：以 gold chloride 染色首度被描述；電子顯微鏡下有 lobulated nucleus 與桿狀或球拍狀的 Birbeck granules （Langerin 聚集處）；表現 S100 protein；未受刺激時有 dSEARCH 樹突伸縮運動；可延伸到 granular layer；活化後經淋巴管遷移到區域淋巴結的 paracortical region 向 T lymphocyte 呈現抗原。McKee p.11
13. Epidermal Barrier of Newborn Skin（新生兒皮膚屏障）
足月新生兒出生時已有發育良好且有功能的皮膚屏障。嬰兒皮膚（infant skin）的 SC 較薄、NMF 較少、TEWL 比成人高，但健康足月新生兒出生時的 TEWL 與成人相等或更低 115-05 。p.223
SC 在子宮內於羊水暴露下發育，而在成人過度水暴露反而破壞 SC barrier。p.224
Vernix caseosa ：第三孕期（最後三個月）覆蓋全身皮膚的胎兒 biofilm，是水、蛋白質與脂質的複合混合物 115-05 ；保護表皮免受羊水影響，促進其下 SC 形成。據報告（has been reported），出生後保留 vernix（相較於立即移除）在 24 小時時有較高的皮膚含水量與較低的皮膚表面 pH；vernix 含 lysozyme、lactoferrin 等 antimicrobial agents，有抗真菌與抗菌活性；原文認為這支持保留 vernix、而非出生後立即移除；保留 vernix 是 World Health Organization 的建議（as recommended by the World Health Organization） 115-05 。p.224 早產兒：出生時表皮屏障弱、真皮機械性脆弱；28 weeks 前出生者沒有 vernix 覆蓋115-05 ；極低出生體重新生兒因屏障不足更易有皮膚損傷。p.224
妊娠 25 weeks 出生者出生時只有數層 SC，TEWL 約 70 g/m²/hr ；早產兒出生時的 TEWL 隨妊娠週數增加逐漸下降，到 35 weeks 降至約 7 g/m²/hr ，此時子宮內的表皮屏障發育良好。極早產兒即使出生後 1 個月，TEWL 仍顯著高於足月兒。p.224
項目 Preterm newborn Full-term newborn Infant Adult
Epidermal surface 缺 SC（<24 wk）；缺 vernix caseosa（<28 wk） 覆有 vernix caseosa 薄 SC 厚 SC NMF 無或只在少數 SC 層（<26 wk） Vernix 內高 SC 中低 SC 中高 Surface pH — High Low Low Sebum — — Low（7–12 mo old） High SC water content — — High Low Dermal collagen fiber density — — Low High Rate of water absorption — — High Low TEWL Very high to high（依妊娠週數） Low High Low
Table 14-4，p.224。
14. Barriers against Physical, UV & Heat Stress（物理、紫外線與熱壓力）
機械壓力
皮膚由硬組織與軟組織「條紋」層疊構成：rigid 的 SC、soft 的 keratinocyte 層、rigid 的 dermis 膠原組織，以及富含 adipocytes 的 soft hypodermis。每一條紋的強度缺陷或交界缺陷會造成物理脆弱性疾病，如 epidermolytic ichthyosis、simple/junctional/dystrophic epidermolysis bullosa 與 Ehlers-Danlos syndromes。p.224
紫外線
SC 層：air–skin interface 的反射、trans-urocanic acid 的吸收，以及與皮膚表面平行排列的 keratin filaments 的繞射，限制 UV 穿入 SC。p.224
存活細胞層：melanin 是吸收 UV 並保護 genomic DNA 的主要因素。上層細胞的 DNA 雖可能受 UV 損傷較多，但它們被嚴密控制在非增生狀態並持續經 cell turnover 被清除，因而避免腫瘤形成；增生中的 basal layer 細胞受 UV 造成的 DNA 損傷則由 DNA repair enzymes 立即修復。p.224–225
McKee：melanin 保護有絲分裂活躍的 basal epidermal cells 免受 UV 傷害，所以色素較少（金髮、淺膚色）者曬傷與發生皮膚惡性腫瘤的風險高得多。McKee p.12
熱壓力
人類的降溫主要靠 eccrine sweat glands 分泌的水分蒸發。先天性或後天性 anhidrosis 或 hypohidrosis 的病人傾向發生 thermoplegia。人類皮膚的 eccrine sweat glands 密度是所有哺乳類中最高的紀錄；多數哺乳類汗腺少但體毛濃密，汗在毛下不易蒸發，因此原文認為有毛哺乳類不用汗降溫是合理的（it is reasonable that…）。小鼠腳墊中 eccrine glands 與 hair follicles 的密度由同一個轉錄因子 En1 相反地決定。p.225
體溫升高時皮膚表面血管擴張、皮膚變紅，血液經汗液蒸發與輻射降溫；寒冷時血管收縮、皮膚變蒼白，減少血流以降低輻射散熱。p.225–226
皮膚的動脈與靜脈緊密並行，countercurrent heat exchange （afferent arteries 與 efferent veins 之間）讓動脈血在到達表淺血管前先被預冷，防止皮膚表面散熱；此機制被提出（has been proposed）為恆溫動物在極端冷或熱條件下維持核心體溫的方式，小鼠實驗與人類動、靜脈血液溫度測量的觀察顯示人類也使用此機制。p.226
15. Barrier Genes & Diseases（Table 14-2 彙整）
Classification（分類） Gene Protein／Function Disease（疾病）
Cornified envelope formation LOR Loricrin：cornified envelope 的 major component Vohwinkel syndrome with ichthyosis Cornified envelope formation TGM1 Transglutaminase 1：蛋白交聯形成 cornified envelope ARCI 1 Cholesterol biosynthesis NSDHL NAD(P)H steroid dehydrogenase-like protein：C4 demethylase CHILD syndrome Cholesterol biosynthesis MSMO1 Methylsterol monooxygenase 1 MCCPD Acylceramide biosynthesis ELOVL4 Elongation of very-long-chain fatty acid-like 4：延長 very-long-chain fatty acids ISQMR Acylceramide biosynthesis CYP4F22 Cytochrome P450 4F22：ultra-long-chain fatty acids 的 γ-hydroxylation（表中原文如此） ARCI5 Acylceramide biosynthesis CERS3 Ceramide synthase 3：催化 fatty acyl-CoA 與 sphingoid base 連結產生 ceramide ARCI9 Acylceramide biosynthesis ABHD5 ABHD5/CGI58：ceramide 與 linoleic acid 的 omega-O-esterification Chanarin-Dorfman syndrome Acylceramide biosynthesis PNPLA1 Patatin-like phospholipase domain containing 1 ARCI10 Acylceramide biosynthesis ALOX12B Arachidonate 12-lipoxygenase type 12R：ceramide 中 linoleic acid 的氧化 ARCI2 Acylceramide biosynthesis ALOXE3 Arachidonate lipoxygenase 3 ARCI3 Lipid transport ABCA12 ATP-binding cassette A12：lamellar granule membrane 上的 lipid trafficking ARCI4A；ARCI4B（Harlequin ichthyosis） Desquamation ST14 Matriptase：extracellular serine protease ARCI11 Desquamation SPINK5 LEKTI：kallikrein proteases 的抑制物 107-24 111-18 Netherton syndrome 107-24 111-18 Desmosomes and corneodesmosomes CDSN Corneodesmosin：corneodesmosome 成分 Peeling skin syndrome 1 Desmosomes and corneodesmosomes DSG1 Desmoglein 1：desmosome 的細胞間黏附分子 SAM syndrome Filaggrin metabolism FLG Filaggrin：在 SC 綁束 keratin filaments，是 NMF 的來源 107-23 111-47 Ichthyosis vulgaris（易罹患 atopic dermatitis） 107-23 111-47 Filaggrin metabolism CASP14 Caspase 14：profilaggrin processing ARCI12 Tight junctions CLDN1 Claudin-1：TJ 的細胞間黏附分子 NISCH syndrome
Table 14-2，p.208。縮寫：ARCI = autosomal recessive congenital ichthyosis；CHILD = congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects；ISQMR = ichthyosis, spastic quadriplegia, and mental retardation；MCCPD = microcephaly, congenital cataract, and psoriasiform dermatitis；NISCH = neonatal ichthyosis-sclerosing cholangitis；SAM = severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting。
16. Histopathology & Ultrastructure（McKee 補充）
Ichthyosis vulgaris：mild to moderate orthohyperkeratosis ，表皮可 acanthotic、atrophic 或正常；關鍵特徵是 granular cell layer 變薄或消失 ；顆粒層厚度與有無可能有局部差異（may occur），因此宜從鱗屑最多處取材（best to take the biopsy from a site of maximal scaling）；keratosis pilaris 病灶可見擴張的毛囊含大型角質栓；與 atopic dermatitis 並存時可見 parakeratosis 與 spongiotic dermatitis 變化。McKee p.54–55
Ichthyosis vulgaris 的 keratohyalin granules 可減少、呈海綿狀或略碎裂，filaggrin 免疫染色降低與缺陷嚴重度相關。McKee p.54
Netherton syndrome 切片應取鱗屑邊緣（scaly margin），可見診斷性 psoriasiform 特徵；病灶中央的切片可能呈現誤導性的 atopic dermatitis 特徵。McKee p.69
Langerhans cells 表現 S100 protein；電子顯微鏡可見 lobulated nucleus 與桿狀 Birbeck granules。McKee p.11
Melanocytes 在 H&E 切片呈 vacuolated cells（細胞質空泡為固定 artifact），可用 S100 protein IHC 凸顯；超微結構缺乏 tonofilaments、hemidesmosomes 與 desmosomes；melanocytes 與 basal cells 的比例約從臉頰 1 : 4 到四肢 1 : 10。McKee p.12
Stratum corneum 的 basket-weave 外觀是切片處理 artifact（見第 4 節）。p.209
本章考點 本章 16 個考點，出現在 9 題，依考過的題數排序。點開考點可看到每一次的考法；題號可直接跳到該題。本章考點也收在Part 2 Structure and Function of Skin 考點頁 ，所有章節的考點請見考點總覽 。
統計方式 ：題數＝考過這個考點的不重複題數；陷阱次數＝以該錯誤觀念出題的誘答選項數，不計否定題或「以上皆是」題中本身正確的選項、標記排除統計的選項，以及課本證據不足的選項。
FLG null mutations 為 atopic dermatitis（及合併 AD 的 asthma）易感因子Atopic dermatitis: FLG susceptibility 4 題 陷阱 1 次 106・107・111・115 年 Filaggrin 在角質層中層降解為 NMF，維持屏障與保水Filaggrin degradation to NMF and barrier 3 題 陷阱 2 次 103・107・111 年 Loricrin 為 cornified envelope 主要成分；involucrin 為早期支架Loricrin as major cornified envelope protein 2 題 陷阱 1 次 106・111 年 106 年第 10 題 ① 誘答 問角質化包膜（cornified envelope）蛋白質中佔比最多者（陷阱：誤為早期支架 involucrin） 111 年第 18 題 A 問 loricrin 為角質化包膜（cornified cell envelope）的主要成分 常被當成陷阱的錯誤觀念
以為 involucrin 是 cornified envelope 最主要的蛋白1 次 牽涉章節：Ch.14 Skin Barrier
Filaggrin（filament aggregating protein）為角質層主要蛋白，聚集 keratin filamentsFilaggrin function 2 題 107・111 年 107 年第 23 題 ① 問 filaggrin 名稱的由來（filament aggregating protein） 111 年第 47 題 A 問 filaggrin 為角質層（stratum corneum）的主要蛋白質 牽涉章節：Ch.14 Skin Barrier
屏障修復由 calcium gradient 與 cytokines 調節Regulation of barrier repair (calcium gradient, cytokines) 1 題 104 年 角質層 basket-weave 為製片 artifact（corneodesmosome 側向黏合較強）Basket-weave stratum corneum artifact 1 題 111 年 111 年第 18 題 B 問角質層在切片下呈 basket-weave 結構的成因（corneodesmosome 側向黏合較穩定） 牽涉章節：Ch.14 Skin Barrier
ω-hydroxyceramides 經 TGM1 共價接到 involucrin 支架形成 corneocyte lipid envelopeCorneocyte lipid envelope 1 題 106 年 106 年第 10 題 ④ 問角質化包膜（cornified envelope）中 ceramides 與 involucrin 以共價鍵結合 牽涉章節：Ch.14 Skin Barrier
角質層外層 pH 較低使 KLK 脫離 LEKTI、降解 corneodesmosomes 而脫屑pH–KLK–LEKTI regulation of desquamation 1 題 陷阱 1 次 111 年 111 年第 18 題 C 誘答 問 pH 如何透過 KLK 與 LEKTI 調控脫屑（陷阱：pH 方向寫反，實為角質層外層較酸使 KLK 脫離 LEKTI） 常被當成陷阱的錯誤觀念
以為角質層往外 pH 趨中性才使 KLK 脫離 LEKTI1 次 牽涉章節：Ch.14 Skin Barrier
活化 LC 將 dendrites 伸出 tight junction 捕捉抗原且不破壞屏障Langerhans cell dendrites penetrate tight junctions 1 題 112 年 112 年第 29 題 ③ 問活化的 Langerhans cell 將突起伸出緊密連接（tight junction）之外捕捉抗原 牽涉章節：Ch.14 Skin Barrier
Profilaggrin 在顆粒層表現、聚集成 keratohyalin granulesProfilaggrin in keratohyalin granules 1 題 111 年 111 年第 47 題 B 問 profilaggrin 表現的表皮層次與形成的構造（顆粒層、keratohyalin granules） 牽涉章節：Ch.14 Skin Barrier
角質層 brick-and-mortar 疏水屏障，可抵禦化學刺激Stratum corneum brick-and-mortar hydrophobic barrier 1 題 104 年 角質層脂質組成（ceramides、cholesterol、FFA；重量 ceramides 最多、莫耳比約 1:1:1）Stratum corneum lipid composition 1 題 106 年 106 年第 10 題 ③ 官方答案有疑義 問角質層脂質中 ceramides 的比例（以重量計約 50%、為最多，官方答案判為錯誤） 牽涉章節：Ch.14 Skin Barrier
Tight junction 防止水分、溶質流失（皮膚與腸道上皮）Tight junction barrier function 1 題 112 年 112 年第 29 題 ① 問緊密連接（tight junction）的分布（皮膚與腸胃道）與防止水分、養分流失的功能 牽涉章節：Ch.14 Skin Barrier
Tight junction 為 liquid–liquid interface barrier；air–liquid barrier 為角質層Tight junction as liquid–liquid barrier 1 題 陷阱 1 次 112 年 112 年第 29 題 ④ 誘答 問緊密連接構成哪一種介面屏障（陷阱：說是空氣與水介面屏障，實為 liquid–liquid 屏障，air–liquid 屏障是角質層） 常被當成陷阱的錯誤觀念
把角質層的 air–liquid barrier 歸給 tight junction1 次 牽涉章節：Ch.14 Skin Barrier
正常皮膚 tight junction 只在顆粒層 SG2 細胞Location of epidermal tight junctions (SG2) 1 題 陷阱 1 次 112 年 112 年第 29 題 ② 誘答 問正常軀幹皮膚緊密連接分布的表皮層次（陷阱：說基底層、棘狀層、顆粒層皆有，實只在顆粒層 SG2 細胞） 常被當成陷阱的錯誤觀念
以為 tight junction 分布於表皮各層1 次 牽涉章節：Ch.14 Skin Barrier
妊娠 28 週前出生的早產兒缺乏 vernixAbsence of vernix in extreme prematurity 1 題 115 年 本章考題也考到的其他章考點（12） 考題 作答模式 瀏覽模式 作答模式：選完送出才顯示詳解。瀏覽模式：直接顯示答案與詳解。
送出答案 重新作答
官方答案：B
②④錯誤，答案 B。
① 正確 Tight junction 存在於腸胃道上皮與表皮：腸道上皮以 tight junction 屏障分隔體液與腸腔液；表皮屏障則防止水分、溶質與養分（water, solutes, and nutrients）流失。McKee 亦指出 tight junctions 參與皮膚屏障完整性，重要功能是調節相鄰細胞間水溶性分子的 paracellular flux。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.219 ；Fitzpatrick 9e ch.14 p.210 ；McKee 5e p.16 ② 錯誤（本題答案） 正常人類軀幹皮膚只有顆粒層的單層 SG2 細胞具有 tight junction；基底層、棘狀層與 SG3 細胞都位於 tight junction 屏障之內，並沒有 tight junction。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.219 ；Fitzpatrick 9e ch.14 p.207 ③ 正確 Langerhans cells 平時位於 tight junction 下方；活化後將 dendrites 伸出 tight junction 屏障之外捕捉外來抗原，並與 SG2 角質細胞形成新的 tight junction，不破壞屏障。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.220 ；Fitzpatrick 9e ch.14 p.206 ④ 錯誤（本題答案） Air–liquid interface barrier 是角質層（stratum corneum）；tight junction 形成的是 liquid–liquid interface barrier，把表皮細胞外水環境分成屏障內外兩區。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.206 ；Fitzpatrick 9e ch.14 p.207 送出答案 重新作答
官方答案：C
C 錯誤，答案 C。
A 正確 Loricrin 在角化後期從細胞質移到 involucrin-envoplakin-periplakin scaffold 的內側交聯，最後成為 cornified cell envelope 的主要成分（major component）。McKee 也稱 loricrin 是 cornified envelope 的主要成分。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.211 ；McKee 5e p.8 B 正確 Corneodesmosomes 讓角質細胞之間的 lateral adhesion 比 apicobasal adhesion 更穩定。石蠟切片用 xylene 脫蠟時，細胞間脂質被溶掉，各層角質細胞於是上下分離、側面仍相連，形成 basket-weave structure，這其實是製片的 artifact。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.209 C 錯誤（本題答案） pH 的方向寫反了。課本說角質層外層細胞間的 pH 較低（較酸），這個 lower pH 讓 kallikreins 脫離 LEKTI，進而降解 corneodesmosomes 而脫屑；角質層下層則由 LEKTI 抑制 KLK，防止過早脫屑。McKee 只說 kallikrein-related peptidases 受 LEKTI 調控，沒有提到 pH。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.214-215 ；Fitzpatrick 9e ch.14 p.210 ；McKee 5e p.10 D 正確 LEKTI 先天缺陷（SPINK5 突變）會造成 Netherton syndrome：kallikreins 過度降解 corneodesmosomes，整層角質層容易剝落，也就是過早、過度的 desquamation。McKee 也說 LEKTI 缺乏使 serine protease 失去抑制，造成過度脫屑（over-desquamation）及 corneodesmosin、desmoglein 1 降解。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.215 ；Fitzpatrick 9e ch.47 p.793 ；McKee 5e p.10 ；McKee 5e p.69 送出答案 重新作答
官方答案：C
C 錯誤，答案 C。
A 正確 課本原文：filaggrin is the major protein of the stratum corneum。McKee 亦指 keratin 與 filaggrin 是顆粒層的主要蛋白，合佔表皮質量約 80%–90%。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.216 ；McKee 5e p.9 B 正確 Profilaggrin 在 stratum granulosum 表現，並在細胞內聚集形成 keratohyalin granules；cornification 時再被蛋白酶切成成熟的 filaggrin 單體。McKee：profilaggrin 是 keratohyalin granules 的主要成分，在顆粒層被切成 filaggrin peptides。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.216 ；Fitzpatrick 9e ch.5 p.64 ；McKee 5e p.9-10 C 錯誤（本題答案） Filaggrin 降解成 NMF 發生在角質層，不是顆粒層：filaggrin 單體先在角質層最內層綁束 keratin filaments，隨角質細胞上移，在角質層中層被 caspase 14、bleomycin hydrolase 等分解成游離胺基酸及其衍生物（trans-urocanic acid、pyrrolidone carboxylic acid）。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.216-217 D 正確 FLG null mutations 是 ichthyosis vulgaris 的病因，也是 atopic dermatitis 的強烈易感因子。McKee 亦寫 FLG 功能喪失突變是 ichthyosis vulgaris 的病因及 atopic dermatitis 的主要危險因子。 Fitzpatrick 9e ch.47 p.783 ；Fitzpatrick 9e ch.14 p.216 ；McKee 5e p.9-10 送出答案 重新作答
官方答案：C
①②③正確，答案 C。
① 正確 Filaggrin 即 filament-aggregating protein：McKee 明確指出 profilaggrin 切出的 filaggrin 去磷酸化後協助 keratin filament 聚集，這正是其名稱 ‘filaggrin’（filament aggregating protein）的由來；Fitzpatrick 也描述它在角質層下層把 keratin filaments 綁成束。 Fitzpatrick 9e ch.47 p.783 ；Fitzpatrick 9e ch.14 p.216-217 ；McKee 5e p.9 ② 正確 Filaggrin 是角質層的主要蛋白，降解後產生 natural moisturizing factors（NMF）；缺乏時 NMF 減少、keratin lattice 結構紊亂，角質層屏障較易破損，增加過敏原經皮致敏。McKee 亦指出 filaggrin 分解產生的 free amino acids（如 urocanic acid、pyrrolidone carboxylic acid）是角質層關鍵的保水物質。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.216-217 ；McKee 5e p.54 ③ 正確 FLG 異型合子突變造成的 haploinsufficiency 引起 ichthyosis vulgaris；FLG null mutations 也是 atopic dermatitis（尤其早發、持續型）及相關過敏疾病的強力易感因子。McKee 同樣寫明 ichthyosis vulgaris 由 FLG loss-of-function 突變造成，FLG 突變也是 atopic dermatitis 的主要易感因子。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.217 ；Fitzpatrick 9e ch.47 p.783 ；Fitzpatrick 9e ch.14 p.208 ；McKee 5e p.54 ；McKee 5e p.202 ④ 錯誤 課本沒有說 psoriasis 病人有高比例 FLG 突變；McKee 列出的 psoriasis 易感基因（如 LCE3B/3C、PTPN22 等）也不含 FLG。Psoriasis 成熟病灶是 confluent parakeratosis 伴隨顆粒層變薄或消失（diminution or loss of the granular cell layer），與表皮快速增生、角化異常有關，不是 FLG 突變所致。 Fitzpatrick 9e ch.28 p.466 ；McKee 5e p.229 ；McKee 5e p.228 附註 「Filament aggregating protein」的命名由來 Fitzpatrick 9e 未逐字寫出，依 McKee p.9。
送出答案 重新作答
官方答案：E
①②③④皆正確，答案 E。
① 正確 Netherton syndrome 由 SPINK5 突變造成。SPINK5 編碼 serine protease inhibitor LEKTI（lymphoepithelial Kazal-type related inhibitor），屬於 autosomal recessive 遺傳。McKee 也寫 SPINK5 編碼 LEKTI，缺乏 serine protease 抑制會造成角質細胞過度脫屑與 desmosomal proteins 降解。 Fitzpatrick 9e ch.47 p.793 ；Fitzpatrick 9e ch.47 p.779 ；McKee 5e p.69 ② 正確 Ichthyosis linearis circumflexa 是 Netherton syndrome 的特徵：紅斑塊邊緣出現 polycyclic、serpiginous、migratory 的 double-edged scale。 Fitzpatrick 9e ch.47 p.791 ③ 正確 Tacrolimus ointment 用於一般 atopic dermatitis 時全身吸收很少；但 Netherton syndrome 的皮膚屏障異常，percutaneous absorption 增加，會有全身毒性風險，可能需要監測血中濃度。 Fitzpatrick 9e ch.47 p.795 ④ 正確 大多數病人有 trichorrhexis invaginata（bamboo hair）：遠端毛幹套入近端，形成 ball-and-socket 狀。原因是 internal root sheath 角化異常，在眉毛上更常見。McKee 說 bamboo hair 到兒童期才出現，是毛幹在毛囊內反覆短暫的角化缺陷造成遠端套入近端（intussusception），為 Netherton syndrome 的特徵。 Fitzpatrick 9e ch.47 p.791 ；Fitzpatrick 9e ch.89 p.1542 ；McKee 5e p.69 ；McKee 5e p.1113 送出答案 重新作答
官方答案：B
官方答案為②④，答案 B。
① 錯誤 Involucrin 與 envoplakin、periplakin 只是 cornified envelope 早期的支架；後期 loricrin 大量交聯到支架內側，最終成為 cornified envelope 的主要成分（major component）。McKee 亦明言 loricrin 是 cornified envelope 的主要成分。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.211 ；Fitzpatrick 9e ch.5 p.66 ；McKee 5e p.8 ② 正確 Filaggrin 是角質層的主要蛋白質；filaggrin 基因突變使人易患 atopic eczema、allergic rhinitis、食物過敏以及合併濕疹的 asthma。McKee 指 FLG 功能喪失突變是 atopic dermatitis 及合併 AD 之 asthma 的主要危險因子，但與 non-atopic asthma 無關。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.216 ；Fitzpatrick 9e ch.47 p.783 ；McKee 5e p.10 ③ 錯誤（依官方答案） 課本寫 ceramides 是角質層脂質的主要成分，佔 30%–40%（ch14）或約 50%（ch183）重量；但角質層的 ceramides、cholesterol、free fatty acids 以 1:1:1 的莫耳比存在，官方答案視此敘述為錯誤。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.213 ；Fitzpatrick 9e ch.183 p.3370 ④ 正確 Lamellar body 帶來的 acylceramides（omega-hydroxyceramides）由 transglutaminase 1 以共價鍵接到 involucrin–envoplakin–periplakin 支架外側，形成 corneocyte lipid envelope。McKee 亦描述 lamellar body 分泌的 ceramides 以酯鍵接到支架蛋白的 glutamine 殘基上。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.211 ；McKee 5e p.9 ⚠ 疑義題 · 說法矛盾
考試答案 ：依課本出題本意維持原答案 B。疑義在③：Fitzpatrick 9e ch14 寫 ceramides 是角質層的主要脂質（30%–40% by weight），ch183 更寫到 ceramides 佔 50%、cholesterol 35%、free fatty acids 15%（以重量計），McKee 5e 未提及角質層脂質比例，依 Fitzpatrick ③應屬正確；但若③為正確，正確組合②③④不在選項中。出題者可能以三種脂質「1:1:1 等莫耳比」為由認定 ceramides 並非「最多」，因此維持 B。現行文獻觀念未變：以重量計 ceramides 仍約佔 45%–50%，以莫耳比則三者約略相等。
送出答案 重新作答
官方答案：C
C 錯誤，答案 C。
A 正確 Stratum corneum 為 protein-based bricks（corneocytes，外包高度交聯不溶性的 cornified cell envelope 與 ceramide lipid envelope）嵌在 lipid-based mortar（intercellular lipid lamellae）中，形成可抵禦 irritants、allergens 等 chemical assaults 的疏水屏障。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.210-211 ；Fitzpatrick 9e ch.183 p.3367 B 正確（依官方答案） Barrier 受擾後有恢復 barrier 的恆定機制：epidermal cholesterol biosynthesis 在 barrier repair 時上調；老年人的 barrier 功能正常，但受擾後的恢復明顯變慢。至於修復由 cytokines 與 calcium gradient 的變化調節，課本未提及（見 flags），依官方答案判正確。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.213 ；Fitzpatrick 9e ch.183 p.3370 C 錯誤（本題答案） Psoriasis 雖以免疫失調為主，但課本明列 psoriasis 與 ichthyoses、atopic dermatitis、contact dermatitis 同樣有 reduced skin barrier function，歸因於 keratinocyte 過度增生導致 stratum corneum 形成不良，並非與 barrier 異常無關。 Fitzpatrick 9e ch.183 p.3367 ；Fitzpatrick 9e ch.183 p.3370 D 正確 SC 屏障的 lipid bilayer 由 ceramides、fatty acids、cholesterol 組成；含 ceramides、fatty acids、cholesterol 適當比例（1:1:1）的 barrier repair moisturizer 可改善屏障功能。 Fitzpatrick 9e ch.207 p.3804 ；Fitzpatrick 9e ch.207 p.3807 附註 選項 A 的「hydrophobic matrix／chemical resistance」與選項 B 的「cytokine 及 calcium ion gradient 調控 barrier repair」用語出自舊版（8e）Skin barrier 章；9e 第 14 章改寫後未明確寫出 calcium gradient 調控修復，此二選項僅能部分對應 9e。
送出答案 重新作答
送出答案 重新作答
官方答案：A
A 正確，答案 A。Ceramide 由 transglutaminase 1 共價接到 involucrin 為主的 scaffold 上。
A 本題答案 Transglutaminase 1 會把 lamellar bodies 分泌的 ceramides 接到 cornified envelope proteins，課本特別點名 involucrin（notably involucrin）。Ch14 也說明含 omega-hydroxylated ultra-long-chain fatty acids 的 acylceramides 會由 membrane-anchored TG1 共價接到 involucrin-envoplakin-periplakin scaffold 的外表面，形成 corneocyte lipid envelope。McKee 同樣寫 TG-1 會把 omega-hydroxy ceramides 接到 involucrin 等蛋白上。 Fitzpatrick 9e ch.47 p.793 ；Fitzpatrick 9e ch.14 p.211 ；McKee 5e p.58 ；McKee 5e p.9 B 非 ceramide 結合對象 Loricrin 在角化後期才從細胞質移到 scaffold 的內側（inner surface）交聯，最後成為 cornified envelope 的主要成分；但 ceramide 結合在 scaffold 外側的 involucrin 上，不在 loricrin 上。McKee 也稱 loricrin 為 cornified envelope 的主要成分（major component）。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.211 ；McKee 5e p.8 C 非 ceramide 結合對象 Filaggrin 的作用是讓 keratin intermediate filaments 聚集，也會被 transglutaminase 交聯進 cornified envelope，並與角質層保濕有關；課本沒有把它列為 ceramide 的共價結合對象。McKee 只提到 F granules 中的 profilaggrin 可能對 envelope 有少量貢獻。 Fitzpatrick 9e ch.47 p.783 ；Fitzpatrick 9e ch.47 p.793 ；McKee 5e p.8 D 非 ceramide 結合對象 Cystatin A 和 repetin、trichohyalin、elafin 一樣，屬於少量交聯到 cornified envelope 內側的蛋白，不負責接 ceramide。McKee 也把 cystatin α 列為後來補強 cornified cell envelope 的成分之一。 Fitzpatrick 9e ch.14 p.211 ；McKee 5e p.9 附註 題目的 ceramide A／B 是舊命名；Fitzpatrick 9e 用 omega-hydroxyceramide／acylceramide 描述這些蛋白結合型 ceramide。
